ITMI961174A1 - Nuovo acido 6,7-didrossi-8-metil-4-oxo-1-benzopiran carbossilico con attivita' antibatterica. - Google Patents

Nuovo acido 6,7-didrossi-8-metil-4-oxo-1-benzopiran carbossilico con attivita' antibatterica. Download PDF

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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

Descrizione di un'invenzione industriale
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un prodotto di formula I
dove R è un atomo di idrogeno o un gruppo acetile, o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Il prodotto dell'invenzione di formula I dove R è idrogeno, è ottenuto per fermentazione del microorganismo Streptomyces sp. individuato presso la nostra banca ceppi con il numero 17040 e depositato il 20.3.1996 presso il DSMZ col numero 10611.
Caratteristiche macroscopiche del ceppo 17040
Le caratteristiche macroscopiche del ceppo 17040 sono state rilevate dopo 14 giorni di incubazione a 28°C e sono riportate nella tabella 1. La crescita è generalmente buona sia sui terreni organici che su quelli sintetici.
TABELLA 1. Caratteristiche colturali del ceppo 17040.
Identificazione e classificazione del ceppo 17040
Tutte le caratteristiche mostrate dal ceppo 17040 corrispondono chiaramente a quelle riportate per il genere Streptomvces da Waksman e Henrici.
Le caratteristiche biochimiche e fisiologiche del ceppo 17040 sono riportate nelle tabelle 2 e 3.
TABELLA 2 Caratteristiche biochimiche del ceppo 17040
|
1
+ = crescita
- = non crescita Il terreno utilizzato per questa prova è stato Yeast nitrogen base (Difco) con l’aggiunta di K2HPO4 1%.
TABELLA 3. Caratteristiche biochimiche del ceppo 17040.
- reazione positiva
- = reazione negativa
Il terreno utilizzato per la crescita del ceppo 17040 è stato ISP3 (Difco). Per la determinazione dell'attività enzimatica è stata utilizzata una sospensione del micelio in acqua.
FERMENTAZIONE
uà fermentazione in fase liquida può essere condotta in due fasi: vegetativa e produttiva, ad una temperatura compresa tra 23 e 31°C. La prima fase può essere condotta per tempi variabili da 28 a 72 ore; la seconda per tempi variabili da 96 a 200 ore. I terreni di coltura sono costituiti da fonti di carbonio, azoto e sali minerali. Le fonti di carbonio possono essere amido, destrina e saccarosio; le fonti di azoto cornsteep liquor, farina di soia, farina di mais, caseina ed estratto lievito; i sali minerali calcio carbonato, fosfato di potassio, solfato di ferro, solfato di zinco, solfato di manganese, solfato di rame e cloruro sodico. La fermentazione può essere condotta sia in beuta che in fermentatori con volumi diversi.
PROCESSO DI PURIFICAZIONE
Al termine della fermentazione, il composto dell'invenzione è presente nella brodocoltura liquida, che viene separata dal micelio per centrifugazione a pH neutro. Il sovranatante, addizionato di sodio cloruro può essere caricato su resina Amberlite IRA 450, dalla quale il nuovo composto viene eluito con soluzioni di tampone fosfato a molarità crescente. Le frazioni selezionate mediante analisi HPLC, sono caricate su colonna di resina Amberlite XAD-4 dalla quale il principio attivo è eluito con una miscela di acquasolvente organico miscibile come ad esempio acetone, metanolo, acetonitrile. Preferibilmente viene utilizzato acetonitrile. Le frazioni ad elevata concentrazione di principio attivo (analisi HPLC) sono riunite e concentrate a pressione ridotta. Il concentrato acquoso è acidificato a pH=3 . Per stazionamento della soluzione a 4°C per 18 ore si separa un solido che viene raccolto per filtrazione ed essicato a pressione ridotta.
Il composto grezzo può essere trattato con miscela metanolo-etanolo assoluto e la sospensione portata ad ebollizione. Dopo rimozione per filtrazione del residuo insolubile, la soluzione viene concentrata a pressione ridotta per eliminare il solvente più volatile. Per stazionamento della soluzione etanolica residua a 4”C per 24 ore, cristallizza il composto dell'invenzione che viene raccolto per filtrazione ed essicato a pressione ridotta a 45‘C.
Il composto di formula I dove R è idrogeno può essere trasformato in un composto di formula I dove R è acetile per acetilazione. L'acetilazione è preferibilmente condotta sciogliendo il composto di partenza dove R è in piridina, e trattandolo con anidride acetica. Il composto acetilato risultante viene poi isolato e caratterizzato con metodi noti. ATTIVITÀ* BIOLOGICA
Attività antibatterica
La minima concentrazione inibente (MIC) del composto acido 6,7-diidrossi- 8-metil- 4-oxo-1-benzopiran carbossilico (formula I, R=H) è stata determinata su microrganismi appartenenti a vari generi e specie di Gram positivi, Gram negativi e acido resistenti utilizzando il metodo standard di diluizioni seriali in agar. I risultati ottenuti sono riportati nella tabella 4.
TABELLA 4 Attività antibatterica dell' acido 6,7-diidrossi- 8-metil- 4-oxo-1-benzopiran carbossilico.
La MIC del composto acido 6,7-diidrossi- 8-metil-4-oxo-1-benzopiran carbossilico è stata, inoltre, approfondita su diversi ceppi clinici di Helicobacter pylori ed è riportata nella tabella 5. ΤΑΒΕLLΑ 5 Attività antibatterica del composto acido 6,7-diidrossi- 8-metil- 4-oxo-1-benzopiran carbossilico su ceppi clinici di Helicobacter pylori.
I seguenti esempi servono ad illustrare l'invenzione senza limitarla
Analisi HPLC.
La coltura, le frazioni derivanti dai processi cromatografici e il prodotto finale furono analizzati mediante un HPLC Beckman System Gold con detector a fotodiodi su una colonna cromatografica Hibar LiChrosper 100 RP18 della E. Merck, fase mobile H3PO4 con gradiente da 0 a 100% di CH3CN in 15 minuti e continuazione al 100% di CH3CN per 5 minuti, flusso: 2 ml/min. Le analisi HPLC furono condotte a temperatura ambiente.
I volumi iniettati furono di 20 mi e nelle suddette condizioni l'acido 6,7-diidrossi-8-metil-4-oxo-1-benzopiran carbossilico presentava un Rc di 8.3 minuti .
ESEMPIO 1
La coltura di Streptomyces sp. 17040 fu fatta crescere per 14 giorni a 28°C su terreno agarizzato CZY (saccarosio 30 g/l; NaNO3 3 g/l; K2HPO4 1 g/l; MgSO4.7H2O 0.5 g/l; KCl 0.5 g/l; estratto lievito 4 g/l; FeSO4 .7H2O 0.01 g/l; agar 20 g/l; H2O deionizzata a 1000 mi; pH non corretto; sterilizzazione 115°C x 20 minuti). Una parte della crescita miceliare sul terreno agarizzato fu utilizzata come inoculo per la fase vegetativa che avvenne nel seguente mezzo di coltura: caseina 8 g/l; cornsteep liquor 8 g/l; destrina 16 g/l; (NH4)2SO4 0.8 g/l; K2HPO4 0.2 g/l; CaCO3 4 g/l; H2O deionizzata a 1000 mi; pH non corretto; sterilizzazione 120°C x 20 minuti. La beuta contenente 30 mi del suddetto terreno fu inoculata con 1/5 della crescita miceliare del ceppo su terreno agarizzato. Fu posta ad incubare a 28°C su agitatore rotativo a 250 rpm per 54 ore. Con 2.5 mi della brodocoltura vegetativa fu inoculata una beuta contenente 30 mi del seguente terreno di coltura: amido pen 60 g/l; farina di soia 10 g/l; cornsteep liquor 18 g/l; CaCO3 4 g/l; estratto di lievito lg/l; MgSO4.7H2O 0.02 g/l; FeSO4.7H2O 0.02 g/l; H2O deionizzata a 1000 mi; pH non corretto; sterilizzazione 120 "C x 20 minuti. La beuta fu posta ad incubare a 28 “c su agitatore rotativo a 250 rpm per 144 ore.
ESEMPIO 2
La brodocoltura (4,7 litri) fu centrifugata (9000 x g/20 minuti) per separare il micelio dal sovranatante. Quest'ultimo (3,5 litri), con pH=7,63 e titolo in principio attivo desiderato di 600 mcg/ml fu portato a pH 6,5-7 per aggiunta di acido cloridrico 1 M quindi caricato su una colonna 6x33 cm (1 litro circa) di resina Amberlite IRA 458 (OH) -condizionata con tampone fosfato 0,3 M a pH=7. L'eluizione fu effettuata utilizzando soluzioni di tampone fosfato con pH=7 e con gradiente di molarità da 0,05 a 0,3. Le frazioni in HPLC con un picco con tempo di ritenzione di 8,10 minuti, furono riunite, addizionate di sodio cloruro (1% <w>/v) e la soluzione risultante caricata in cima ad una colonna 8x20 (1,1 ca.) di resina Amberlite XAD-4. La colonna fu eluita con gradiente da 0 a 50% di acetonitrile in acqua. Le frazioni contenenti il principio attivo furono concentrate sotto vuoto sino a totale eliminazione del solvente organico. La soluzione acquosa residua (2,5 litri ca.) fu acidificata a pH=3 per aggiunta di acido cloridrico 1M, quindi tenuta a 4°C per 18 ore. Cristallizza un solido che fu raccolto per filtrazione, lavato sul filtro con acqua demineralizzata fredda (+4°C) acidificata a pH=3 con acido cloridrico 0,1 M, quindi essicato sotto vuoto a 45 “C per 18 ore. Il solido grezzo così ottenuto, fu sciolto in una miscela di etanolo assoluto: metanolo 1:1 <v>/v all'ebollizione. La soluzione fu concentrata sotto vuoto sino a completa eliminazione del metanolo, quindi tenuta a 4°C per 24 ore. Cristallizza un solido che fu raccolto per filtrazione ed essicato sotto vuoto a 45°C per 18 ore per ottenere l'acido 6,7-diidrossi-8-metil-4-oxo-1-benzopiran carbossilico (380 mg), codice di laboratorio FCE 22325.
FCE 22325 è stato ottenuto come fini cristalli giallognoli, è solubile in DMSO, DMF ed acqua alcalina, è poco solubile in alcoli, ed insolubile in acqua; esso è inoltre instabile in acqua alcalina ad un pH maggiore di 8.
CARATTERISTICHE CHIMICO FISICHE
Punto di fusione 240 "C Spettro U.V. ( MeOH )max 224,252,340 El%lcm 1215, 539,584 Spettro I.R. (KBr) cm<-1 >3500-1400, 1620, 570,
1535, 1505, 1490, 1460, 1400, 1150, 1310, 1155, 110, 1065, 1050, 995, 960,920, 860,810, 800, 755, 720 Peso molecolare m/z determinato per 236 (26,
218 (100,[Μ-Η-,Ο]<+>.),; 190 (14,[M-H2O-CO]<+>.); 189 EI-MS (19,[M-H2O-CH0]<+>); 173 (10, [M-H2O-COOH]<+>); 162 (12,[M-H2O-2CO]<+>.).
Analisi elementare trovato C=55,60% H=3.45% calcolato C=55,94% H-3.41% Formula bruta C11H8O6
Spettro <1 >H- NMR ( 200 MHz; DMSO -d6 ;)
2-26 (s CH3-10) 6.33 (d, J=5,8 Hz H-3 ) 8,31 (d, J=5,8, 1H, H-2 ); 10,30, 11, 20, 14,60 (segnali allargati, 3H, OH).
Spettro <13>C- NMR (100 MHZ, DMSO,- de )
9,4 CH3-10; 111,6 CHa ; *113,7 C5; *114,1 C4a; *114,4 C8; #145,6 C8a; #151,1 C6; #151,1 #151,5 C7; 156.5 CH-2 ; 170,0 COOH; 176,8 C-4.
* intercambiabile
#
ESEMPIO 3
Acido 6.7 diacetilossi-8-metil-4-oxo-1-benzofuran carbossilico
FCE 22325 (240 mg) venne sciolto in piridina (3 mi) ed aggiunto di anidride acetica (2 mi). La miscela di reazione fu lasciata in agitazione magnetica per una notte. Versata in acqua e ghiaccio venne aggiunta di cloruro di metilene e sbattuta. Separata la fase organica, essa venne lavata con soluzioni sature di KHSO4, NaHCO3 ed acqua, quindi seccata con Na2SO4 anidro e filtrata su setto poroso. Il filtrato venne concentrato sotto vuoto e mediante aggiunta di n-esano fu ottenuto un precipitato bianco cristallino il quale fu recuperato per filtrazione ed essicato per ottenere mg 270 del composto del titolo.
Spettro U.V. (MeOH ) max. 224,308
I.R. (KBr ) picchi cm.<-1 >3100-2900, 2550, 1790,
780, 1735, 1625, 1275, 1260, 605, 1590, 1570, 1480, 1445, 400, 1370, 1330, 1205, 1180, 150,1090, 1050, 1010, 940, 890, 860, 840, 780, 750, 720
Peso molecolare m/z determinato 321[Μ+Η]<·>";279 [M+H-CH2CO ]^ ; 261 [M+H-CH3COOH]·*·; per FAB(+ )MS Analisi Elementare trovato C=56,29% H=3 ,80%
calcolato C=56,26% H=3,78% Formula bruta
Spettro <1 >H-MNR ( 200 MHz; DMSO- d6 )
2,24 (s, 3H, CH3-10); 2,27, 2.37 { 2Xs, 6H, 2 X CH3-COOH) 6,39 {d, J=5 ,9 Hz, 1H, H-3 ),- 8,38 (d, J=5, 9 Hz, 1H, H-2); 13,42 ( segnale allargato, 1H, OH) .
Spettro <13>C-NMR ( 50 Mz; DMSO-de )
9,5 CH3-10; *19,7 CH3-14; *19,8 CH3-12; 112,0 CH-3 ; *118 ,7 C5; *123,0 C4a; <#>125,1 C8 ; <®>136,6 C8a;
<®>145,0 C6 ; °152,4; C7; 156,9 CH-2 ; 165,4 COOH; <■>*167,4 CH3-14 ; <Λ>167,6 CH3-12; 174,8 C-4 .
* intercambiabile

Claims (7)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un composto di formula I:
    dove R è un atomo di idrogeno o un gruppo acetile, o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  2. 2. Il composto (I) acido 6,7-diidrossi-8-metil-4-oxo-1-benzopiran carbossilico (R=H) della rivendicazione 1 ed i suoi sali di addizione farmaceuticamente accettabili.
  3. 3. Il composto (I) acido 6,7-diacetilossi-8-metil-4-oxo-1-benzofuran carbossilico (R=-COCH3) della rivendicazione 1 ed i suoi sali di addizione farmaceuticamente accettabili.
  4. 4. un processo fermentativo per produrre il composto di formula I (R=H), che comprende la fermentazione, in presenza di un ceppo di Streptomyces sp., effettuata in condizioni aerobiche in un mezzo liquido nutritivo contenente una fonte assimilabile di carbonio, azoto e sali minerali .
  5. 5. Un processo fermentativo per produrre il composto di formula I (R=H), che comprende la fermentazione, in presenza di un ceppo di<' >Streptomyces sp., in condizioni aerobiche in un mezzo liquido nutritivo, contenente una fonte assimilabile di carbonio, azoto e sali minerali, ad una temperatura compresa tra 23‘ e 31 °C e per un tempo variabile tra 96 e 200 ore.
  6. 6. Un procedimento fermentativo per la produzione del composto di formula I (R=H), in accordo con ognuna delle rivendicazioni precedenti, che includa la purificazione di detto composto e/o la preparazione di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  7. 7. Una composizione terapeutica contenente uno o più composti secondo le rivendicazioni precedenti, assieme ad un veicolo farmaceuticamente accettabile.
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