JPH07278188A - Ge3化合物 - Google Patents
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-
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 優れた抗菌および抗腫瘍作用を有するGE3
化合物を提供する。 【構成】 式(I)
化合物を提供する。 【構成】 式(I)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌および抗腫瘍作用を
有し、抗菌および抗腫瘍剤として有用であるGE3化合
物に関する。
有し、抗菌および抗腫瘍剤として有用であるGE3化合
物に関する。
【0002】
【従来の技術】ヘキサデプシペプチド系の抗腫瘍抗生物
質として、ベルコペプチンなどの化合物が報告されてい
る [ジャーナル・オブ・アンタイバイオチックス(Jour
nal ofAntibiotics), 46 , 921-927 (1993) ] 。本発
明に関連した骨格を有する化合物としては、式(II)
質として、ベルコペプチンなどの化合物が報告されてい
る [ジャーナル・オブ・アンタイバイオチックス(Jour
nal ofAntibiotics), 46 , 921-927 (1993) ] 。本発
明に関連した骨格を有する化合物としては、式(II)
【0003】
【化2】
【0004】で表され、抗腫瘍作用を有するシトロペプ
チンが知られている [ジャーナル・オブ・アンタイバイ
オチックス(Journal of Antibiotics), 43, 477-484
(1990)]。
チンが知られている [ジャーナル・オブ・アンタイバイ
オチックス(Journal of Antibiotics), 43, 477-484
(1990)]。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗菌および抗腫瘍作用を有する化合物を提供すること
にある。
た抗菌および抗腫瘍作用を有する化合物を提供すること
にある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
(I)
(I)
【0007】
【化3】
【0008】で表される抗菌および抗腫瘍作用を有する
GE3化合物が提供される。この化合物はストレプトマ
イセス属に属する微生物を培養することによって得られ
る。GE3化合物の物理化学的性質は、以下に示すとお
りである。
GE3化合物が提供される。この化合物はストレプトマ
イセス属に属する微生物を培養することによって得られ
る。GE3化合物の物理化学的性質は、以下に示すとお
りである。
【0009】性状:白色粉末 融点:213-215℃ 比旋光度: [α]D 27= +111.5 。 (c=0.08, CHCl3) 元素分析:実測値(%)C : 57.08 ; H : 7.81 ; N : 10.76 理論値(%)C : 57.52 ; H : 8.08 ; N : 10.95(C49H80N8O14・H2O)
【0010】 質量分析:positive ion FAB-MS m/z 987 [ M-H2O+H ]+ negative ion FAB-MS m/z 1003.5720 [ M-H ]- ( 理論値 1003.5716, C49H79N8O14 ) 分子式:C49H80N8O14 紫外吸収スペクトル: λmax (CH3OH):237 nm (sh) 赤外吸収スペクトル: νmax cm -1(KBr):3419, 2935,
1734, 1645, 1506, 1315, 1217.
1734, 1645, 1506, 1315, 1217.
【0011】1H-NMR スペクトル(CDCl3): δ ppm(多
重度, 結合定数, 積分):9.88(br s, 1H), 8.24(d, J=1
0.7Hz, 1H), 6.72(dq, J=1.3, 7.0Hz, 1H), 6.37(s,1
H), 6.23(t, J=7.4Hz, 1H), 6.19(d, J=8.5Hz, 1H), 5.
58(dd, J=1.2, 9.1Hz, 1H), 5.41(dd, J=2.3, 10.7Hz,1
H), 5.19(dd, J=1.8, 5.9Hz, 1H), 5.15(q, J=7.1Hz, 1
H),4.93(dd, J=2.7, 10.7Hz, 1H), 4.84(t, J=10.7Hz,
1H), 4.80(q, J=6.5Hz, 1H), 4.54(s,1H), 4.53(d, J=
8.5Hz, 1H), 4.40(dd, J=2.0, 12.8Hz, 1H), 4.06(dq,
J=9.1, 6.9Hz, 1H), 3.96(d, J=10.3Hz, 2H), 3.32(d,
J=12.8Hz, 1H), 3.16(d, J=13.5Hz, 1H), 3.01(s, 3H),
2.98(s, 1H), 2.89(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.57(d, J=
11.7Hz, 1H), 2.28(d, J=11.7Hz, 1H), 1.94(m, 1H),
1.85(d, J=7.0Hz, 3H), 1.78(d, J=1.3Hz, 3H), 1.75
(m, 4H), 1.71(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.64(m, 1H), 1.
58(d, J=1.2Hz, 3H), 1.57(m, 2H), 1.49(d, J=7.1Hz,
3H), 1.47(m, 2H), 1.46(m, 1H), 1.44(m, 1H), 1.37
(s, 3H), 1.12(d, J=6.9Hz, 3H), 1.07(d, J=6.5Hz, 3
H), 0.96(d, J=6.4Hz, 6H), 0.84(d, J=6.8Hz, 3H), 0.
75(d, J=6.9Hz, 3H), 0.72(d, J=6.6Hz, 3H).
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【0012】13C-NMR スペクトル(CDCl3): δ ppm(多
重度): 203.1(s), 176.6(s), 173.9(s), 173.7(s), 17
2.3(s), 170.8(s), 170.3(s), 169.6(s), 137.7(s), 13
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51.8(d), 50.7(d), 49.7(d), 47.9(t), 46.1(t), 38.5
(d), 36.6(t), 32.6(d), 29.7(q), 29.6(d), 28.0(t),
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重度): 203.1(s), 176.6(s), 173.9(s), 173.7(s), 17
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(d), 77.0(s), 64.9(d), 56.4(d), 55.0(d), 52.4(d),
51.8(d), 50.7(d), 49.7(d), 47.9(t), 46.1(t), 38.5
(d), 36.6(t), 32.6(d), 29.7(q), 29.6(d), 28.0(t),
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19.0(q), 17.7(q), 15.0(q), 14.9(q), 13.5(q), 12.3
(q), 11.4(q).
【0013】溶解性:ジメチルスルホキシド(DMSO) 、
メタノール、クロロホルムおよびアセトンに可溶、水に
は難溶 呈色反応:ヨード試薬に陽性 薄層クロマトグラフィー:Rf値 0.3 薄層:シリカゲル薄層(HPTLC plate Art. 15647, Merc
k社製) 展開溶媒:メタノール:クロロホルム( 2:98 v/v ) 展開後GE3のスポットは、ヨード試薬により検出でき
る。
メタノール、クロロホルムおよびアセトンに可溶、水に
は難溶 呈色反応:ヨード試薬に陽性 薄層クロマトグラフィー:Rf値 0.3 薄層:シリカゲル薄層(HPTLC plate Art. 15647, Merc
k社製) 展開溶媒:メタノール:クロロホルム( 2:98 v/v ) 展開後GE3のスポットは、ヨード試薬により検出でき
る。
【0014】GE3化合物の生物活性は、以下に示すと
おりである。 (A)各種細菌に対する抗菌作用 GE3化合物の各種細菌に対する最小生育阻止濃度(MI
C)を第1表に示す。抗菌活性はバクトトリプトン(Difc
o 社製)3 g / l、肉エキス 3 g / l、酵母エキス 1 g
/ l、グルコース 1 g / l、寒天 16g / l の組成から
なる培地(pH 7)を用いて寒天希釈法により測定した。
おりである。 (A)各種細菌に対する抗菌作用 GE3化合物の各種細菌に対する最小生育阻止濃度(MI
C)を第1表に示す。抗菌活性はバクトトリプトン(Difc
o 社製)3 g / l、肉エキス 3 g / l、酵母エキス 1 g
/ l、グルコース 1 g / l、寒天 16g / l の組成から
なる培地(pH 7)を用いて寒天希釈法により測定した。
【0015】
【表1】
【0016】(B)HeLa S3 細胞に対する生育阻害 96穴マイクロタイタープレートに 10 %牛胎児血清を含
む MEM培地(ニッスイ社製;以下、培地Aと称す)で
5 X 104個 / ml に調製した HeLa S3細胞(ATCC HTB2
2)を0.1 mlずつ該プレートの各穴に分注した。該プレ
ートを炭酸ガスインキュベータ内で 37 ℃、20時間培養
後、これに培地Aにより適宜希釈した試験化合物 0.1 m
l ずつを加え、炭酸ガスインキュベーター内で 37 ℃、
72時間培養した。培養上清を除去後、残渣を生理食塩水
で一回洗浄後、0.1 mlメタノールで10分間処理し細胞を
固定した後、0.1ml のギムザ染色液 [ギムザ染色原液 M
erckArt 9204(メルク社製):生理食塩水=1:10 ]で5
分間細胞を染色した。染色液を除去後、残渣を0.2 mlの
水で一回洗浄した。ついで 0.1規定塩酸 0.2 ml で色素
を抽出後、マイクロプレートリーダーにより 620 nm の
吸光度を測定した。非処理細胞と既知濃度の試験化合物
で処理した細胞の吸光度を比較することにより細胞の増
殖を 50 %阻害する試験化合物濃度(IC50)を算出し
た。
む MEM培地(ニッスイ社製;以下、培地Aと称す)で
5 X 104個 / ml に調製した HeLa S3細胞(ATCC HTB2
2)を0.1 mlずつ該プレートの各穴に分注した。該プレ
ートを炭酸ガスインキュベータ内で 37 ℃、20時間培養
後、これに培地Aにより適宜希釈した試験化合物 0.1 m
l ずつを加え、炭酸ガスインキュベーター内で 37 ℃、
72時間培養した。培養上清を除去後、残渣を生理食塩水
で一回洗浄後、0.1 mlメタノールで10分間処理し細胞を
固定した後、0.1ml のギムザ染色液 [ギムザ染色原液 M
erckArt 9204(メルク社製):生理食塩水=1:10 ]で5
分間細胞を染色した。染色液を除去後、残渣を0.2 mlの
水で一回洗浄した。ついで 0.1規定塩酸 0.2 ml で色素
を抽出後、マイクロプレートリーダーにより 620 nm の
吸光度を測定した。非処理細胞と既知濃度の試験化合物
で処理した細胞の吸光度を比較することにより細胞の増
殖を 50 %阻害する試験化合物濃度(IC50)を算出し
た。
【0017】結果を第2表に示す。
【0018】
【表2】
【0019】次に、GE3化合物の製造法について説明
する。GE3はストレプトマイセス属に属し、GE3生
産能を有する微生物を培地に培養し、培養物中にGE3
を生成蓄積させ、該培養物からGE3を採取することに
よって製造される。GE3生産能を有する微生物として
は、ストレプトマイセス属に属し、GE3生産能を有す
る菌株であればいずれの菌株でも用いることができる。
またこれらの菌株を人工的変異方法、例えば紫外線照
射、X 線照射、変異誘起剤処理などによって変異させた
変異株あるいは自然的に変異した変異株でもGE3生産
能を有するものであれば本発明に用いることができる。
具体的に好適な例として、ストレプトマイセス・スピー
シーズ(Streptomyces sp.)GE3株があげられる。
する。GE3はストレプトマイセス属に属し、GE3生
産能を有する微生物を培地に培養し、培養物中にGE3
を生成蓄積させ、該培養物からGE3を採取することに
よって製造される。GE3生産能を有する微生物として
は、ストレプトマイセス属に属し、GE3生産能を有す
る菌株であればいずれの菌株でも用いることができる。
またこれらの菌株を人工的変異方法、例えば紫外線照
射、X 線照射、変異誘起剤処理などによって変異させた
変異株あるいは自然的に変異した変異株でもGE3生産
能を有するものであれば本発明に用いることができる。
具体的に好適な例として、ストレプトマイセス・スピー
シーズ(Streptomyces sp.)GE3株があげられる。
【0020】ストレプトマイセス・スピーシーズ(Stre
ptomyces sp.)GE3株の菌学的性質は次のとおりであ
る。なお、該性質の決定は、国際ストレプトマイセス
(Streptomyces)プロジェクト(ISP)がストレプトマ
イセス種の特性決定のために推奨する方法 [E.B.シェリ
ング(E.B. Shirling)および D.ゴットリーブ(D.Gott
lieb)、インターナショナル・ジャーナル・システマテ
ィック・バクテリオロジー(Int. J. Syst. Bacterio
l.)16, 313-340(1966)] に従った。
ptomyces sp.)GE3株の菌学的性質は次のとおりであ
る。なお、該性質の決定は、国際ストレプトマイセス
(Streptomyces)プロジェクト(ISP)がストレプトマ
イセス種の特性決定のために推奨する方法 [E.B.シェリ
ング(E.B. Shirling)および D.ゴットリーブ(D.Gott
lieb)、インターナショナル・ジャーナル・システマテ
ィック・バクテリオロジー(Int. J. Syst. Bacterio
l.)16, 313-340(1966)] に従った。
【0021】全細胞の加水分解物中のジアミノピメリン
酸の異性体はビー・ベッカー(B.Becker)らの方式 [ア
プライド・ミクロバイオロジー(Appl. Microbiol.)12,
421-423(1964)] によって確認した。形態学的検討
は、光学顕微鏡を用いて行い、特に胞子表面の形態につ
いては走査型電子顕微鏡を用いて行った。
酸の異性体はビー・ベッカー(B.Becker)らの方式 [ア
プライド・ミクロバイオロジー(Appl. Microbiol.)12,
421-423(1964)] によって確認した。形態学的検討
は、光学顕微鏡を用いて行い、特に胞子表面の形態につ
いては走査型電子顕微鏡を用いて行った。
【0022】色の名称の割当てには、カラー・ハーモニ
ー・マニュアル(Color Harmony Manual)[コンティナ
ー・コーポレーション・オブ・アメリカ(Container Co
rporation of America)、第4版(1985)] を使用し
た。
ー・マニュアル(Color Harmony Manual)[コンティナ
ー・コーポレーション・オブ・アメリカ(Container Co
rporation of America)、第4版(1985)] を使用し
た。
【0023】1.形態的性質 1)菌糸 気菌糸形成;有 気菌糸の分断および運動性;無 基生菌糸の分断および運動性;無
【0024】2)胞子 胞子の形成の有無および着生位置;気菌糸に形成 胞子嚢の形成の有無および着生位置;無 胞子柄上で連鎖する胞子の数;10個以上 多数の胞子が連鎖する場合の形状;曲状または螺旋状
【0025】胞子の特徴 表面構造;平滑 形状および大きさ;短桿形、0.8 〜1.0 μm × 0.9〜1.
1 μm 運動性および鞭毛の存在;無
1 μm 運動性および鞭毛の存在;無
【0026】3)その他 厚膜胞子;無 集束菌糸;無 疑似胞子嚢;無 菌糸の分裂様式;単純分枝
【0027】2.培養的性質 GE3株は、一般に使用されている合成および天然培地
で普通もしくは旺盛な成育を示し、基生菌糸は茶色系を
示す。培地により淡茶色系統の可溶性色素が産生される
こともある。各種培地上で28℃、14日間、GE3株を培
養したときの生育および色の特徴を下記に示す。
で普通もしくは旺盛な成育を示し、基生菌糸は茶色系を
示す。培地により淡茶色系統の可溶性色素が産生される
こともある。各種培地上で28℃、14日間、GE3株を培
養したときの生育および色の特徴を下記に示す。
【0028】1)シュクロース・硝酸塩寒天培地 生育状態;普通 基生菌糸の色調;ライトオリーブグレー(11/2ge) 気菌糸の着生状態とその色調;貧弱、ホワイト(a)〜シ
トロングレー(1ge) 可溶性色素;無
トロングレー(1ge) 可溶性色素;無
【0029】2)グルコース・アスパラギン寒天培地 生育状態;普通 基生菌糸の色調;ライトウイート(2ea)〜バタースコッ
チ(3lc) 気菌糸の着生状態とその色調;普通、ホワイト(a)〜ラ
イトモスグリーン(1ie) 可溶性色素;無
チ(3lc) 気菌糸の着生状態とその色調;普通、ホワイト(a)〜ラ
イトモスグリーン(1ie) 可溶性色素;無
【0030】3)グリセリン・アスパラギン寒天培地 生育状態;旺盛 基生菌糸の色調;ライトオリーブグレー(11/2ge) 気菌糸の着生状態とその色調;旺盛、ペールイエロー(1
ca)〜ライトシトロングレー(1ec) 可溶性色素;無
ca)〜ライトシトロングレー(1ec) 可溶性色素;無
【0031】4)スターチ・無機塩寒天培地 生育状態;旺盛 基生菌糸の色調;ライトゴールド(2ic)〜キャメル(3ie) 気菌糸の着生状態とその色調;旺盛、ホワイト(a)〜ペ
ールイエロー(1ca) 可溶性色素;わずかに産生(淡黄色)
ールイエロー(1ca) 可溶性色素;わずかに産生(淡黄色)
【0032】5)チロシン寒天培地 生育状態;旺盛 基生菌糸の色調;ライトアイボリー(2ca)〜オートミー
ル(2ec) 気菌糸の着生状態とその色調;旺盛、ホワイト(a)〜ラ
イトシトロングレー(1ec) 可溶性色素;無
ル(2ec) 気菌糸の着生状態とその色調;旺盛、ホワイト(a)〜ラ
イトシトロングレー(1ec) 可溶性色素;無
【0033】6)栄養寒天培地 生育状態;普通 基生菌糸の色調;ライトウイート(2ea)〜ライトマスタ
ードタン(2ie) 気菌糸の着生状態とその色調;旺盛、ホワイト(a) 可溶性色素;産生(黄土色)
ードタン(2ie) 気菌糸の着生状態とその色調;旺盛、ホワイト(a) 可溶性色素;産生(黄土色)
【0034】7)イースト・麦芽寒天培地 生育状態;旺盛 基生菌糸の色調;バタースコッチ(3lc)〜ライトブラウ
ン(4ng) 気菌糸の着生状態とその色調;旺盛、ホワイト(a)〜ペ
ールレモンイエロー(1ea) 可溶性色素;産生(淡黄土色)
ン(4ng) 気菌糸の着生状態とその色調;旺盛、ホワイト(a)〜ペ
ールレモンイエロー(1ea) 可溶性色素;産生(淡黄土色)
【0035】8)オートミール寒天培地 生育状態;旺盛 基生菌糸の色調;ライトベージュ(3ec)〜ベージュ(3ge) 気菌糸の着生状態とその色調;旺盛、ホワイト(a)〜シ
トロングレー(1ge) 可溶性色素;わずかに産生(黄色)
トロングレー(1ge) 可溶性色素;わずかに産生(黄色)
【0036】3.生理学的性質 GE3株の生理的諸性質を以下に示す。生育温度範囲に
ついては10日後、その他は28℃、2〜3週間後の結果を示
す。 1)生育温度範囲;5.0 ℃〜 37.0 ℃ 2)ゼラチンの液化;無 3)スターチの加水分解;有
ついては10日後、その他は28℃、2〜3週間後の結果を示
す。 1)生育温度範囲;5.0 ℃〜 37.0 ℃ 2)ゼラチンの液化;無 3)スターチの加水分解;有
【0037】4)脱脂粉乳の凝固およびペプトン化;ペプ
トン化する 5)メラニン様色素の生成 (i) ペプトン・イースト・鉄寒天培地;無 (ii)チロシン寒天培地;無
トン化する 5)メラニン様色素の生成 (i) ペプトン・イースト・鉄寒天培地;無 (ii)チロシン寒天培地;無
【0038】6)炭素源の利用性 (基礎培地:プリードハ
ム・ゴトリーブ寒天培地) 以下、+は利用することを、−は利用しないことを示
す。 L-アラビノース ;− D-キシロース ;+ D-グルコース ;+ シュクロース ;− ラフィノース ;− D-フルクトース ;+ L-ラムノース ;+ イノシトール ;− D-マンニトール ;+
ム・ゴトリーブ寒天培地) 以下、+は利用することを、−は利用しないことを示
す。 L-アラビノース ;− D-キシロース ;+ D-グルコース ;+ シュクロース ;− ラフィノース ;− D-フルクトース ;+ L-ラムノース ;+ イノシトール ;− D-マンニトール ;+
【0039】4.化学分類的性質 菌体中のジアミノピメリン酸の光学異性体;LL型 以上、化学分類的には、M.P.レチェバリエ・とH.A.レチ
ェバリエ(M.P.Lechevalier and H.A.Lechevalier) によ
る放線菌の分類 [インターナショナル・ジャーナル・シ
ステマティック・バクテリオロジー(Int.J.Syst.Bacter
iol.),20,435-443(1970)] によると、細胞壁I型(LL−
ジアミノピメリン酸、グリシン)に分類される。さらに
形態的には、気中菌糸に胞子鎖が形成されることなどの
菌株の形態学的特徴を組み合わせると、本菌株をストレ
プトマイセス属に帰属させるのが適当である。
ェバリエ(M.P.Lechevalier and H.A.Lechevalier) によ
る放線菌の分類 [インターナショナル・ジャーナル・シ
ステマティック・バクテリオロジー(Int.J.Syst.Bacter
iol.),20,435-443(1970)] によると、細胞壁I型(LL−
ジアミノピメリン酸、グリシン)に分類される。さらに
形態的には、気中菌糸に胞子鎖が形成されることなどの
菌株の形態学的特徴を組み合わせると、本菌株をストレ
プトマイセス属に帰属させるのが適当である。
【0040】以上の結果、本菌株をストレプトマイセス
・エスピー(Streptomyces sp.)GE3と命名した。該
菌株は、ブダペスト条約に基づき、平成6年3月25日
付けで工業技術院生命工学工業技術研究所にFERM BP-46
20として寄託してある。本発明のGE3化合物生産菌の
培養に際しては、通常の放線菌の培養法が適用される。
培地としては、微生物の資化し得る炭素源、窒素源、無
機物および必要な生育、生産促進物質などを程よく含有
する培地であれば合成培地、天然培地いずれでも使用で
きる。
・エスピー(Streptomyces sp.)GE3と命名した。該
菌株は、ブダペスト条約に基づき、平成6年3月25日
付けで工業技術院生命工学工業技術研究所にFERM BP-46
20として寄託してある。本発明のGE3化合物生産菌の
培養に際しては、通常の放線菌の培養法が適用される。
培地としては、微生物の資化し得る炭素源、窒素源、無
機物および必要な生育、生産促進物質などを程よく含有
する培地であれば合成培地、天然培地いずれでも使用で
きる。
【0041】炭素源としては、グルコース、澱粉、デキ
ストリン、マンノース、フルクトース、シュクロース、
ラクトース、キシロース、アラビノース、マンニトー
ル、糖蜜などが単独または組合せて用いられる。さら
に、菌の資化能によっては炭化水素、アルコール類、有
機酸なども用いられる。窒素源としては、塩化アンモニ
ウム、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸ナト
リウム、尿素、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥
酵母、コーン・スチープ・リカー、大豆粉、カザミノ酸
などが単独または組合せて用いられる。
ストリン、マンノース、フルクトース、シュクロース、
ラクトース、キシロース、アラビノース、マンニトー
ル、糖蜜などが単独または組合せて用いられる。さら
に、菌の資化能によっては炭化水素、アルコール類、有
機酸なども用いられる。窒素源としては、塩化アンモニ
ウム、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸ナト
リウム、尿素、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥
酵母、コーン・スチープ・リカー、大豆粉、カザミノ酸
などが単独または組合せて用いられる。
【0042】そのほか、必要に応じて塩化ナトリウム、
塩化カリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リ
ン酸二水素カリウム、硫酸第一鉄、塩化カルシウム、硫
酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅などの無機塩類を加え
る。さらに、使用菌の生育やGE3の生産を促進する微
量成分を適当に添加することができる。培養法として
は、液体培養法、特に深部攪拌培養法が適している。培
養は、 16〜37℃、好ましくは 25〜32℃の温度で、pH 4
〜10、好ましくは 6〜8 で行われ、通常1〜7日で完了
し、GE3が培養液中および菌体中に生成蓄積される。
培地の pH 調整にはアンモニア水や炭酸アンモニウム溶
液などが用いられる。培養物中の生成量が最大に達した
ときに培養を停止する。
塩化カリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リ
ン酸二水素カリウム、硫酸第一鉄、塩化カルシウム、硫
酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅などの無機塩類を加え
る。さらに、使用菌の生育やGE3の生産を促進する微
量成分を適当に添加することができる。培養法として
は、液体培養法、特に深部攪拌培養法が適している。培
養は、 16〜37℃、好ましくは 25〜32℃の温度で、pH 4
〜10、好ましくは 6〜8 で行われ、通常1〜7日で完了
し、GE3が培養液中および菌体中に生成蓄積される。
培地の pH 調整にはアンモニア水や炭酸アンモニウム溶
液などが用いられる。培養物中の生成量が最大に達した
ときに培養を停止する。
【0043】培養物中に蓄積したGE3を培養物から単
離精製するに際しては、通常の微生物代謝産物を培養物
から単離精製するために常用される方法に従って行われ
る。例えば、培養物を濾過により培養濾液と菌体とに分
け、菌体をクロロホルム、アセトンなどで抽出する。つ
いで、抽出液と培養濾液とを併せて、ポリスチレン系吸
着剤、例えばダイヤイオン HP20(三菱化成社製)など
に通塔して活性成分を吸着させ、ついで酢酸エチル、ア
セトンなどで溶出する。溶出液を濃縮し、シリカゲルに
よるカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラ
フィーなどにより、GE3を得る。なお、培養、単離精
製操作中のGE3の検出は、シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー、ついでヨード試薬を用いることにより行うこ
とができる。
離精製するに際しては、通常の微生物代謝産物を培養物
から単離精製するために常用される方法に従って行われ
る。例えば、培養物を濾過により培養濾液と菌体とに分
け、菌体をクロロホルム、アセトンなどで抽出する。つ
いで、抽出液と培養濾液とを併せて、ポリスチレン系吸
着剤、例えばダイヤイオン HP20(三菱化成社製)など
に通塔して活性成分を吸着させ、ついで酢酸エチル、ア
セトンなどで溶出する。溶出液を濃縮し、シリカゲルに
よるカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラ
フィーなどにより、GE3を得る。なお、培養、単離精
製操作中のGE3の検出は、シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー、ついでヨード試薬を用いることにより行うこ
とができる。
【0044】以下に本発明の実施例を示す。
【0045】
実施例1.種菌としてストレプトマイセス・エスピーG
E3株(FERM BP-4620)を用いた。該菌株を 2 L容量の三
角フラスコ中のバクトトリプトン(Difco 社製)5g/l、
酵母エキス 5g/l 、肉エキス 3g/l 、可溶性澱粉 10g/
l、グルコース 10g/l、リン酸マグネシウム 0.5g/l の
組成からなる種培地(殺菌前 pH 7.2 )300 mlに植菌
し、30℃で48時間振盪培養(回転数200 rpm)した。得
られた種培養液を30 L容量のジャーファーメンター中の
下記組成の発酵培地 18Lに 5%(容量)の割合で移し、
28℃で通気攪拌培養(回転数 250 rpm、通気量 18L/
分)を行った。
E3株(FERM BP-4620)を用いた。該菌株を 2 L容量の三
角フラスコ中のバクトトリプトン(Difco 社製)5g/l、
酵母エキス 5g/l 、肉エキス 3g/l 、可溶性澱粉 10g/
l、グルコース 10g/l、リン酸マグネシウム 0.5g/l の
組成からなる種培地(殺菌前 pH 7.2 )300 mlに植菌
し、30℃で48時間振盪培養(回転数200 rpm)した。得
られた種培養液を30 L容量のジャーファーメンター中の
下記組成の発酵培地 18Lに 5%(容量)の割合で移し、
28℃で通気攪拌培養(回転数 250 rpm、通気量 18L/
分)を行った。
【0046】発酵培地組成:可溶性澱粉 50g/l、乾燥酵
母 15g/l、KH2PO4 0.5g/l 、MgSO4・7H2O 0.5g/l 、リ
ン酸マグネシウム 0.5g/l (殺菌前 pH 7.0 、NaOHで調
整)培養中、培地の pH は特に制御しないで、96時間培
養した。培養物を濾過により培養濾液と菌体とに分け、
菌体をアセトンで抽出した。該抽出液を濃縮し水を加え
た後、培養濾液と併せて、ポリスチレン系吸着剤ダイヤ
イオン HP20(三菱化成社製)を充填したカラムに通塔し
て活性物質を吸着させた。脱イオン水、33%メタノール
および66%メタノールで不純物を溶出後、100%メタノ
ールで活性物質を溶出した。メタノール溶出画分を濃縮
後、シリカゲルカラム(ワコーゲルC-200 、和光純薬社
製)を用い、クロロホルム−メタノール(0.5%ステッ
プワイズ法)混合溶液で展開、分画した。溶出された活
性画分を濃縮し、 ODSカラム(ODS-AM 120-230/70 、 YM
C社製)を用い、メタノール−水 [4:1(v/v)] 混合溶液
で展開、分画した。溶出された活性画分を濃縮し、下記
の条件下で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行っ
た。メタノール−水 [4:1(v/v)] 混合溶液で展開し、末
端吸収を指標に分取した画分を凍結乾燥することによ
り、白色粉末のGE3化合物を 25mg 得た。
母 15g/l、KH2PO4 0.5g/l 、MgSO4・7H2O 0.5g/l 、リ
ン酸マグネシウム 0.5g/l (殺菌前 pH 7.0 、NaOHで調
整)培養中、培地の pH は特に制御しないで、96時間培
養した。培養物を濾過により培養濾液と菌体とに分け、
菌体をアセトンで抽出した。該抽出液を濃縮し水を加え
た後、培養濾液と併せて、ポリスチレン系吸着剤ダイヤ
イオン HP20(三菱化成社製)を充填したカラムに通塔し
て活性物質を吸着させた。脱イオン水、33%メタノール
および66%メタノールで不純物を溶出後、100%メタノ
ールで活性物質を溶出した。メタノール溶出画分を濃縮
後、シリカゲルカラム(ワコーゲルC-200 、和光純薬社
製)を用い、クロロホルム−メタノール(0.5%ステッ
プワイズ法)混合溶液で展開、分画した。溶出された活
性画分を濃縮し、 ODSカラム(ODS-AM 120-230/70 、 YM
C社製)を用い、メタノール−水 [4:1(v/v)] 混合溶液
で展開、分画した。溶出された活性画分を濃縮し、下記
の条件下で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行っ
た。メタノール−水 [4:1(v/v)] 混合溶液で展開し、末
端吸収を指標に分取した画分を凍結乾燥することによ
り、白色粉末のGE3化合物を 25mg 得た。
【0047】HPLC分取条件 カラム:ODS 120A S-5(SH363-5) (YMC 社製) 溶出液:80%メタノール 流速:20ml/min 検出:230nm 保持時間:52.5min
【0048】
【発明の効果】本発明によれば、抗菌および抗腫瘍作用
を有するGE3化合物を提供することができる。
を有するGE3化合物を提供することができる。
フロントページの続き (72)発明者 秋永 士朗 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188
Claims (1)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 で表されるGE3化合物。
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6069760A JPH07278188A (ja) | 1994-04-07 | 1994-04-07 | Ge3化合物 |
CA002164618A CA2164618A1 (en) | 1994-04-07 | 1995-03-31 | Compound ge3 |
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