JP2780780B2 - 抗生物質フミフンギンおよびその製造方法 - Google Patents
抗生物質フミフンギンおよびその製造方法Info
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- JP2780780B2 JP2780780B2 JP63155120A JP15512088A JP2780780B2 JP 2780780 B2 JP2780780 B2 JP 2780780B2 JP 63155120 A JP63155120 A JP 63155120A JP 15512088 A JP15512088 A JP 15512088A JP 2780780 B2 JP2780780 B2 JP 2780780B2
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- fumifungin
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- antibiotic
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- producing
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、フミフンギン（fumifungin）と呼ばれる新
規抗生物質並びに真菌培養物（No.Y−83,0405）および
その変種、変異体からの上記物質の製造方法に関する。
規抗生物質並びに真菌培養物（No.Y−83,0405）および
その変種、変異体からの上記物質の製造方法に関する。
フミフンギンは２−アミノ−４−アセトキシ−3,5,14
−トリヒドロキシ−Δ6−エイコセン酸と称せられ、下
記構造式 を有する。
−トリヒドロキシ−Δ6−エイコセン酸と称せられ、下
記構造式 を有する。
このグループの他の抗生物質が文献に報告されている
が、フミフンギンとは異なるサーモチモシジン（thermo
zymocidin）および／またはマイリオシン（myriocin）
である。
が、フミフンギンとは異なるサーモチモシジン（thermo
zymocidin）および／またはマイリオシン（myriocin）
である。
サーモチモシジンは「テトラヘドロン」28,5493,（19
72）、「Chemical Communications」788，（1973）、
「テトラヘドロンレターズ」211,（1978）およびベルギ
ー国特許第796,682号明細書に記載されている。
72）、「Chemical Communications」788，（1973）、
「テトラヘドロンレターズ」211,（1978）およびベルギ
ー国特許第796,682号明細書に記載されている。
マイリオシンは「Journal of Antibiotics」25,109,
（1972）、「Journal of Organic Chemistry」38,1253,
（1973）および米国特許第3,928,572号明細書に記載さ
れている。
（1972）、「Journal of Organic Chemistry」38,1253,
（1973）および米国特許第3,928,572号明細書に記載さ
れている。
サーモチモシジンおよびマイリオシンについての開示
はまた、「CRC Handbook of Antibiotic Compounds」V
I,391〜418の「Fatty Acid Derivatives」の項およびW.
B.Turnerらによる「Fungal Metabolites 11」Academic
Press（1983）,173〜175にも見られる。サーモチモシジ
ン産生微生物は好熱性の子のう菌Myriococcum albomyce
sであると記載されている。
はまた、「CRC Handbook of Antibiotic Compounds」V
I,391〜418の「Fatty Acid Derivatives」の項およびW.
B.Turnerらによる「Fungal Metabolites 11」Academic
Press（1983）,173〜175にも見られる。サーモチモシジ
ン産生微生物は好熱性の子のう菌Myriococcum albomyce
sであると記載されている。
しかしながら、入手可能な全ての特性データはフミフ
ンギンがサーモチモシジンおよびマイリオシン並びに他
の全ての公知抗生物質とは明らかに異なるものであるこ
とを示している。
ンギンがサーモチモシジンおよびマイリオシン並びに他
の全ての公知抗生物質とは明らかに異なるものであるこ
とを示している。
フミフンギンの生産に用いられる真菌培養物第Ｙ−8
3,0405号は、インドのヒマラヤで採取される土壌試料か
ら単離され、公知の方法によって生物学的、生化学的お
よび組織学的性質によりAspergillus fumigatus Fresen
ius 1863であると同定されている。
3,0405号は、インドのヒマラヤで採取される土壌試料か
ら単離され、公知の方法によって生物学的、生化学的お
よび組織学的性質によりAspergillus fumigatus Fresen
ius 1863であると同定されている。
これは1987年６月23日に西独国微生物寄託機関に受託
番号DSM 4152で寄託された。
番号DSM 4152で寄託された。
本発明はさらに、新規抗生物質たるフミフンギンの製
造方法にも関する。本方法は真菌培養物第Ｙ−83,0405
号またはその変種および変異体を好気性条件下で炭素お
よび窒素源、栄養無機塩および微量元素成分を含む栄養
培地上で培養し、その培養ブロスからこの抗生物質を単
離・精製することからなる。
造方法にも関する。本方法は真菌培養物第Ｙ−83,0405
号またはその変種および変異体を好気性条件下で炭素お
よび窒素源、栄養無機塩および微量元素成分を含む栄養
培地上で培養し、その培養ブロスからこの抗生物質を単
離・精製することからなる。
適当な炭素源はグルコース、スクロース、デンプンま
たはデキストリンである。グルコースは好ましい炭素源
である。適当な窒素源は大豆粉、トリプトン、酵母エキ
ス、牛肉エキス、麦芽エキス、コーンステイープ液、ペ
プトンまたはアンモニウム塩のような無機物質である。
麦芽エキスまたは他の窒素源との麦芽エキスの混合物は
好ましい。考えられる栄養無機塩は、塩化ナトリウム、
リン酸水素／二水素カリウムまたは炭酸カルシウムであ
る。微量元素としては鉄、マンガン、銅、亜鉛、コバル
トまたは他の重金属の塩を挙げることができる。
たはデキストリンである。グルコースは好ましい炭素源
である。適当な窒素源は大豆粉、トリプトン、酵母エキ
ス、牛肉エキス、麦芽エキス、コーンステイープ液、ペ
プトンまたはアンモニウム塩のような無機物質である。
麦芽エキスまたは他の窒素源との麦芽エキスの混合物は
好ましい。考えられる栄養無機塩は、塩化ナトリウム、
リン酸水素／二水素カリウムまたは炭酸カルシウムであ
る。微量元素としては鉄、マンガン、銅、亜鉛、コバル
トまたは他の重金属の塩を挙げることができる。
培養物第Ｙ−83,0405号は、24〜30℃の温度、6.0〜8.
0のpHで培養することができる。培養物第Ｙ−83,0405号
は好ましくは26℃（±１℃）およびpH6.5において培養
される。
0のpHで培養することができる。培養物第Ｙ−83,0405号
は好ましくは26℃（±１℃）およびpH6.5において培養
される。
培養は66〜96時間行われ、この時間後に、本発明によ
る抗生物質の最適収率が得られる。この発酵は振盪フラ
スコ内で液内条件下で90時間行うことが好ましい。発酵
の進行および本発明によるフミフンギンの生成は、公知
の寒天プレート拡散測定方法による培養ブロスのBacill
us subtilis、Candida albicansおよびAspergillus nig
erに対する生物活性を測定することによって示される。
る抗生物質の最適収率が得られる。この発酵は振盪フラ
スコ内で液内条件下で90時間行うことが好ましい。発酵
の進行および本発明によるフミフンギンの生成は、公知
の寒天プレート拡散測定方法による培養ブロスのBacill
us subtilis、Candida albicansおよびAspergillus nig
erに対する生物活性を測定することによって示される。
フミフンギンは得られた培養ブロスの培養液および
菌糸体のケーキの両者中に存在する。フミフンギンは好
ましくは遠心分離によって菌糸体より分離された培養
液から単離される。培養液からはｎ−ブタノールのよ
うな水に非混和性の溶媒を用いる抽出または活性炭、ダ
イアイオンHP−20 もしくはアンバーライトXAD−２
のような吸着剤による吸着のような１またはそれ以上の
方法によって得ることができる。好ましい方法は、ダイ
アイオンHP−20 上で吸着し、次いで適当な有機溶媒を
用いて本化合物を脱着することからなる。この目的のた
めに適当な有機溶媒はメタノール、アセトンまたはアセ
トニトリル並びにこれらの溶媒の水性混合物である。溶
液として（１）MeOH:H2O（1:1）および次いでMeOH:H2O
（8:2）を用いる段階的溶離が本発明による方法には好
ましい。ダイアイオンHP−20 からMeOH:H2O（8:2）を
用いる溶離によって得られるフミフンギンはさらに処理
することができ、例えば全容積を乾固するまで蒸発させ
るか、ｎ−ブタノールにより溶離液を抽出するか、また
は希釈された溶離液をダイアイオンHP−20 もしくはア
ンバーライトXAD−２ のような樹脂上に再吸着させ
る。好ましい方法は、ほとんどの有機溶媒を除去するべ
く真空下で溶離液を濃縮し、得られた濃縮物を脱イオン
水で希釈し、そして得られた溶液をダイアイオンHP−20
上に再吸着させ、次いでMeOH:H2O（6:4）および次い
で100％純度のMeOHにより脱着することよりなる。活性
溶離液から溶媒を除去すると粗製フミフンギンが得られ
る。最終的な精製はシリカゲル、変性されたシリカゲ
ル、セルロースもしくはLH−20のような材料上における
クロマトグラフイー、有機溶媒もしくはそれらの混合物
からの粗製フミフンギンの結晶化またはこれらの方法の
組み合わせによって達成することができる。好ましい方
法において、粗製フミフンギンは変性されたシリカゲル
〔ジメチルオクタデシルシリル化されたシリカゲル50μ
（以下「RP−18」と呼ぶ）〕を充填したカラム上でクロ
マトグラフ処理し、次いで中圧液体クロマトグラフイー
（MPLC）のような公知方法によって加圧下で溶離する。
菌糸体のケーキの両者中に存在する。フミフンギンは好
ましくは遠心分離によって菌糸体より分離された培養
液から単離される。培養液からはｎ−ブタノールのよ
うな水に非混和性の溶媒を用いる抽出または活性炭、ダ
イアイオンHP−20 もしくはアンバーライトXAD−２
のような吸着剤による吸着のような１またはそれ以上の
方法によって得ることができる。好ましい方法は、ダイ
アイオンHP−20 上で吸着し、次いで適当な有機溶媒を
用いて本化合物を脱着することからなる。この目的のた
めに適当な有機溶媒はメタノール、アセトンまたはアセ
トニトリル並びにこれらの溶媒の水性混合物である。溶
液として（１）MeOH:H2O（1:1）および次いでMeOH:H2O
（8:2）を用いる段階的溶離が本発明による方法には好
ましい。ダイアイオンHP−20 からMeOH:H2O（8:2）を
用いる溶離によって得られるフミフンギンはさらに処理
することができ、例えば全容積を乾固するまで蒸発させ
るか、ｎ−ブタノールにより溶離液を抽出するか、また
は希釈された溶離液をダイアイオンHP−20 もしくはア
ンバーライトXAD−２ のような樹脂上に再吸着させ
る。好ましい方法は、ほとんどの有機溶媒を除去するべ
く真空下で溶離液を濃縮し、得られた濃縮物を脱イオン
水で希釈し、そして得られた溶液をダイアイオンHP−20
上に再吸着させ、次いでMeOH:H2O（6:4）および次い
で100％純度のMeOHにより脱着することよりなる。活性
溶離液から溶媒を除去すると粗製フミフンギンが得られ
る。最終的な精製はシリカゲル、変性されたシリカゲ
ル、セルロースもしくはLH−20のような材料上における
クロマトグラフイー、有機溶媒もしくはそれらの混合物
からの粗製フミフンギンの結晶化またはこれらの方法の
組み合わせによって達成することができる。好ましい方
法において、粗製フミフンギンは変性されたシリカゲル
〔ジメチルオクタデシルシリル化されたシリカゲル50μ
（以下「RP−18」と呼ぶ）〕を充填したカラム上でクロ
マトグラフ処理し、次いで中圧液体クロマトグラフイー
（MPLC）のような公知方法によって加圧下で溶離する。
メタノール、アセトニトリル、アセトンまたはこれら
の水性混合物のようなRP−18からの溶離のための様々な
溶媒中、段階的溶離法に対して最初はMeOH:H2O（6:4）
およびその後MeOH:H2O（7:3）を用いることが好まし
い。真空下で活性溶離液から溶媒を除去し、完全に凍結
乾燥すると、フミフンギンが無色の固形物として得られ
る。
の水性混合物のようなRP−18からの溶離のための様々な
溶媒中、段階的溶離法に対して最初はMeOH:H2O（6:4）
およびその後MeOH:H2O（7:3）を用いることが好まし
い。真空下で活性溶離液から溶媒を除去し、完全に凍結
乾燥すると、フミフンギンが無色の固形物として得られ
る。
以下の実施例は本発明を説明するものである。
実施例１ 培養物第Ｙ−83,0405号の土壌からの単離 単離用の栄養培地の成分は以下の通りである。
グルコース 40g ペプトン 10g 寒天 15g 脱イオン水 １ クロラムフエニコール 0.05g シクロヘキシイミド 0.2g pH 9.0 上記培地を調製する際に、クロラムフエニコールとシ
クロヘキシイミドを最後に加えた。純度95％エタノール
10ml中にクロラムフエニコールの溶液を培地へ加え、完
全に混ぜ合わせた。その後アセトン10ml中のシクロヘキ
シイミドの溶液を培地へ加え、完全に混ぜ合わせた。後
者は121℃において10分間オートクレーブ処理した。オ
ートクレーブ剤のpHは9.0で後は7.0であった。
クロヘキシイミドを最後に加えた。純度95％エタノール
10ml中にクロラムフエニコールの溶液を培地へ加え、完
全に混ぜ合わせた。その後アセトン10ml中のシクロヘキ
シイミドの溶液を培地へ加え、完全に混ぜ合わせた。後
者は121℃において10分間オートクレーブ処理した。オ
ートクレーブ剤のpHは9.0で後は7.0であった。
45℃まで冷却された滅菌培地50ml部分を150mmのペト
リ皿に注ぎ入れ、放置凝固させた。
リ皿に注ぎ入れ、放置凝固させた。
真菌培養物第Ｙ−83,0405号をヒマラヤの土壌試料か
ら土壌希釈方法によって、公知の方法により単離し、上
記培地上にすじ状にこすりつけた。
ら土壌希釈方法によって、公知の方法により単離し、上
記培地上にすじ状にこすりつけた。
実施例２ 培養物第Ｙ−83,0405号の菌株の維持 培養物第Ｙ−83,0405号を下記成分からなるSabouraud
のグルコース−寒天培地上で維持した。
のグルコース−寒天培地上で維持した。
グルコース 40g ペプトン 10g Na2HPO4 1g 寒天 15g 脱イオン水 １ pH 6.5 加熱により成分を完全に溶解させた後、培地を試験管
上に散布し、121℃において20分間滅菌した。この試験
管を放置冷却させて培地を凝固させた。寒天スラントに
培養物第Ｙ−83,0405号の胞子を接種し、満足できる胞
子形成が認められるまで26℃（±１℃）においてインキ
ユベートした。満足できる胞子形成が認められたこの培
養物を冷蔵庫に保管した。
上に散布し、121℃において20分間滅菌した。この試験
管を放置冷却させて培地を凝固させた。寒天スラントに
培養物第Ｙ−83,0405号の胞子を接種し、満足できる胞
子形成が認められるまで26℃（±１℃）においてインキ
ユベートした。満足できる胞子形成が認められたこの培
養物を冷蔵庫に保管した。
実施例３ 振盪フラスコ中の培養物第Ｙ−83,0405号の発酵 接種培養基の成分は以下の通りである。
可溶性デンプン 15g 大豆粉 15g グルコース 5g CaCO3 2g Nacl 5g 酵母エキス 2g コーン浸液 1g 脱イオン水 １ pH 6.5 上記接種培養基100ml部分を500mlの広首エルレンマイ
ヤーフラスコ上に散布し、121℃で20分間滅菌処理し
た。フラスコを冷却し、その後、満足できる胞子形成が
得られた上記の培養物をいっぱいつけたプラチナループ
数回分を接種し、26℃（±１℃）において240rpmで60時
間振盪させ、この間満足できる生長が観察された。この
ようにして得られた接種培養物を下記の成分を有する生
成培地の接種のために使用した。
ヤーフラスコ上に散布し、121℃で20分間滅菌処理し
た。フラスコを冷却し、その後、満足できる胞子形成が
得られた上記の培養物をいっぱいつけたプラチナループ
数回分を接種し、26℃（±１℃）において240rpmで60時
間振盪させ、この間満足できる生長が観察された。この
ようにして得られた接種培養物を下記の成分を有する生
成培地の接種のために使用した。
生成培地の成分は以下の通りである。
グルコース 10g 麦芽エキス 20g ペプトン 10g Na2HPO4 1g ZnSO4・7H2O 0.22mg CaCl2 0.55mg MnCl2・4H2O 0.5mg FeSO4・5H2O 0.16mg CoCl2・6H2O 0.16mg 脱イオン水 １ 滅菌前のpH 6.5 滅菌後のpH 6.3 上記生成培養物200ml部分を１のエルレンマイヤー
フラスコ上に散布し、121℃において20分間滅菌した。
フラスコを冷却し、その後上記接種培養基を接種した
（１％V/V）。発酵を回転振盪器中で220rpmで90時間、2
6℃（±１℃）で実施した。
フラスコ上に散布し、121℃において20分間滅菌した。
フラスコを冷却し、その後上記接種培養基を接種した
（１％V/V）。発酵を回転振盪器中で220rpmで90時間、2
6℃（±１℃）で実施した。
フミフンギンの生成をBacillus subtilis、Candida a
lbicansおよびAspergillus nigerに対する活性特性によ
り調べた。採収後、培養ブロスを遠心分離し、次いでフ
ミフンギンを培養液から単離し、下記実施例４に記載
の方法によって精製した。
lbicansおよびAspergillus nigerに対する活性特性によ
り調べた。採収後、培養ブロスを遠心分離し、次いでフ
ミフンギンを培養液から単離し、下記実施例４に記載
の方法によって精製した。
実施例４ フミフンギンの単離および精製 発酵ブロス約60lを遠心分離し、培養液から菌糸体
を分離した。
を分離した。
培養液（55l）をpH5.9に調整し、ダイアイオンHP−
20 （1.8l）を充填したカラムを通した。カラムを脱イ
オン水（7l）により洗浄した。水中の50％濃度のメタノ
ール（20l）により溶離し、暗色の不活性不純物を除去
した。
20 （1.8l）を充填したカラムを通した。カラムを脱イ
オン水（7l）により洗浄した。水中の50％濃度のメタノ
ール（20l）により溶離し、暗色の不活性不純物を除去
した。
ダイアイオンHP−20 カラムを水中の80％強度メタノ
ールによりその後溶離した。最初の画分（２×800ml）
は不活性であり、次の画分（12×800ml）は活性を示し
た。活性溶離液を加圧下で濃縮して7lの濃縮物を得た。
水中の80％濃度のメタノールによる溶離を続けたところ
（10×800ml）、もはや活性は得られなかった。濃縮物
を脱イオン水15lを加えて希釈した。希釈された溶液を
再びダイアイオンHP−20 を通過させ（１）、次いで
水中の60％濃度メタノール（10l）により洗浄した。メ
タノール／水をカラムから完全に吸い取り、次いでメタ
ノール（4l）で溶離した。加圧下で溶剤を除去し、次い
で凍結乾燥したところ、粗製のフミフンギン1.5gが得ら
れた。
ールによりその後溶離した。最初の画分（２×800ml）
は不活性であり、次の画分（12×800ml）は活性を示し
た。活性溶離液を加圧下で濃縮して7lの濃縮物を得た。
水中の80％濃度のメタノールによる溶離を続けたところ
（10×800ml）、もはや活性は得られなかった。濃縮物
を脱イオン水15lを加えて希釈した。希釈された溶液を
再びダイアイオンHP−20 を通過させ（１）、次いで
水中の60％濃度メタノール（10l）により洗浄した。メ
タノール／水をカラムから完全に吸い取り、次いでメタ
ノール（4l）で溶離した。加圧下で溶剤を除去し、次い
で凍結乾燥したところ、粗製のフミフンギン1.5gが得ら
れた。
粗製フミフンギン（600mg）を逆相支持物質としてRP
−18を使用する中圧液体クロマトグラフイー処理した。
カラムを水中の60％濃度のメタノールを用いて11ml/分
の流速で１の溶出液が得られるまで溶離した。溶離液
をその後水中の70％メタノールに変更した。活性画分を
合体し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥させたところ純粋な
無色のフミフンギン100mgが得られた。
−18を使用する中圧液体クロマトグラフイー処理した。
カラムを水中の60％濃度のメタノールを用いて11ml/分
の流速で１の溶出液が得られるまで溶離した。溶離液
をその後水中の70％メタノールに変更した。活性画分を
合体し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥させたところ純粋な
無色のフミフンギン100mgが得られた。
フミフンギンの物理化学的性質を表Ｉに示す。
新規化合物たるフミフンギンは殺菌および殺真菌性を
有する。
有する。
様々な真菌の菌株の生長を阻害するのに必要なフミフン
ギンの最小阻害濃度（MIC）を下記の表IIに示す。
ギンの最小阻害濃度（MIC）を下記の表IIに示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:66） (72)発明者 ハンス‐ヴオルフラム・フエールハーバ ー ドイツ連邦共和国デー‐6270イートシュ タイン／タウヌス．トーマス‐マン‐シ ュトラーセ５アー (72)発明者 リヒアルト・ヘルムート・ルップ ドイツ連邦共和国デー‐6240ケーニヒシ ユタイン／タウヌス．レーダーヴエーク 16アー (72)発明者 ビマル・ナレツシユ・ガングリ インド共和国ボンベイ 400 071．チエ ンブール．セントラルアベニュー173 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 229/22 C12P 13/00 C12N 1/14
Claims (1)
- 【請求項１】式 で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3720981.7 | 1987-06-25 | ||
| DE3720981 | 1987-06-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6434949A JPS6434949A (en) | 1989-02-06 |
| JP2780780B2 true JP2780780B2 (ja) | 1998-07-30 |
Family
ID=6330265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63155120A Expired - Lifetime JP2780780B2 (ja) | 1987-06-25 | 1988-06-24 | 抗生物質フミフンギンおよびその製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5001258A (ja) |
| EP (1) | EP0296545B1 (ja) |
| JP (1) | JP2780780B2 (ja) |
| AT (1) | ATE73128T1 (ja) |
| DE (1) | DE3868712D1 (ja) |
| DK (1) | DK348988A (ja) |
| ES (1) | ES2038244T3 (ja) |
| GR (1) | GR3004684T3 (ja) |
| IE (1) | IE60784B1 (ja) |
| PT (1) | PT87805B (ja) |
Families Citing this family (2)
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