KR830000618B1 - 신 항생물질 sf-2050b물질의 제조법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
제1도는 S F-2050B 물질(나트륨염)의 자의선 흡수 스펙트럼도(pH 6.5 1/100M 인산 완충액중 25㎍/ml)
제2도는 S F-2050B 물질(나트륨염)의 브롬화칼륨정(錠)중의 적외선 흡수 스펙트럼도.
제3도는 S F-2040B 물질(나트륨염)의 중수(重水)중의 100MHZ 핵자기 공명 스펙트럼도.
제4도는 S F-2050B 물질(나트륨염)의 원(圓)2색성 곡선도(pH 6.5 1/100M인산충액중에서 측정).
본 발명은 새로운 항생물질 또는 그 염의 제조법에 관한것이다. 좀더 구체적으로 말하면 방선균을 배양하여 얻어진 새로운 항생물질 S F 2050B 물질에 관한 것이다. 본 발명자들은 기지의 항생물질의 내균성을 포함한 여러가지의 그램 음성균 및 그램 양성균에 항균활성을 가진 새롭고도 유용한 항생물질을 탐색한 결과, 스트렙토 미세스 속에 속하는 방선균을 영양배지중에서 배양시킴으로써 새로운 항생물질 S F-2050B 물질이 생산됨을 발견하여 S F-2050B 물질을 분리하여 그 이화학적, 생화학적성상을 확정함으로써 본 발명을 완성시켰다. 본 발명에 사용되는 S F-2050B 물질생산균의 1예로서는 일본국 아바라기현(城縣) 토양에서 새로 분리된 S F-2050 주이다.
S F-2050 주의 균학적성상은 다음과 같다.
Ⅰ. 형태
비교적 착생이 좋은 스타치 한천, 티로신한천, 수크로스질산염한천(sucrose-nitrate-agar media)등으로 관찰하면 분기는 단순분기로 차춘분기(車軸分 )는 보이지 않고 기균사의 선단이 직선상으로 된다.
균핵등 특수 구조는 관찰되지 않았다. 전자 현미경의 관찰에 의한 포자의 표면구조는 평활형(smooth)이다. 포자는 타원형 내지 단원통형이며, 크기는 0.5-0.8×0.8×1.4미크론으로 통상 10포자이상 연쇄한다.
Ⅱ. 각종 배지상의 생육상태
색의 기재에 대해서 [ ]내에 표시한 표준은 콘테이너코포레숀 오프아메리카(Container corporation of America) 사제의 칼러. 하모니 매뉴얼(Color Harmonymannual)을 사용하였다. 배양온도는 28℃이며, 관찰은 14-21일 배양한 후에 실시하였다.
Ⅱ. 생리적 성질
(1) 생육온도범위 : 스타치한천에 있어서 20℃-33℃의 온도범위에서 생육하며, 특히 25-30℃가 최적온도이다.
(2) 젤라틴의 액화 : 양성(20℃, 14일 배양)
(3) 스타치의 가수분해 : 양성(28℃)
(4) 탈지유의 응고 : 음성(28℃)
탈지유의 펩톤화 : 양성(28℃)
(5) 멜라닌과 같은 색소의 생성 : 음성
Ⅳ. 탄소원의 이용성[프리드함-고틀리브(pridham-Gottlieb)한천 배지, 28℃배양]
(1) 이용함(utilizable) : D-글루코스, 람노스
(2) 이용에 문제있음 : D-키실로스, L-아라비노스
(3) 이용한함 : D-프룩토스, D-만니톨, I-이소시톨, 수크로스, 라피노스
Ⅴ. 전세포 가수분해물중의 디아미노 피메린산(DAP) : LL형 이상의 성상을 요약하면 SF-2050주는 스트렙토미세스속에속하며, 기균사선단은 직선상으로, 포자표면구조는 평활형 형태를 갖는다. 기균사색조(color)는 초기백색-담황색으로, 성숙함에 따라 셀핑크로 되며, 때에 따라 황색을 띤다. 트레스너와 박커스(H·D TRESNER and F. J. Backus ; Appl Microbiol. Ⅱ 335 (1963)]의 적(Red) 내지 황(Yellow)시리즈에 속한다. 이면은 황색-담갈색으로 가용성 색소는 어느 배지에 있어서도 생성하지 않는다. 본 발명자들은 SF-2050주를 스트렙토미세스. 에스피. SF-2050(streptomyces Sp. S F-2050)이라 칭하였다. 본 균주는 일본국미공연(微工硏)에 기탁되어 있으며 미공연 신청서 수리번호는 제4358이다.
S F-2050주는 다른 스트렙토미세스 속의 균주인 경우에서와 같이 그 성상이 변화하기 쉽고, 예컨데 자외선, X선, 고주파, 방사선, 약품 등을 사용한 인공적 변이수단으로 변이하며 어떤 변이주에 있어서도 SF-2050 물질의 생산능을 가진 스트렙토미세스 속의 균은 모두 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에서는 위 균주를 통상의 미생물이 이용되는 영양물을 포함하는 배지에 배양한다. 영양원으로서는 종래의 스트렙토미세스 속의 균의 배양에 이용되어있는 공지의 것이 사용될 수 있다.
예컨데, 탄소원으로서 글루코스, 글리세린, 전분, 물엿, 당밀, 대두유등을 사용할 수 있다. 또, 질소원으로서 대부분, 소맥배아, 육엑스, 펩톤, 효모엑스, 코운스팁리커(cornsteepliquor), 항산암모늄, 질산나트륨 등을 사용할 수 있다.
기타, 필요에 따라서 탄산칼슘, 식염, 염화칼리, 염화코발트, 인산염등 무기염류를 첨가하는 이외 균의 발육을 도와 S F-2050B 물질의 생산을 촉진할 수 있는 유기 및 무기물을 적당하게 첨가할 수 있다.
특히, 코발트 이온의 심부 배양법(深部培養法)이 가장 적당하다. 배양은 호기적(好氣的) 조건하에서 하며, 배양에 적당한 온도는 22-30℃이다. 대부분의 경우, 28℃부근에서 배양한다. S F-2050 물질의 생산은 진탕배양, 탱크 배양과 같이 1-4일에 축적이 최고에 달한다.
S F-2050 물질의 검정은 다음 방법으로 하였다.
검정균으로서 바실루스 스테아로 서모-필러스(Bacillus stearothermo philus)를 사용하고, 검정용 배지로서 글루코스 0.1%, 트립톤 0.5%, 효모엑스 0.25%, 한천 1.5% (pH 7.0)의 조성으로 된 배지를 사용하였다.
검정은 페이퍼 디스트 평판법으로 하고, 55℃, 16-18시간 배양후 저지원(阻 止圓)을 측정하였다. SF-2050B 물질은 주로 배양여액중에 축적된다. 배양액중의 SF-2050B 물질은 뒤에 언급하는 이화학성상을 가지므로 이성상에 따라 추출, 정제하는 것이 가능하며, 다음에 표시하는 방법이 효율적이다. 즉, 유효성분을 함유한 배양물에서 고형분을 여과하고, 영액을 활성탄에 흡착시켜, 50% 아세톤수로 용출시킨다. 유효성분을 함유한 분액을 농축하여 아세톤을 제거한 다음, 벤질디메틸세틸 암모늄 클로리드 혹은테트라-부틸 암모늄 히드로겐 술페이트와 같은 제4급 암모늄염을 함유한 할로게노알칸 예컨데, 디클로로메탄으로 유효성분을 추출한 다음 요오드화나트륨을 함유한 물로 재추출하고 동결 건조하여 S F-2050B 물질의 조제물을 얻는다. 또, 정제하는 데는 DEAE-세파딕스 A-25, QAE-세파덱스 A-25, DEAE-셀룰로스, 다우엑스 1×2와 같은 음이온교환담체를 사용한 크로마토그래피를 반복하므로써 SF-2050B 물질을 얻을 수 있다.
이외에 바이오겔 P-2와 같은 겔여과제, 앰버라이트 XAD와 같은 다공성지 혹은 세룰로스 칼럼등을 적당히 사용함으로써 정제가 가능하다. 이와 같이하여 얻어진 SF-2050B 물질의 분말을 각종의 용제계에서의 박층 클로마토그래피로 할때 어느 계에 있어서도 단일 스포트를 나타내었다.
S F-2050B 물질은 다음에 나타낸 바와 같이 실온 이상의 고은 및 산성에서는 극도로 불안정하기 때문에, 배양액에서 분리하는데는 용액중의 pH가 산으로 되지 않도록 세심한 주의를 하는 용액조작은 모두 저온에서 신속하게 하는 것이 중요하다. 또, S F-2050B 물질은 산성에서는 극히 불안정하므로 유리산의 형태로 분리하는 것은 현실적으로 곤란하다. 이 때문에 S F-2050B 물질은 최종적으로 중성 수용액을 동결 건조함으로써 무색무정형 분말상의 염으로 얻어진다. 그 순도는 배양역가에 의해 좌우된다. 염의 종류는 정체에 사용되는 양이온에 의해 규정되며 예컨데 DEAE-세파딕스 A-25의 크로마토그리피로 식염수를 용리액으로 사용하면 나트륨염으로서 얻어진다. 나트륨염이 의약적으로 수용 가능한 염으로서 칼륨과 같이 알칼리 금속염, 칼슘과 같이 알칼리토류 금속염, 알미늄, 암모늄염 등의 무기염 또는 치환아모늄염등 유기염을 위 나트륨염과 동일한 방법으로 조제할 수 있다. 또, 나트륨염에서 다른염으로의 변환은 다우엑스 50W와 같은 양이온 교환수지를 미리 교환하는 양이온으로 치환한 다음, 나트륨염의 수용액을 통과시켜도 가능하다. 다음으로, 여기서 얻어진 최순도의 제품이라고 생각되는 S F-2050B 물질의 나트륨염의 이화학적성상에 대해 설명한다. 단, 동결 건조분말로서 얻어지므로 수 퍼센트의 물 또는 다른 불순물이 함유된다.
1. S F-2050B 물질은 원소분석 및 전기영 동 결과에서 2염기 염산이라고 생각되며 그 나트륨염은 현실적으로 디나트륨이다.
2. pH 6.4의 피리딘-아세트산 완충액중의 고압여지전기 영동으로 SF-2050B 물질은 양극(+)으로 이동하여, 세파마이신A의 이동도를 1.0로 한 경우 상대이동도는 1.58이다.
3. 분말은 건조제의 존재하에서 저온 보전하면 비교적 안정되나 수용액은 산성에서 극히 불안정하고, 알칼리성에서 불안정 하여, pH 6.5-8.0부근이 가장 안전하나 중성에서도 고온에서는 신속히 분해한다.
또, 중성 수용액에 0.02M의 중성 히드록실아민용액을 동일량가하여 실온에서 30분 이상 방치하면 항균활성은 완전히 소실하고, 305nm의 자외부 흡수극대로 소실한다.
4. 물에 용해가 용이하고, 메타놀에 약간 용해하며, 클로로포름, 에틸아세테이트에는 거의 녹지않는다.
5. S F-2050B 물질은 명확한 융점을 나타내지 않으며 150℃이상에서 서서히 분해한다.
6. 원소분식치는 C33.5%, H3.9%, N5.7%, S13.8%이었다.
8. 브롬화칼륨정(錠)에서의 적외선 흡수스텍트럼은 제2도에서와 같다.
9. 중수(重水)중에서 측정한 핵자기공명 스텍트럼은 제3도에서와 같다.
11. 셀룰로스 박층크로리토그래피에서 Rf의치는 다음과 같다.
(a) n-부타놀-이소프로파놀-물 (7:7:6),
Rf=0.42
(b) 80%프로파놀, Rf=0.32
(c) 아세토니트릴-물(7:3), Rf=0.65
12. 워터스사(Waters Co.)의 "미크로본다팍(μ Bondapak)" (NH2) (4mm×30㎝)을 사용한 고속액체크로마토크라피는 1/100M인산 완충액(pH6.5, 유속 0.3ml/min)으로 전개하면 보유시간 22분 20초에서 용출되었다.
13. 정색반응
양성 과망간산칼륨, 요오드반응
음성닌히드린
S F-2050B 물질의 항균활성을 페이퍼디스크법으로 측정한 결과 다음과 같다.
단, 위표에서의 배지는 다음과 같다.
또, S F-2050B 물질은 사젠트의 방법(MG Sargent Journal of Bacteriology 95, 1493 (1968)]에 의해 측정하면, β-락타마제 저해활성을 갖고있음이 판명되었다.
즉, 시약으로서
A액 : 페니실리나아제(미국, 칼비오켈사제), pH7.0, 0.1M인산 완충액에서 용해하여 하기의 측정조건하에 측정하고 490nm의 흡광도가 약 0.5를 나타내는 활성으로 되도록 희석한다.
B액 : 1.3% 페니실린 G칼륨염의 수용액
C액 : pH7.0, 0.1M인산 완충액
D액 : 요오드-아세트 산완충액, 사젠트의 방법에 의해 조제함 측정조작으로서 시험관에 B액 0.5ml와 C액 2ml를 합쳐 30℃에서 미리 5분간 유지, A액 0.5ml를 가해 30℃에서 30분간 반응시킨 다음 D액 5ml를 가하여 10분후 490nm에서의 흡광도를 측정하였다.
블랭크 시험으로서는 활성측정과 동일하나 A액만을 D액을 가한 직후에 첨가하여 이하 동일하게 조작한다. 저해력 측정시험으로서는 블랭크시험도 위와거의 갖게 조작하나 저해물질을 C액에 적당하게 희석한 액을 C액으로 사용한다. 위 측정법에 의해 S F-2050 B 물질의 페니실리나아제활성을 50% 저해하는데 요하는 농도를 구하면 그 값이 0.66㎍/ml이었다. 이와같이 S F-2050 B 물질은 여러 가지의 블랭크 양성균 및 음성균에 대하여 활성일뿐만 아니라 β-락타마제를 생산할 수 있는 내균성에도 유효한 가치가 있는 항생물질이며, 사람 및 동물의 의약으로서 또 식품보전이나 의료 기구의 살균제로서 이용될 수 있다. SF-2050B 물질은 단독으로서의 사용 이외에 다른 항생물질, 특히 β-락탑항생물질과의 병용이 효과적이다. 또 이상 언급한 이화학적, 생물학적성상을 가진 SF-2050B 물질은 문헌상에서 해당되는 것이 없으며 따라서 본 물질의 신규성은 명백하다.
[실시예]
(1) S F-2050주의 배양
종균으로서 스트렙토미세스, 에스피. SF-2050 주 (일본 국미공연균기(微工硏奇) 제4356호)를 사용하여 종 배지로하여 가용성 전분 1.0%, 대두분 3.0%(살균전 pH 7.0)을 사용하였다. 종균 1백금의(白金耳, platinumloop)를 50ml 시험관중에서 10ml의 위종배지에 접종하여 28℃에서 48시간 배양하였다. 이 종배양을 500ml 플라스크중의 100ml를 넣은 종배지 5개에 각각 1ml씩 접종하여 28℃에서 28시간 배양하였다. 얻어진 종 배양 500ml를 다시 30ℓ자-퍼멘터중에서 20ℓ의 종배지에 접종하여 28℃에서 24시간 통기하여서 교반배양을 하였다. 이 종 배양 15ℓ를 300ℓ 용량의 자-퍼멘터중의 생산배지 200ℓ에 접종하였다. 생산배지의 조성은 글루코스 2.0%, 대두분 1.0%, K2HPO40.1%, CaCo30.02%, CoCl26H2O 0.0001%(살균전 pH6.5)이었다. 배양은 28℃에서 44시간 통기하여 교반방식으로 하였다. 배양후 규조토를 사용하여 여과하고 배양여액 170ℓ를 얻었다.
(2) SF-2050B 물질의 추출, 분리
위와 같이하여 얻어진 배양여액 170ℓ를 활성탄소(和光純樂製) 10ℓ의 탑에 통과, 유효성분을 흡착시켜 12ℓ의 물로 세척 후, 50% 아세톤수로 용출시켰다. 8ℓ씩 분액을 4개로 취해, 활성분액 No. 2와 3을 합쳐 감압하, 38℃에서 아세톤을 제거하고 7ℓ로 농축하였다.
결국, 0.2%(W/N)의 벤질디메틸세틸암모늄 클로리이드를 함유한 디클토로메탄 7ℓ를 이농축액에 가하고 교반하여 유효 성분을 추출하고 디클로로메탄에 1%(W/N)의 요오드화나트륨을 함유한 물 700ml를 가해유효성분을 다시 수액층에 전용(轉溶)하였다.
이 수액층을 감압하에서 농축하여 디클로로메탄을 완전히 제거하면서 미리 pH7.2의 인산완충액으로 완충화한 DEAE-세피틱스 A-25(팔마시아사제)의 1ℓ의 탑에 통과하여 유효성분을 흡착시켜 pH7.2의 20mM의 인산 완충액 3ℓ로 세척하고 다시 동일하게 완충액으로 용해한 0.1M의 식염수 6ℓ로 세척시켰다. 다음으로 동일하게 완충액으로 용해한 0.14M의 식염수로 용출시켜 담체량에 대하여 약 12-14배량의 150ml의 분액 프랙숀 NO. 78-98에 통과시켜 유효성분이 용출되었다.
이 활성프랙숀(약2.1ℓ)을 활성탄소 30ml탑에 통과, 유효성분을 흡착시켰다. 활성탄탑을 물 50ml로 세척한 다음, 50% 아세톤수 120ml로 유효 성분을 용출시켰다.
용리액을 감압하에서 농축하여 아세톤을 제거시킨다음 동결건조하면 62㎎의 거친 S F-2050B 물질디나트륨염이 백색분말로서 얻어졌다.
(3) SF-2050B 물질의 정제
위와 같이하여 얻어진 거친 S F-2050B 물질 62㎎을 20mM인산 완충액(pH7.2)2ml에 용해하고, 미리 인산완충액(pH7.2)에서 완충화한 DEAE-세파딕스 A-25를 120ml의 탑에 통과하여 유효성분을 흡착시켜서 20mM인산 완충액(pH7.2) 600ml로 세척한 다음, 동일한 완충액으로 용해한 0.1M 식염수로 전개하면, 담체량에 대하여 18-22 배량의 18ml분액, 프랙숀 NO. 118-146에 통과시켜 유효성분이 용리되었다.
이 활성프랙숀 480ml를 활성탄소 10ml의 탑에 통과시켜 유효성분을 흡착시켰다.
활성탄소를 40ml의 물로 세척한 다음, 50ml의 50% 아세톤수로 유효성분을 용출시켜 감압하에서 약 3ml까지 농축하고 동결 건조하여 S F-2050B 물질 나트륨염의 백색분말 2.2㎎이 얻어졌다.
Claims (1)
- 스트랩토 미세스 속에 속하는 S F-2050B 물질 생산균을 배양하여 배양물에서 S F-2050B 물질을, 크로마토 그래피의 분리조작에 의해 Rf=0.65(전개용매 아세트니트릴-물=7:3을 사용한 셀룰로스 박층크로마토 그라피)의 부분으로 채취함을 특징으로 하는 신항생물질 SF-2050B 물질의 제조법.
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