CN101318923A - [R－(R*,R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸的结晶形式 - Google Patents

[R－(R*,R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸的结晶形式 Download PDF

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Abstract

描述了[R－(R*，R*)]－2－(4－氟苯基)－β，δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸(阿伐他汀游离酸)的新颖结晶形式，称为A型和B型，以它们的X－射线粉末衍射图案和固态NMR光谱为特征，还描述了它们的制备方法和药物组合物，所述化合物可用作治疗高脂血症、高胆固醇血症、骨质疏松、良性前列腺增生和阿尔茨海默氏病的活性剂，并可用于制备阿伐他汀的盐。

Description

[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的结晶形式
本发明是申请日为2004年9月6日的中国专利申请200480026975.6的分案申请，原申请的发明名称为“[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的结晶形式”。
发明领域
本发明涉及阿伐他汀(atorvastatin)游离酸的新颖结晶形式，阿伐他汀的化学名为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，可用作制备药学上可接受的阿伐他汀的盐、包括阿伐他汀钙的中间体，也可用作药物成分，还涉及它们的制备和分离方法，涉及包括这些化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，以及使用这类组合物治疗受治疗者、包括人类受治疗者的方法，所述受治疗者患有高脂血症、高胆固醇血症、良性前列腺增生、骨质疏松和阿尔茨海默氏病。
发明背景
3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)向甲羟戊酸酯的转化是胆固醇生物合成途径中的早期限速步骤。该步骤受到HMG-CoA还原酶的催化。他汀类抑制HMG-CoA还原酶催化这种转化作用。因此，他汀类共同是强的脂质降低剂。
阿伐他汀钙目前在售的有
Figure A20081013414800031
其化学名为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物，结构式为：
由USAN(United States Adopted Names)指定的非专利名为阿伐他汀钙，由INN(International Nonproprietary Name)指定的非专利名为阿伐他汀。在USAN所建立的指导原则下，该名称包括盐，而在INN规则下，在该名称中不包括盐的描述。
阿伐他汀及其药学上可接受的盐是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。因此，阿伐他汀钙是强的脂质降低性化合物，因而可用作降血脂和/或降血胆固醇剂，以及用于治疗骨质疏松、良性前列腺增生和阿尔茨海默氏病。
大量已颁布的专利公开过阿伐他汀钙、阿伐他汀钙的制剂以及制备阿伐他汀钙的方法和关键中间体。它们包括：美国专利No.4,681,893；5,273,995；5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；5,342,952；5,298,627；5,446,054；5,470,981；5,489,690；5,489,691；5,510,488；5,686,104；5,998,633；6,087,511；6,126,971；6,433,213和6,476,235，引用在此作为参考。
阿伐他汀钙可以结晶、液晶、非结晶和无定形形式存在。
阿伐他汀钙的结晶形式公开在美国专利No.5,969,156和6,121,461中，引用在此作为参考。进一步的结晶、液晶、塑晶、无序形式和非结晶形式以及中间相公开在下列未决申请中：已公布的国际专利申请WO 03/004470和美国专利申请系列号60/414,734，引用在此作为参考。
另外，大量已公布的国际专利申请已经公开过阿伐他汀钙的结晶形式，以及制备无定形阿伐他汀钙的方法。它们包括：WO 00/71116；WO01/28999；WO 01/36384；WO 01/42209；WO 02/41834；WO 02/43667；WO02/43732；WO 02/051804；WO 02/057228；WO 02/057229；WO 02/057274；WO 02/059087；WO 02/072073；WO 02/083637；WO 02/083638和WO02/089788。
阿伐他汀被制成它的钙盐，也就是[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-1-庚酸钙盐(2∶1)。钙盐是可取的，因为它使阿伐他汀能够方便地配制在例如片剂、胶囊剂、锭剂、粉剂等中供口服给药。
公开在美国专利5,213,995中的阿伐他汀游离酸可以用于制备阿伐他汀的钙盐以及其他药学上可接受的阿伐他汀碱加成盐。另外，阿伐他汀游离酸可以用作药物成分。不过，在本发明之前，阿伐他汀游离酸仅能以油的形式被分离。因此，需要制备阿伐他汀游离酸的固体、优选结晶形式，以有利于制备阿伐他汀盐以及含有阿伐他汀游离酸的药物组合物。
我们现已惊人地和意外地发现阿伐他汀游离酸的新颖结晶形式。因而，本发明提供阿伐他汀游离酸的新结晶形式，称为A型和B型。阿伐他汀游离酸的新结晶形式与在先的非结晶形式相比更纯、更稳定，具有有利的性质。
发明概述
因此，本发明的第一方面涉及阿伐他汀游离酸的结晶形式及其水合物。
在第二方面，本发明涉及以下列x-射线粉末衍射图案为特征的结晶性A型阿伐他汀游离酸及其水合物，以2θ、d-间距和相对强度表示，并具有利用CuKα照射在Bruker D5000衍射计上测量的＞20％的相对强度：
Figure A20081013414800061
*相对强度可能因晶体大小和形态而异。
进而，在第三方面，本发明涉及以下列固态13C核磁共振(SSNMR)光谱为特征的结晶性A型阿伐他汀游离酸及其水合物，其中化学位移以百万分之份数(ppm)表示：
指定               碳的化学位移(ppm)*
                                           
C39                180.6
C39                174.3
C8                 167.1
C8                 166.3
C27                163.6
C27                161.5
下组共振包括：
C1，2，3，4，6，7，9，10，12，13，17，18，
20，21，24，25，28，29，33，34，36    141.8
                                      140.7
                                      137.9
                                      135.2
                                      134.1
                                      132.9
                                      130.0
                                      128.8(肩峰)
                                      128.0
                                      125.4
                                      123.3
                                      121.6
                                      119.3
                                      118.4
                                      116.4
                                      115.1
                                      113.7
                                      112.3
下组共振包括：
C26，35            71.3
                   70.0
                   69.1
                   68.6
                   65.3
下组共振包括：
C11，19，30，37    43.5
                   42.9
                   41.8
                   40.6
                   40.0
                   38.9
                   37.1
下组共振包括：
C14，22，23        26.8
                   26.2
                   25.5
                   25.0
                   21.2
                   20.5
                   18.8
                   18.1
8.4ppm峰是自旋边带
                                                                                     
*关于四甲基硅烷(TMS)的ppm值为0ppm；参照使用外标金刚烷样品，设置其高磁场共振为29.5ppm。
另外，在第四方面，本发明涉及以下列固态19F核磁共振光谱为特征的结晶性A型阿伐他汀游离酸及其水合物，其中化学位移以百万分之份数表示：
指定                    氟的化学位移(ppm)*
                                                             
F                       -105.6
                        -110.6
                        -112.6
                        -114.1
                                                            
*关于CCl3F的ppm值为0ppm；设置三氟乙酸(TFA)-H2O(1∶1)的19F信号为-76.54ppm.
在第五方面，本发明涉及以下列x-射线粉末衍射图案为特征的结晶性B型阿伐他汀游离酸及其水合物，以2θ、d-间距和相对强度表示，并具有利用CuKα照射在Bruker D5000衍射计上测量的＞20％的相对强度：
*相对强度可能因晶体大小和形态而异。
作为HMG-CoA还原酶抑制剂，阿伐他汀游离酸的新颖结晶形式可用作降血脂和降血胆固醇剂以及治疗骨质疏松、良性前列腺增生和阿尔茨海默氏病的成分。
本发明更进一步的实施方式是药物组合物，用于在上述治疗方法中给予有效量的单位剂型形式的结晶性A型或B型阿伐他汀游离酸。最后，本发明涉及生产A型和B型阿伐他汀游离酸的方法。
附图的简要说明
参照附图1至4，下列非限制性实施例进一步描述发明，下面给出附图的简要说明。
图1
在Bruker D5000衍射计上进行的A型阿伐他汀游离酸的衍射图。
图2
在Bruker D5000衍射计上进行的B型阿伐他汀游离酸的衍射图。
图3
A型阿伐他汀游离酸的固态13C核磁共振光谱。
图4
A型阿伐他汀游离酸的固态19F核磁共振光谱。
本发明的详细说明
本文所用的术语“结晶性”表示重复原子、离子或分子的三维模型所形成的固体，在组成部分之间具有固定的距离，此外本领域技术人员可以利用诸如x-射线衍射、固态NMR、拉曼光谱、红外光谱等方法加以鉴别。本申请所公开的结晶性固体的实例包括结晶性A型和B型阿伐他汀游离酸。结晶性A型和B型阿伐他汀游离酸可以以它们的x-射线粉末衍射图案和/或它们的固态核磁共振光谱为特征。
粉末X-射线衍射
A型和B型阿伐他汀游离酸阿伐他汀是以它们的粉末x-射线衍射图案为特征的。因而，利用铜照射，在Bruker D5000衍射计上进行A型和B型的x-射线衍射图案(波长1∶1.54056)。管电压和安培数分别设置为40kV和50mA。发散和散射狭缝设置为1mm，接收狭缝设置为0.6mm。利用Kevex PSI检测器检测衍射放射。使用θ-2θ连续扫描，速率为2.4°/min(1秒/0.04°步进)，范围为3.0至40°2θ。分析氧化铝标准以检查仪器准度(alignment)。收集数据，利用Bruker轴软件7.0版分析。制备样品，将它们置于石英容器中。应当注意，Bruker Instruments收购了Siemans；因而，Bruker D5000仪器在本质上与Siemans D5000相同。
表1列举A型和B型阿伐他汀游离酸样品中所有相对强度＞20％的线条的2θ和相对强度：
表1：A型和B型阿伐他汀游离酸衍射线条的强度和峰位置
Figure A20081013414800111
由于只有两种阿伐他汀游离酸的结晶性形式是已知的，借助不同于另一种形式的x-射线粉末衍射的单一x-射线粉末衍射线条、线条组合或图案可以鉴别和区分一种形式和另一种结晶形式。
例如，表2列举A型和B型阿伐他汀游离酸的单一独特2θ峰，也就是一组对于每种形式是独特的x-射线衍射线条。
表2：阿伐他汀游离酸，A型和B型独特的峰和2θ峰组合
  A型度2θ   B型度2θ
  8.9   8.6
  20.6   17.4
  22.5   21.1
  25.9   21.5
固态核磁共振
A型阿伐他汀游离酸也可以以其固态核磁共振光谱为特征。因而，在Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR分光计上进行A型的固态核磁共振光谱。
19F SSNMR
就每份所分析的样品而言，将大约15mg样品紧紧压入2.5mm ZrO旋转器中。在295K和环境压力下，在位于宽膛Bruker-Biospin Avance DSX500MHz NMR分光计中的Bruker-Biospin 2.5mm BL交叉极化磁性角度旋转(CPMAS)探针上，收集一维19F光谱。使样品固定在魔角(magicangle)，在35.0kHz下自旋，相当于2.5mm自旋器的最大指定旋转速度。快速旋转速度降低旋转边带的强度，并提供几乎完整的来自质子的19F信号解耦。对每份样品单独调节扫描数，以获得适当的信/噪比(S/N)。通常，获得150次扫描。在获取19F之前，借助反转回收技术测量19F松弛时间。然后调节每份样品的再循环延迟为样品最长19F松弛时间的五倍，其确保定量光谱的获取。在预饱和19F信号之后，在每次交替扫描中减去由探针响声产生的背景。参照光谱使用外部三氟乙酸样品(用H2O稀释至50％V/V)，设置其共振为-76.54ppm。
13C SSNMR
就每份所分析的样品而言，将大约80mg样品紧紧压入4mm ZrO旋转器中。在295K和环境压力下，在位于宽膛Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR分光计中的Bruker 4mm BL CPMAS探针上，利用1H-13C CPMAS收集一维13C光谱。使样品在15.0kHz下旋转，相当于4mm旋转器的最大指定旋转速度。快速旋转速度降低旋转边带的强度。为了优化信号敏感性，调节交叉极化接触时间为1.5ms，质子解耦力设置为100kHz。对每份样品单独调节扫描数，以获得适当的S/N。通常，获得1900次扫描，再循环延迟为5秒。参照光谱使用外部金刚烷样品，设置其高磁场共振为29.5ppm。
本发明的阿伐他汀游离酸结晶性A型和B型可以无水形式以及水合和溶剂化形式存在。一般而言，水合形式等价于未水合形式，也涵盖在本发明的范围内。结晶性A型优选地以水合物存在。优选地，A型含有0.6mol水。
具有等同的x-射线粉末衍射图或SSNMR的本发明的阿伐他汀游离酸结晶性A型和B型与水合和/或溶剂化程度无关，都属于本发明的范围。
本文所述阿伐他汀游离酸的新结晶形式具有有利的性质。例如，A型和B型具有良好的化学稳定性。而且，A型和B型在溶剂、包括水和磷酸盐缓冲盐水溶液中的溶解度相当于I型阿伐他汀钙(公开在美国专利5,969,156中)。
本发明提供制备结晶性A型和B型阿伐他汀游离酸的方法，其包含在生成结晶性A型和B型阿伐他汀游离酸的条件下，使阿伐他汀游离酸从在溶剂中的溶液中结晶。
生成结晶性A型和B型阿伐他汀游离酸的精确条件可以凭经验确定，仅仅有可能得到大量已被发现适合于实践的方法。
例如，A型可以这样制备，将阿伐他汀钙悬浮在水与一种溶剂例如乙腈等中。将混合物过滤，滤液用一种酸酸化，例如无机酸，例如盐酸等，继之以除去溶剂。将固体用水洗涤，干燥，得到A型。优选地，将结晶性I型阿伐他汀钙悬浮在约80份水与20份乙腈的混合物中，将混合物过滤，滤液用1N HCl酸化，除去溶剂，将所得固体用水洗涤，在约室温下干燥约24小时，得到A型。
作为替代选择，A型可以借助溶剂萃取法制备。例如，将阿伐他汀钙悬浮在水中直至湿润，继之以加入一种溶剂，例如甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯等。将悬浮液用如上公开的酸酸化，搅拌直至得到澄清的两相混合物，分离有机相，除去溶剂，将所得固体溶于一种溶剂例如水和乙腈中，得到A型。在将固体溶于水-乙腈后可以加入A型籽晶，以加速A型的生成。优选地，将结晶性I型阿伐他汀钙悬浮在水与MTBE的混合物中，将悬浮液用1N HCl酸化，分离两相，除去MTBE，将所得固体溶于水-乙腈，加入A型籽晶，过滤分离A型。
B型是这样制备的，将A型在约45℃真空下加热约一天。优选地，将A型在约45℃真空烘箱中加热约一天。作为替代选择，使A型暴露于低相对湿度达约72天，得到B型。优选地，将A型贮存在利用五氧化磷制备的低相对湿度室内达约72天，得到B型。
本发明化合物可以按照多种口服和肠胃外剂型加以制备和给药。因而，本发明化合物可以被注射给药，也就是静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内方式。而且，本发明化合物可以被吸入给药，例如鼻内方式。另外，本发明化合物可以被透皮给药。
就从本发明化合物制备药物组合物而言，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。
在粉剂中，载体是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。
在片剂中，将活性组分与具有必要粘合性质的载体按照适合的比例混合，压制成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选地含有百分之二或十至约七十的活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制品”旨在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供这样一种胶囊，其中活性组分有或者没有其他载体，被载体所包围，从而与之关联。类似地，包括扁囊剂和锭剂。可以使用片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂作为适合于口服给药的固体剂型。
就制备栓剂而言，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂，再随着搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，冷却，从而固化。
液体形式制备物包括溶液、悬浮液、保留灌肠剂和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。就肠胃外注射而言，可以将液体制品配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
适合于口用的水溶液可以这样制备，将活性组分溶于水，根据需要加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适合于口用的水悬浮液可以这样制备，将微细粉碎的活性组分分散在含有粘性材料的水中，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂。
也包括这样的固体形式制品，旨在使用前不久转化为液体形式制品，供口服给药。这类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分以外，这些制备物还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选地是单位剂型。在这类剂型中，制品被再分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是带包装的制品，该包装含有离散量的制品，例如小包装的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿装的粉剂。而且，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数量的任意这些带包装形式。
活性组分在单位剂量制品中的含量可以根据特定应用和活性组分效力加以变化或调节为0.5mg至100mg，优选2.5mg至80mg。如果需要的话，组合物也可以含有其他相容性治疗剂。
在作为降血脂和/或降血胆固醇剂和治疗骨质疏松、良性前列腺增生和阿尔茨海默氏病的成分的治疗用途中，用在本发明药学方法中的结晶性A型和B型阿伐他汀游离酸的初始给药剂量为约2.5mg至约80mg每日。约2.5mg至约20mg的每日剂量范围是优选的。不过，剂量可以因患者的需求、所治疗病症的严重性和所采用的化合物而异。适合于特定情形的剂量的确定属于本领域的技能。一般而言，治疗开始于较小的剂量，该剂量小于化合物的最佳剂量。然后，逐渐增加剂量，直至在所述情形下达到最佳效果。为方便计，如果需要的话，总的每日剂量可以分开，在当天内逐份给药。
下列非限制性实施例阐述发明人优选的制备本发明化合物的方法。
实施例1
[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸
A型阿伐他汀游离酸
方法A
在600mL烧杯中，向0.5克结晶性I型阿伐他汀钙(美国专利5,969,156)加入100mL乙腈(CAN)和400mL去离子水(20∶80 ACN∶水)，制备浆液。将该浆液在环境条件下搅拌15分钟。利用0.45μm尼龙-66滤膜真空过滤除去所有未溶解的原料。测定滤液的pH为6.5-7.0，然后用1NHCl调节至pH 2.35。有浑浊沉淀生成，用PLM测定是微细的油滴。通过使氮经过溶液的上部空间来蒸发溶剂，同时搅拌，直至有重的白色沉淀生成(～15分钟)。将浆液经过0.45μm尼龙-66滤膜真空过滤。然后将固体用100mL去离子水洗涤，在环境条件下风干24小时，得到0.3克结晶性A型阿伐他汀游离酸。
方法B
将结晶性I型阿伐他汀钙(美国专利5,969,156)(10克)置于埃仑迈厄烧瓶(4L)中。向烧瓶加入水(1L)以及磁搅拌棒。搅拌内容物，直至全部固体湿润。在搅拌的同时，向反应混合物加入MTBE(甲基叔丁基醚)(1L)，形成白色悬浮液。然后向悬浮液加入盐酸(20mL-1N溶液)，同时搅拌。搅拌内容物，直至呈现澄清的混合物(2相)(约5min)。然后将混合物转移至分液漏斗(4L)。使内容物充分混合，分离各层。将水层(下部相)放回到分液漏斗中，加入另外的MTBE(1L)。使内容物充分混合，分离各层。弃去水层，合并MTBE层和第一次萃取的MTBE层。将所合并的MTBE层放回到漏斗中，加入水(0.5L)。使内容物充分混合，分离各层。弃去水层，将MTBE层置于圆底烧瓶(3L)中。然后经由旋转蒸发除去MTBE，生成薄膜或无定形固体。将薄膜/固体用乙腈(0.2L)溶解，形成溶液。向该溶液加入水(0.8L)，同时用磁搅拌杆搅拌。有白色悬浮液形成，根据PLM(偏振光显微镜检查)似乎是油滴。加入A型阿伐他汀游离酸籽晶。然后在氮流下将内容物迅速搅拌大约1小时。利用装有滤纸(#2)的布氏漏斗真空过滤分离固体。将固体用水(0.5L)冲洗，置于结晶皿中。将平皿置于25℃ 充氮烘箱中干燥(约一天)。这种方法得到结晶性A型阿伐他汀游离酸，收率大约92％。
B型阿伐他汀游离酸
方法A
将结晶性A型阿伐他汀游离酸(实施例1)在45℃真空烘箱(氮净化，房间真空)中贮存约一天，得到结晶性B型阿伐他汀游离酸。
方法B
将结晶性A型阿伐他汀游离酸(实施例1)在低相对湿度室(利用五氧化磷制备)内贮存约72天，得到结晶性B型阿伐他汀游离酸。

Claims (4)

1.结晶性B型阿伐他汀游离酸，其X-射线粉末衍射图案含有下列利用CuKα放射测量的2θ值：8.6、17.4、21.1和21.5。
2.结晶性B型阿伐他汀游离酸，其X-射线粉末衍射图案含有下列利用CuKα放射测量的2θ值：4.6、5.9、8.6、9.3、13.3、14.1、17.4、17.7、18.0、18.8、19.3、19.8、20.2、21.1、21.5、21.9和23.6。
3.药物组合物，包含与至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体相混合的结晶性B型阿伐他汀游离酸。
4.根据权利要求1的化合物用于制备治疗高脂血症、高胆固醇血症、骨质疏松、良性前列腺增生和阿尔茨海默氏病的药物的用途。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0610344A2 (pt) 2005-12-13 2016-11-29 Teva Pharma forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal
BRPI0809849A2 (pt) * 2007-04-13 2014-09-23 Nicox Sa Forma cristalina, processo para a preparação da forma cristalina, forma cristalina, e, composição.
WO2010080971A1 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline polymorphic forms of an antidiabetic compound
CA3065589C (en) 2010-06-03 2022-04-26 Catalent Ontario Limited Multi phase soft gel capsules, apparatus and method thereof
CA2706270C (en) * 2010-06-03 2020-01-07 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of statins and omega-3 fatty acids for encapsulation
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5213995A (en) * 1992-04-16 1993-05-25 At&T Bell Laboratories Method of making an article comprising a periodic heteroepitaxial semiconductor structure
WO1994016693A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
IL128862A (en) * 1995-07-17 2007-12-03 Warner Lambert Co [R - (R * R *)] - 2 - (4 - fluorophenyl) - ß, d - dihydroxy - 5 - (1 - methyl - ethyl) 3 - phenyl - 4 - [(phenamino) carbonyl)] - 1H - Pyrol - 1 - Patenoic acid Hydrogen salt Hydrogen crystalline (Atorostatin) Crystalline hydrate
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
TR199900191T2 (xx) * 1996-07-29 1999-04-21 Warner-Lambert Company (S)-3,4-Dihidroksibutirik asitin korumal� esterlerinin sentezi i�in geli�tirilmi� proses.
NZ504346A (en) * 1997-12-19 2001-11-30 Warner Lambert Exp Ltd Process for the synthesis of 1,3-diols characterised by either reconcentration step with either trialkylborane or dialkylalkoxyborane or a mixture of both trialkylborane and dialkylalkoxyborane
SI20070A (sl) * 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
AU3289102A (en) * 2000-11-16 2002-06-11 Teva Pharma Hydrolysis of (R(R*,R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino) carbonyl)-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide

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