KR20060037467A - [Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산의 결정성 형태 - Google Patents

[Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산의 결정성 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 상기 기술된 바와 같은 X-선 분말 회절 양식 및 고체-상태 NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 형태 A 및 B로 명시된 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산(아토바스타틴 유리 산)의 신규한 결정성 형태; 및 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 골다공증, 양성 전립선 비대증 및 알츠하이머 질병의 치료를 위한 약품으로서 유용한 그의 약학 조성물 및 제조방법, 및 아토바스타틴의 제조방법에 관한 것이다.

Description

[Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산의 결정성 형태{CRYSTALLINE FORMS OF [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-BETA,DELTA-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID}
본 발명은 화학명 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산으로 공지되어 있고, 아토바스타틴 칼슘을 포함하는 아토바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 중간체로서 유용하고, 약제로서 유용한 아토바스타틴 유리 산의 신규한 결정성 형태; 이들의 제조 방법 및 이들 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로의 단리 방법; 및 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 양성 전립선 비대증, 골다공증 및 알츠하이머 질병으로 고통받는 인간 환자를 포함하는 환자를 치료하기 위한 그러한 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A(HMG-CoA)를 메발로네이트로 전환하 는 것은 콜레스테롤 합성 경로에서 초기 및 후기-제한 단계이다. 이 단계는 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매된다. 스타틴은 이 전환을 촉매하는 것으로부터의 HMG-CoA 환원효소를 저해한다. 그 자체로, 스타틴은 집학적으로 잠재적인 지질 완화제이다.
현재, 아토바스타틴 칼슘은 하기 화학식의 화학명 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염(2:1) 삼수화물의 리피토르(Lipitor, 등록상표)로서 판매되고 있다:
Figure 112006018495210-PCT00001
USAN(United States Adopted Names)에 의해 명시된 비전용 명칭은 아토바스타틴 칼슘이고 INN(International Nonproprietary Name)에 의한 것은 아토바스타틴이다. USAN의 세워진 안내 원리하에서는, 상기 염은 명칭중에 포함되는 반면, INN 안내하에서는 염 기술이 명칭중에 포함되지 않는다.
아토바스타틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 선택적이고, HMG-CoA 환원효소의 경쟁적 저해제이다. 그 자체로서, 아토바스타틴 칼슘은 잠재적인 지질 완화 화합물이고, 따라서 고지혈증 및/또는 고콜레스테롤혈증 약품으로서 및 골다공증, 양성 전립선 비대증 및 알츠하이머 질병의 치료에 유용하다.
출원된 많은 특허가 아토바스타틴 칼슘, 아토바스타틴 칼슘의 제형, 및 아토바스타틴 칼슘을 제조하는 핵심 중간체를 개시한다. 이로는 본원에 참조로 혼입된 미국 특허 제 4,681,893 호; 제 5,273,995 호; 5,003,080 호; 제 5,097,045 호; 제 5,103,024 호; 제 5,124,482 호; 제 5,149,837 호; 제 5,155,251 호; 제 5,216,174 호; 제 5,245,047 호; 제 5,248,793 호; 제 5,280,126 호; 제 5,397,792 호; 제 5,342,952 호; 제 5,298,627 호; 제 5,446,054 호; 제 5,470,981 호; 제 5,489,690 호; 제 5,489,691 호; 제 5,510,488 호; 제 5,686,104 호; 제 5,998,633 호; 제 6,087,511 호; 제 6,126,971 호; 제 6,433,213 호; 및 제 6,476,235 호가 있다.
아토바스타틴 칼슘은 결정성, 액정, 비결정성 및 무정형 형태로 존재할 수 있다.
아토바스타틴 칼슘의 결정성 형태는 본원에 참조로 혼입된 미국 특허 제 5,969,156 호 및 제 6,121,461 호에 개시되어 있다. 추가로, 결정성, 액정, 플라스틱 결정성, 장애형 형태 및 비결정성 형태, 및 메조상은 동시계속 출원에 개시되어 있고, 이로는 본원에 참조로 혼입된 국제 특허 출원 공개 공보 제 WO 03/004470 호 및 미국 특허 출원 일련 번호 제 60/414,734 호가 있다.
추가로, 공보된 국제 특허 출원은 아토바스타틴 칼슘의 결정성 형태를 개시하고 있고, 무정형 아토바스타틴 칼슘을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 이로는 국제 공개 공보 제 WO 00/71116 호; 제 WO 01/28999 호; 제 WO 01/36384 호; 제 WO 01/42209 호; 제 WO 02/41834 호; 제 WO 02/43667 호; 제 WO 02/43732 호; 제 WO 02/051804 호; 제 WO 02/057228 호; 제 WO 02/057229 호; 제 WO 02/057274 호; 제 WO 02/059087 호; 제 WO 02/072073 호; 제 WO 02/083637 호; 제 WO 02/083638 호; 및 제 WO 02/089788 호가 있다.
아토바스타틴은 그의 칼슘 염, 즉 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산칼슘 염(2:1)으로 제조된다. 칼슘 염은 아토바스타틴을 예를 들어, 경구 투여용 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 분말 등으로 편리하게 제형화되도록 할 수 있기 때문에 바람직하다.
미국 특허 제 5,213,995 호에 개시되어 있는 아토바스타틴 유리 산은 아토바스타틴의 칼슘 염, 및 기타 약학적으로 허용가능한 아토바스타틴의 염기성 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있다. 추가로, 아토바스타틴 유리 산은 약제로서 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명전에 아토바스타틴 유리 산은 오직 오일로서 단리될 수 있었다. 그러므로, 아토바스타틴 유리 산을 아토바스타틴의 염의 제조 및 아토바스타틴의 유리 산을 함유하는 약학 조성물의 제조를 촉진하기 위한 고체, 바람직하게는 결정성 형태로 제조할 필요가 있었다.
놀랍게도, 본 발명자들은 아토바스타틴 유리 산의 신규한 결정성 형태를 예기치 못하게 밝혀냈다. 그러므로, 본 발명은 형태 A 및 B로 명시된 신규한 결정성 형태의 아토바스타틴 유리 산을 제공한다. 아토바스타틴 유리 산의 신규한 결정성 형태는 보다 순수하고, 보다 안정하고, 종래의 비결정성 형태와 비교하여 유리한 특성을 갖는다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 첫 번째 태양은 아토바스타틴 유리 산 및 그의 수화물의 결정성 형태에 관한 것이다.
두 번째 태양에서, 본 발명은 2θ, d-스페이싱, 및 CuKα방사선을 갖는 브루커(Bruker) D5000 회절계상에서 측정된 20% 초과의 상대적 강도의 용어로 표시되는 하기 x-선 분말 회절 양식을 특징으로 하는, 결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산 및 그의 수화물에 관한 것이다:
Figure 112006018495210-PCT00002
추가로, 세 번째 태양에서, 본 발명은 하기 고체-상태 13C 핵자기 공명(SSNMR) 스펙트럼(이때, 화학적 이동의 단위는 ppm)을 특징으로 하는, 결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산 및 그의 수화물에 관한 것이다:
Figure 112006018495210-PCT00003
추가로, 네 번째 태양에서, 본 발명은 하기 고체-상태 19F 핵자기 공명 스펙트럼(화학적 이동은 ppm 단위)을 특징으로 하는, 결정성 형태 A인 아토바스타틴 유리 산 및 그의 수화물에 관한 것이다:
Figure 112006018495210-PCT00004
다섯 번째 태양에서, 본 발명은 2θ, d-스페이싱 및 CuKα 방사선을 갖는 브루커 D5000 회절계상에서 측정한 20% 초과의 상대적 강도의 용어로 표시되는 하기 x-선 분말 회절 양식을 특징으로 하는, 결정성 형태 B 아토바스타틴 유리 산 및 그의 수화물에 관한 것이다:
Figure 112006018495210-PCT00005
HMG-CoA 환원효소의 저해제로서, 아토바스타틴 유리 산의 신규한 결정성 형태는 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증 약품, 및 골다공증, 양성 전립선 비대증 및 알츠하이머 질병의 치료에서 약품으로서 유용하다.
추가로, 본 발명의 여전한 양태는 상기 언급된 치료 방법에서 단위 투여 형태로 결정성 형태 A 또는 형태 B 아토바스타틴 유리 산의 효과량을 투여하기 위한 약학 조성물이다. 마지막으로, 본 발명은 형태 A 및 B의 아토바스타틴 유리 산의 제조방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 하기 간단히 설명된 첨부된 도 1 내지 4를 지칭하는 하기 비제한적 실시예로 기술된다.
도 1은 브루커 D5000 회절계상에서 수행되는 형태 A 아토바스타틴 유리 산의 회절을 도시한다.
도 2는 브루커 D5000 회절계상에서 수행되는 형태 B 아토바스타틴 유리 산의 회절을 도시한다.
도 3은 형태 A 아토바스타틴 유리 산의 고체-상태 13C 핵자기 공명 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 형태 A 아토바스타틴 유리 산의 고체-상태 19F 핵자기 공명 스펙트럼을 도시한다.
본원에 사용된 용어 "결정성"이란 성분 부분들 사이의 고정된 거리를 갖는 원자, 이온 또는 분자의 3차원 양식을 반복함으로써 형성된 고체를 지칭하고, 예를 들어 x-선 회절, 고체-상태 NMR, 라만 분광계 및 자외선 분광계 등과 같은 방법을 사용하여 당업자에 의해 증명될 수 있다. 본원에 개시된 결정성 고체의 예로는 결정성 형태 A 및 형태 B 아토바스타틴 유리 산이 포함된다. 결정성 형태 A 및 형태 B 아토바스타틴 유리 산은 이들의 x-선 분말 회절 양식 및/또는 고체-상태 핵자기 공명 스펙트럼을 특징으로 할 수도 있다.
분말 X-선 회절
형태 A 및 B 아토바스타틴 유리 산은 이들의 분말 x-선 회절 양식을 특징으로 한다. 그러므로, 형태 A 및 B의 x-선 회절 양식은 구리 방사선(파장길이 1:1.54056)을 사용하는 브루커 D5000 회절계상에서 수행되었다. 튜브 전압 및 암페어수는 각각 40 kV 및 50 mA로 맞춰졌다. 발산 및 분산 슬릿 설정은 1 mm에서 설정되고, 받아들이는 슬릿은 0.6 mm에서 설정되었다. 회절된 방사선은 케벡스(Kevex) PSI 감지기에 의해 감지되었다. 1θ내지 2θ연속식 스캔은 2.4°/분(1초/0.04°단계)에서 3.0 내지 40°2θ가 사용되었다. 알루미나 표준은 기계 정렬을 검사하기 위해 분석되었다. 자료가 수집되고 브루커 축 소프트웨어 버젼 7.0을 사용하여 분석되었다. 시료를 석영 홀더중에 둠으로써 제조하였다. 시에만스(Siemans)에서 구매된 브루커 기계임을 숙지하여야 하고, 따라서 브루커 D5000 기계는 시에만스 D5000과 본질적으로 동일하다.
하기 표 1은 결정성 형태 A 및 B 아토바스타틴 유리 산에 대한 시료에서 20% 초과의 상대적 강도를 갖는 모든 선의 상대적인 강도 및 2θ를 나열한다:
Figure 112006018495210-PCT00006
아토바스타틴 유리 산의 오직 2가지 결정성 형태가 공지되어 있기 때문에, 각각의 형태는 단일 x-선 분말 회절선, 선들의 조합 또는 다른 형태의 x-선 회절과 상이한 양식중 하나에 의한 다른 결정성 형태와 식별되고 구별된다.
예를 들어, 하기 표 2는 형태 A 및 B 아토바스타틴 유리 산에 대한 하나의 독특한 2θ피크, 즉 각각의 형태에 독특한 x-선 회절선의 세트를 나열한다:
Figure 112006018495210-PCT00007
고체-상태 핵자기 공명
또한, 형태 A 아토바스타틴 유리 산은 그의 고체-상태 핵자기 공명 스펙트럼을 특징으로 할 수도 있다. 그러므로, 형태 A의 고체-상태 핵자기 공명 스펙트럼은 브루커-바이오스핀 어반스(Bruker-Biospin Avance) DSX 500 MHz NMR 분광계상에서 수행되었다.
19 F SSNMR
시료의 약 15 mg이 각각의 분석된 시료에 대해 2.5mm ZrO 회전기로 단단히 포장되었다. 1차원 19F 스펙트럼은 295K 및 대기압에서 넓은-보어 브루커-바이오스핀 어반스 DSX 500 MHz NMR 분광계로 배치된 브루커-바이오스핀 2.5 mm BL 교차-극성 자기 각 회전(CPMAS) 탐침기상에서 수집되었다. 시료는 매직 앵글에서 배치되었고 2.5 mm 회전기에 대한 최대 상세화된 회전 속도에 상응하는 35.0 kHz에서 회전하였다. 가장 빠른 회전 속도는 회전 면 밴드의 강도를 최소화하고 양성자로부터 19F 신호의 거의 완전한 디커플링을 제공하였다. 스캔의 수를 각각의 시료에 대해 개별적으로 조절하여 적절한 단일/노이즈(S/N)를 수득하였다. 전형적으로, 150 스캔을 수득하였다. 19F 획득 전에, 19F 경감 시간을 역 회수 기술에 의해 측정하였다. 그 후, 각각의 시료에 대한 재순환 지연을 시료에서 5회의 가장 긴 19F 경감 시간으로 조절하고, 이는 양적인 스펙트럼의 획득을 보장하였다. 19F 신호 예비 포화 후 각각의 선택적인 스캔에서 탐침기 울림 때문에 배경이 공제되었다. 트라이플루오로아세트산(H2O에 의해 50% 부피/부피로 희석됨)의 외부 시료를 사용하는 스펙트럼이 바람직하고, 그의 공명을 -76.54 ppm으로 맞추었다.
13 C SSNMR
시료의 약 80 mg이 각각의 분석된 시료에 대한 4 mm ZrO 회전기로 단단히 포장되었다. 1차원 13C 스펙트럼이 넓은-보어 브루커-바이오스핀 어반스 DSX 500 MHz NMR 분광계로 배치된 브루커 4 mm BL CPMAS 탐침기상에서 295 K에서 1H-13C CPMAS를 사용하는 대기압에서 수집되었다. 시료를 4 mm 회전기에 대한 최대의 상세화된 회전 속도에 상응하는 15.0 kHz에서 회전하였다. 가장 빠른 회전 속도는 회전 면 밴드의 강도를 감소시켰다. 신호 민감성을 최적화하기 위해, 교차-극성화 접촉 시간이 1.5 ms로 조절되고, 양자 디커플링 분말이 100 kHz로 설정되었다. 스캔의 수는 각각의 시료에 대해 개별적으로 조절되어 적절한 S/N을 수득하였다. 전형적으로, 1900 스캔은 5초의 재순환 지연으로 획득되었다. 아다만탄의 외부 시료를 사용하고 29.5 ppm에서 그의 업필드 공명을 설정한 스펙트럼이 바람직하였다.
본 발명의 아토바스타틴 유리 산 결정성 형태 A 및 B는 무수성 형태, 수화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수도 있다. 일반적으로, 수화된 형태는 수화되지 않은 형태와 동일하고 본 발명의 범위 내에서 포함되도록 의도된다. 결정성 형태 A는 바람직하게는 수화물로서 발생한다. 바람직하게는 형태 A는 물 0.6 mol을 함유한다.
본 발명의 아토바스타틴 유리 산 결정성 형태 A 및 B는, 동등한 x-선 분말 회절그래프 또는 SSNMR을 갖는 수화 및/또는 용매화 정도와 상관없이 본 발명의 범위 내이다.
본원에 기술된 아토바스타틴 유리 산의 신규한 결정성 형태는 유리한 특성을 갖는다. 예를 들어, 형태 A 및 B는 양호한 화학적 안정성을 갖는다. 또한, 물 및 포스페이트 완충된 염성 용액을 포함한 용매중에서 형태 A 및 B의 용해도는 형태 I 아토바스타틴 칼슘과 비교할만하다(미국 특허 제 5,969,156 호에 개시됨).
본 발명은 결정성 형태 A 및 B 아토바스타틴 유리 산을 수득하는 조건하에서 용매중의 용액으로부터 아토바스타틴 유리 산을 결정화하는 것을 포함하는, 결정성 형태 A 및 B 아토바스타틴 유리 산의 제조방법을 제공한다.
결정성 형태 A 및 B 아토바스타틴 유리 산이 형성되는 정확한 조건은 실험적으로 측정될 수도 있고, 실제로 적합하게 밝혀져 온 많은 방법을 제공하는 것이 오직 가능하다.
예를 들어, 형태 A는 용매, 예컨대 아세토니트릴 등을 지닌 물중에 아토바스타틴 칼슘을 현탁함으로써 제조할 수 있다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 산, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산 등으로 산성화한 후, 용매를 제거한다. 고체를 물로 세척하고 건조시켜 형태 A를 수득한다. 바람직하게는, 결정성 형태 I 아토바스타틴 칼슘을 물 약 80부 및 아세토니트릴 20부의 혼합물중에 현탁하고, 혼합물을 여과하고, 여과물을 1N HCl로 산성화하고, 용매를 제거하고, 생성된 고체를 물로 세척하고 약 24시간동안 약 실온에서 건조시켜 형태 A를 수득한다.
선택적으로, 형태 A를 용매 추출에 의해 제조할 수도 있다. 예를 들어, 아토바스타틴 칼슘을 습윤화될 때까지 물중에 슬러리화한 후, 용매, 예컨대 메틸 3차 부틸 에테르(MTBE), 에틸 아세테이트 등을 첨가한다. 현탁액을 상기 개시된 바와 같은 산으로 산성화하고, 투명한 2개의 상의 혼합물이 생성될 때까지 교반하고, 유기 상을 분리하고, 용매를 제거하고, 생성된 고체를 용매, 예컨대 물 및 아세토니트릴중에 용해시켜 형태 A를 수득한다. 형태 A의 시드를 고체가 형태 A의 형성을 가속화시키기 위해 물-아세토니트릴중의 용해된 후 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 결정성 형태 I 아토바스타틴 칼슘을 물 및 MTBE의 혼합물중에 현탁하고, 현탁액을 1N HCl로 산성화하고, 2개의 상을 분리하고, MTBE를 제거하고, 생성된 고체를 물-아세토니트릴중에 용해하고, 형태 A의 시드를 첨가하고 형태 A를 여과로 단리한다.
형태 A를 약 45℃에서 약 1일동안 진공하에 가열함으로써 형태 B를 제조한다. 바람직하게는, 형태 A를 약 45℃에서 약 1일동안 진공하에 오븐중에 가열한다. 선택적으로, 형태 A를 약 72일동안 낮은 상대 습도에 노출시켜 형태 B를 수득한다. 바람직하게는, 형태 A를 약 72일동안 포스포러스 펜톡사이드를 사용하여 제조된 낮은 상대 습도의 챔버중에 저장하여 형태 B를 수득한다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 주사로 투여될 수 있고, 즉 정맥내, 근내, 피부내, 피하, 십이지장내 또는 복막내 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 흡입, 예를 들어 비강내 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 경피 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 약학 조성물을 제조하기 위해, 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산가능한 과립이 포함된다. 또한, 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화제 물질로서 작용할 수도 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물중에서 존재하는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되고 목적 모양 및 크기중로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 활성 성분 2 또는 10 내지 약 70%를 함유한다. 적합한 담체로는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 유당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저 융점 왁스, 및 코코아 버터 등이 있다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 성분의 제형을 포함하도록 의도되며 다른 담체를 갖거나 가지지 않는 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸인 따라서 이와 연계된 캡슐을 제공한다. 유사하게, 교갑 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 교갑 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여량 형태로 사용될 수 있다.
좌약 제제에서, 저 융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물은 우선 용융되고 활성 성분은 여기에서 교반에 의한 바와 같이 균질하게 분산된다. 그 후, 주조된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 몰드로 붓고, 냉각하여 고체화한다.
액체 형태 제제로는 용액, 현탁액, 정체 관장 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물 프로필렌 글라이콜 용액이 포함된다. 비경구 주사를 위해선, 액체 제제가 용액중에 폴리에틸렌 글라이콜 수용액중에 제형화될 수 있다.
경구용으로 적합한 수용액은 물중에 활성 성분을 용해시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁액은 점도 있는 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 잘 공지된 현탁제를 지닌 물중에 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 포함되는 것은 사용 직전 경구용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제이다. 그러한 액체 형태로는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 이들 제제는 활성 성분 외에도, 착색제, 향미제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 농후제, 및 가용제 등을 함유할 수도 있다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위 투여량으로 잘게 나누어진다. 단위 투여량 형태는 포장된 제제; 제제의 이산 양, 예컨대 소포된 정제, 캡슐을 함유하는 포장; 및 물약병 또는 앰플중의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 포장된 형태에서 이들중 임의의 적절한 수일 수 있다.
단위 투여량 제제에서 활성 성분의 양은 다양하거나 특별한 적용 및 활성 성분의 잠재력에 따라 0.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 2.5 mg 내지 80 mg으로 조절될 수도 있다. 또한, 필요에 따라 조성물은 다른 상용성 있는 치료제를 함유할 수 있다.
고지혈증 및/또는 고콜레스테롤혈증 약품 및 골다공증, 양성 전립선 비대증 및 알츠하이머 질병을 치료하기 위한 약품으로서의 치료학적 사용에서, 본 발명의 약학 방법에서 사용되는 결정성 형태 A 및 B 아토바스타틴 유리 산은 매일 초기 투여량 약 2.5 mg 내지 약 80 mg에서 투여된다. 약 2.5 mg 내지 약 20 mg의 매일의 투여량이 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료될 상태의 심각성 및 사용될 화합물에 따라 다양할 수도 있다. 특별한 상태에서 적절한 투여량의 결정은 당업자의 역량내이다. 일반적으로, 화합물의 최적의 투여량보다 적은 투여량으로 치료를 시작한다. 그 후, 투여량을 환경하에서 최적 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가시킨다. 편리하게, 총 매일의 투여량은 필요에 따라 하루동안 부분으로 나누어 투여될 수도 있다.
하기 비제한적 예는 본 발명의 화합물을 제조하는 본 발명자들의 바람직한 제조방법을 설명한다.
실시예 1
[R-(R * ,R * )]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산
형태 A 아토바스타틴 유리 산
방법 A
600 ㎖ 비커에서, 아세토니트릴(ACN) 100 ㎖ 및 탈이온수(20:80 ACN:물) 400 ㎖을 결정성 형태 I 아토바스타틴 칼슘(미국 특허 제 5,969,156 호) 0.5 g에 충전함으로써 슬러리를 제조하였다. 슬러리를 대기 상태에서 15분동안 교반하였다. 모든 용해되지 않은 물질을 0.45㎛ 나일론-66 막 여과기를 사용하는 진공 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 pH를 6.5 내지 7.0으로 결정한 후, 1N HCl로 pH 2.35로 조절하였다. 탁한 침전물을 형성하고 PLM에 의한 오일의 미세한 방울이 되도록 결정하였다. 용액의 헤드스페이스 상에서 교반하에 질소를 통과시켜 백색 침전물이 형성될 때까지(약 15분) 용매를 증발시켰다. 이 슬러리를 0.45㎛ 나일론-66 막 여과기를 통해 진공 여과하였다. 그 후, 고체를 탈이온수 100 ㎖로 세척하고 24시 간동안 대기 상태에서 공기 건조하여 결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산 0.3 g을 수득하였다.
방법 B
결정성 형태 I 아토바스타틴 칼슘(미국 특허 제 5,969,156 호)(10 g)을 얼른메이어(Erlenmeyer) 플라스크(4ℓ)중에 두었다. 물(1ℓ)을 자기 교반 막대기에 따라 플라스크에 첨가하였다. 고체 모두가 습윤될 때까지 내용물을 교반하였다. 교반하에, MTBE(메틸 3차-부틸 에테르-1ℓ)를 반응 혼합물에 첨가하여 백색 현탁액을 형성하였다. 그 후, 염산(20 ㎖-1N 용액)을 교반하에 현탁액에 첨가하였다. 투명한 혼합물(2상)이 존재할 때까지(약 5분) 내용물을 교반하였다. 그 후, 혼합물을 분리 깔때기(4ℓ)로 전달하였다. 내용물을 잘 혼합하고, 층을 분리하였다. 물 층(낮은 상)을 분리 깔때기의 뒤에 두고 추가의 MTBE(1ℓ)를 첨가하였다. 내용물을 잘 혼합하고, 층을 분리하였다. 물 층을 버리고, MTBE 층을 첫 번째 추출물로부터의 MTBE 층과 합하였다. 합한 MTBE 층을 깔때기의 뒤에 두고 물(0.5ℓ)을 첨가하였다. 내용물을 잘 혼합하고, 층을 분리하였다. 물 층을 버리고, MTBE층을 둥근 바닥 플라스크(3ℓ)에 두었다. 그 후, MTBE를 박 필름 또는 무정형 고체를 제조하는 회전 증발을 통해 제거하였다. 필름/고체를 아세토니트릴(0.2ℓ)로 용해시켜 용액을 형성하였다. 물(0.8ℓ)을 자기 교반 막대기를 사용하여 교반하에 용액에 첨가하였다. 백색 현탁액을 형성하고 PLM(편광 현미경)에 의한 오일 방울로서 나타내었다. 형태 A 아토바스타틴 유리 산의 시드 결정을 첨가하였다. 그 후, 내용물을 약 1시간동안 질소 블리드하에 신속하게 교반하였다. 고체를 종이 필터(#2) 를 지닌 부크너(Buchner) 깔때기를 사용하는 진공 여과로 단리였다. 물(0.5ℓ)을 사용하여 고체를 세정하고, 결정화 디쉬중에 두었다. 디쉬를 건조될 때까지(약 1일) 질소를 유지하면서 25℃에서 오븐중에 두었다. 이 공정으로 결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산을 약 92% 수율로 수득하였다.
형태 B 아토바스타틴 유리 산
방법 A
결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산(실시예 1)을 45℃(질소 퍼지, 하우스 진공)에서 진공 오븐중에서 약 1일동안 저장하여 결정성 형태 B 아토바스타틴 유리 산을 수득하였다.
방법 B
결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산(실시예 1)을 낮은 상대 습도 챔버(포스포러스 펜톡사이드를 사용하여 제조됨)중에서 약 72일동안 저장하여 결정성 형태 B 아토바스타틴 유리 산을 수득하였다.

Claims (15)

  1. 결정성 아토바스타틴 유리 산.
  2. CuKα방사선을 사용하여 측정된 2θ값이 8.9, 20.6, 22.5 및 25.9인 X-선 분말 회절 양식을 갖는, 결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산 또는 그의 수화물.
  3. CuKα방사선을 사용하여 측정된 2θ값이 4.7, 6.0, 8.9, 9.1, 9.4, 13.2, 14.1, 17.8, 18.1, 18.9, 19.9, 20.2, 20.6, 21.8, 22.1, 22.5, 23.7, 25.9 및 26.7인 X-선 분말 회절 양식을 갖는, 결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산 또는 그의 수화물.
  4. CuKα방사선을 사용하여 측정된 2θ값이 8.9, 20.6, 22.5 및 25.9인 X-선 분말 회절 양식을 갖는, 결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산 또는 그의 수화물.
  5. CuKα방사선을 사용하여 측정된 2θ값이 4.7, 6.0, 8.9, 9.1, 9.4, 13.2, 14.1, 17.8, 18.1, 18.9, 19.9, 20.2, 20.6, 21.8, 22.1, 22.5, 23.7, 25.9 및 26.7인 X-선 분말 회절 양식을 갖는, 결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산 또는 그의 수화물.
  6. ppm으로 표시되는 화학적 이동이 18.1, 18.8, 20.5 및 21.2인 고체-상태 13C 핵자기 공명을 특징으로 하는, 결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산 또는 그의 수화물.
  7. ppm으로 표시되는 화학적 이동이 161.5, 163.6, 166.3, 167.1, 174.3 및 180.6인 고체-상태 13C 핵자기 공명을 특징으로 하는, 결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산 또는 그의 수화물.
  8. ppm으로 표시되는 화학적 이동이 18.1, 18.8, 20.5, 21.2, 25.0, 25.5, 26.2, 26.8, 37.1, 38.9, 40.0, 40.6, 41.8, 42.9, 43.5, 65.3, 68.6, 69.1, 70.0, 71.3, 112.3, 113.7, 115.1, 116.4, 118.4, 119.3, 121.6, 123.3, 125.4, 128.0, 128.8 (숄더), 130.0, 132.9, 134.1, 135.2, 137.9, 140.7, 141.8, 161.5, 163.6, 166.3, 167.1, 174.3 및 180.6인 고체-상태 13C 핵자기 공명을 특징으로 하는, 결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산 또는 그의 수화물.
  9. ppm으로 표시되는 화학적 이동이 -114.1, -112.6, -110.6 또는 -105.6인 고체-상태 19F 핵자기 공명을 특징으로 하는, 결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산 또는 그의 수화물.
  10. ppm으로 표시되는 화학적 이동이 -114.1, -112.6, -110.6 또는 -105.6인 고체-상태 19F 핵자기 공명을 특징으로 하는, 결정성 형태 A 아토바스타틴 유리 산 또는 그의 수화물.
  11. CuKα방사선을 사용하여 측정된 2θ값이 8.6, 17.4, 21.1 또는 21.5인 X-선 분말 회절 양식을 갖는, 결정성 형태 B 아토바스타틴 유리 산 또는 그의 수화물.
  12. CuKα방사선을 사용하여 측정된 2θ값이 4.6, 5.9, 8.6, 9.3, 13.3, 14.1, 17.4, 17.7, 18.0, 18.8, 19.3, 19.8, 20.2, 21.1, 21.5, 21.9 및 23.6인 X-선 분말 회절 양식을 갖는, 결정성 형태 B 아토바스타틴 유리 산 또는 그의 수화물.
  13. CuKα방사선을 사용하여 측정된 2θ값이 4.6, 5.9, 8.6, 9.3, 13.3, 14.1, 17.4, 17.7, 18.0, 18.8, 19.3, 19.8, 20.2, 21.1, 21.5, 21.9 및 23.6인 X-선 분말 회절 양식을 갖는, 결정성 형태 B 아토바스타틴 유리 산.
  14. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 결정성 아토바스타틴 유리 산을 포함하는 약학 조성물.
  15. 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 골다공증, 양성 전립선 비대증 및 알츠하이머 질병의 치료방법으로서, 단위 투여량 형태로 제 1 항에 따른 화합물의 치료학적 효과량을 상기 질병으로부터 고통받는 숙주에게 투여함을 포함하는 치료방법.
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