TW200524862A - Crystalline forms of [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4[(phenylamino) carbonyl] -1H-pyrrole-1-heptanoic acid - Google Patents

Crystalline forms of [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4[(phenylamino) carbonyl] -1H-pyrrole-1-heptanoic acid Download PDF

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Description

200524862 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以化學名稱[R_^R*，R*小氟苯基>β，δ- 参工基5 (1_甲基乙基）-3 -苯基-4-[(苯基胺基）幾基]-1Η-σ比 嘻_ 1 -庚酸熟知之阿托伐他汀游離酸之新穎晶形，其可作爲 中間體用於製備包括阿托伐他汀鈣在内的阿托伐他汀之醫 藥上可接受之鹽，且可作爲藥物，且係關於其製備及分離 爲包含該等化合物及一醫藥上可接受載劑之醫藥組合物之 方法’及使用該等組合物治療包括人類患者在内的患高血 脂症、高膽固醇血症、良性前列腺增生症、骨質疏鬆症及 阿茲海默氏病的方法。 【先前技術】 在膽固醇生物合成途徑中，3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶 A(HMG-CoA)至甲羥戊酸之轉化係一早期及速率限定步 驟。此步驟係藉酵素HMG-CoA還原酶來催化。士他汀（statin) 可抑制HMG-CoA還原酶催化此轉化。因而，概言之，士他 汀係有效的降脂劑。 目前以Lipitoi^出售之阿托伐他汀鈣具有化學名稱三水 合[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基）-β，δ-二羥基 _5-(1_ 甲基乙基）_3_ 本基-4-[(苯基胺基）幾基]各-1-庚酸弼鹽（2··ι)，里式 爲： 95404.doc 200524862
Ca2+ •3H20 J2 其藉由USAN(美國採用名稱）命名的非專利名稱係阿托 伐他汀鈣，藉由INN(國際非專利名稱）命名爲阿托伐他汀。 根據USAN之既定指導性原則，其鹽包括於其命名中；而根 據INN導則，其命名中並未包括關於其鹽之描述。 阿托伐他汀及其醫藥上可接受之鹽係hmg-c〇a還原酶 之選擇性競爭抑制劑。因此，阿托伐他汀鈣係一有效降脂 化合物且因而可用作高血脂症及/或高膽固醇血症藥劑，亦 用於治療骨質疏鬆症、良性前列腺增生症及阿茲海默氏病。 諸多專利已發佈揭示阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀好調配 物及製備阿托伐他汀鈣之方法及關鍵中間體。該等包括： 美國專利第4,681，893號；第5,273,995號；第5,003,080號； 第 5,097,045 號；第 5，103,024號；第 5，124,482號；第 5，149,837號； 第 5，155,251號；第 5,216，174號；第 5,245,047號；第 5,248,793 號； 第 5,280，126 號；第 5,397,792號；第 5,342,952 號；第 5,298,627 號； 第 5,446,054號；第 5,470,981號；第 5,489,690號；第 5,489,691 號； 第 5,510,488 號；第 5,686，104號；第 5,998,633 號；第 6,087,511 號； 第6，126,971號；第6,433,213號；及第6,476,235號，其以引用的 95404.doc 200524862 方式倂入本文中。 阿托伐他汀鈣可以晶體、液晶、非晶體及無定形形式存 在。 阿托伐他汀鈣之晶形揭示於美國專利第5,969,156號及第 6,121，461號中，其以引用的方式倂入本文中。其他晶體、 液晶、塑晶、無序形式及非晶體形式及中間相揭示於共同 待決之申請案：國際公開專利申請案WO 03/004470及美國 專利申請案第60/414,734號中，其皆以引用的方式倂入本文 中〇 此外，若干國際公開專利申請案亦揭示了阿托伐他汀鈣 之晶形及製備非晶形阿托伐他汀鈣之方法。該等包括：WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/36384; WO 01/42209; WO 02/41834; WO 02/43667; WO 02/43732; WO 02/51804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274; WO 02/059087; WO 02/072073; WO 02/083637; WO 02/083638 及 WO 02/089788。 阿托伐他汀係作爲其鈣鹽製備，即，[R-(R*，R*)]-2-(4-氣苯基）-β，δ -二經基-5-(1-甲基乙基）-3 -苯基-4-[(苯基胺基） 羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽（2:1)。由於該鈣鹽使阿托伐他汀 可方便地調配爲（例如）片劑、膠囊、錠劑、粉劑及諸如此類 適於口服之形式，因而係吾人所期望者。 揭示於美國專利第5,213,995號中之阿托伐他汀游離酸可 用於製備阿托伐他汀之鈣鹽及其他醫藥上可接受之阿托伐 他汀之鹼加成鹽。此外，阿托伐他汀游離酸亦可用作藥劑。 然而，在本發明之前，阿托伐他汀游離酸只能分離爲油。 95404.doc 200524862 因此’需要製備固體（較佳係晶體）形式之阿托伐他汀游離 酸’以便於製備阿托伐他汀之鹽及包含阿托伐他汀游離酸 之醫藥組合物。 吾人現已驚奇且意想不到地發現阿托伐他汀游離酸之新 穎晶形。因此，本發明提供命名爲A型及b型之呈新穎晶形 之阿托伐他汀游離酸。阿托伐他汀游離酸之該等新穎晶形 較先前非晶形更純淨、更穩定且具有有利性質。 【發明内容】 因此，本發明之第一態樣係關於阿托伐他汀游離酸之晶 形及其水合物。 本發明之第二態樣係關於以下述X-射線粉末繞射圖案表 徵的A型阿托伐他汀游離酸晶體及其水合物，該圖案係藉由
Bruker D5000繞射儀用CuKa輻射量測並以2Θ、d-間距及相 對強度（相對強度>20%)表示： 度數 2Θ d (A) #相對強度 _ (>20%) 4.7 18.7 49.5 6.0 14.6 25.9 8.9 9.9 46.0 ~^ 9.1 9.8 63.0 ~^ 9.4 9.4 100.0 13.2 6.7 20.5 ~^ 14.1 6.3 29.5 ~— 17.8 5.0 — 55.8 18.1 4.9 98.1 18.9 4.7 63.8 ~— 19.9 4.5 23.9 20.2 4.4 29.3 20.6 4.3 — 32.4 —' 21.8 4.1 50.1 95404.doc 200524862 度數 2Θ d (人） *相對強度 (>20%) 22.1 4.0 57.5 22.5 4.0 28.4 23.7 3.8 57.1 25.9 3.4 21.0 26.7 3.3 20.0 *相對強度可端視晶體大小及形態而改變。 而且，本發明之第三態樣係關於以下述固態nc核磁共振 (SSNMR)光譜表徵的A型阿托伐他汀游離酸晶形及其水合 物（其中化學位移係以百萬分率（ppm)表示）·· 指定碳_ C39 C39 C8 C8 C27 C27 以下共振基團包括： Cl，2,3,4,6,7,9, 10，12, 13, 17, 18, 20,21，24,25,28,29,33,34,36 破化學位移(ppm)* 180.6 174.3 167.1 166.3 163.6 161.5 141.8 140.7 137.9 135.2 134.1 132.9 130.0 128.8(肩峰) 128.0 125.4 123.3 121.6 119.3 118.4 116.4 115.1 113.7 112.3 95404.doc 10 200524862 以下共振基團包括： C26，35 71.3 70.0 69.1 68.6 65.3 以下共振基團包括： C11，19,30,37 43.5 42.9 41.8 40.6 40.0 38.9 37.1 以下共振基團包括： C14,22,23 26.8 26.2 25.5 25.0 21.2 20.5 18.8 18.1 8 ·4 ppm處之峰係一旋轉邊帶 *對應於當四甲基矽烷（TMS)爲0 ppm時之數值（以ppm表 示）；以外部樣品金剛烷爲對照，高磁場共振之設定值爲29.5 ppm 〇 此外，本發明之第四態樣係關於以下述固態19F核磁共振 光譜表徵的A型阿托伐他汀游離酸晶體及其水合物（其中化 學位移以百萬分率表示）： 指定碳_氟4匕學位移(ppm)1_ F -105.6 -110.6 -112.6 -114.1 95404.doc -11 - 1 對應於當CC13F爲0 ppm時之數值（以ppm表示）；將三敦乙 酸（TFA) — H20( 1:1)之19F信號設定爲-76.54 ppm做爲對照。 200524862 本發明之第五態樣係關於以下述射線粉末繞射圖案表 徵的Β型阿托伐他汀游離酸晶體及其水合物’該圖案藉由 Bruker D5〇00繞射儀用CuKa輻射量測且以2Θ、d-間距及相 對強度（相對強度>20%)來表示: 度數 2Θ (1) *相對強度 (>20%) 4.6 19.0 483 5.9 15.0 --- 3Z4 8.6 10.2 46^6 9.3 9.5 100.0 13.3 6.6 一 33.7 14.1 6.3 33Λ 17.4 5.1 46J 17.7 5.0 43.1 18.0 4.9 77.0 18.8 4.7 ^ 66Λ~ 19.3 4.6 tz 2L5 19.8 4.5 23.5 20.2 4.4 21.5 21.1 4.2 36.7 21.5 4.1 38.3 21.9 4.1 31.6 23.6 3.8 44.8 *相對強度可端視晶體大小及形態而改變。 作爲HMG-CoA還原酶之抑制劑，阿托伐他汀游離酸之新 穎晶形可用作高血脂症及高膽固醇血症藥劑，及用於治療 骨質疏鬆症、良性前列腺增生症及阿茲海默氏病之藥劑。 本發明之再一實施例係在上述治療方法中以單位劑型投 與一有效量之A型或B型阿托伐他汀游離酸之醫藥組合 物。最後’本發明係關於製備A型及b型阿托伐他汀游離酸 之方法。 【實施方式】 95404.doc -12- 200524862 ^文Μ用之㈣「晶體」係指由原子、離子或分子之 重複三維圖案所形成且該等構成部分之間具有固定距離之 固▲體’而且可由熟諸此項技術者利用（例如）χ_射線繞射、 固您NMR、拉罾弁摄、、木，ρ 口曰法（Raman spectroscopy)、紅外線光譜
法及類似方法鐘別。本申請案所揭示之晶態固體實例包括A 型及B型阿托伐他、;丁游離酸晶體。A型及B型阿托伐他㈣ 離酸晶體可以其父_射線粉末繞射圖案及/或其固態核磁共振 光谱來表徵。 X-射線粉末繞射 A里及B型阿托伐他汀游離酸係以其χ-射線粉末繞射圖 案來表徵。因此，A型及B型之χ_射線繞射圖案係在BmkM D5000繞射儀上利用銅輻射（波長丨··丨·54〇56)實施。管電壓及 電/瓜刀別设定爲40 kV及50 mA。其發散狹縫及散射狹縫設 定爲1毫米，接收狹縫設定爲〇·6毫米。繞射輻射係藉由 KevexPSI偵測儀偵測。採用以2·4ν分鐘（1秒/〇〇4。步長）自 3·〇至40° 2Θ進行Θ-2Θ連續掃描。分析氧化鋁標準樣品以檢 查儀器校準情況。採集數據並用Bruker軸軟體（7·〇版）分析 之。樣品係藉由將其置於一石英承載器中來製備。應注意， Bruker儀器係購自西門子；因此，Bruker D5〇〇〇儀器實質上 與 Siemans D5000相同。 表1列出A型及B型阿托伐他汀游離酸晶體樣品中相對強 度>20%之所有譜線之2Θ及相對強度： 95404.doc -13- 200524862 表1: A型及B型阿托伐他汀游離酸之繞射譜線之強度及 波峰位置
由於僅已知兩種阿托伐他汀游離酸晶形，故，每一形
與另一晶形之間可藉由單射線粉末繞射譜線、該等 線之組合或-不同於另—形式之x•射線粉末繞射圖案來 別及區分。 舉例而S，表2列出A型及B型阿托伐他汀游離酸之單 ^特2Θ波峰，即，對每-形式而言係獨特的-組X-射線 射譜線。 95404.doc -14- 200524862 表2: A型及B型阿托伐他汀游離酸之獨特波峰及2Θ波峰 之組合 A型 B型 度數 度數 2Θ 2Θ 8.9 8.6 20.6 Ϊ7Α 22.5 21.1 25.9 21.5 固態核磁共振 Α型阿托伐他汀游離酸亦可藉由其固態核磁共振光譜表 徵。因此，係在Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz NMR φ 光譜儀上實施Α型之固態核磁共振光譜測量。
19F SSNMR 將約1 5毫克樣品緊密填充於每一分析樣品之2· 5毫米Zr〇 旋轉器中。在295 K及周圍壓力下藉由位於一寬口徑
Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz NMR光譜儀内之 Bruker-Biospin 2.5毫米BL交叉極化磁性角旋轉（CPMas^ 針採集一維19f光譜。該等樣品皆係以魔角放置且在35 〇 kHz (對應於2·5毫米旋轉器之最大規定旋轉速度）下旋轉。 鲁 此快速旋轉速度可將旋轉邊帶（spinning side band)之強度 降至最低且提供幾乎完全與質子去耦合之信號。分別調 節每一樣品的掃描次數以獲得適當信號/雜訊（S/N)。通常， 需要掃描150次。獲得之前，】9F鬆弛時間係藉由一反轉 恢復技術（inversion rec〇very technique)量測。然後，將各 樣品之循環延遲調節爲樣品中最長鬆弛時間的5倍，以 確保獲得定量光譜。在預飽和19f信號後應減去每一交替掃 95404.doc -15- 200524862 描中因探針振盈（ringing)所致之背景值。該光譜係採用外部 樣品三氟乙酸（用H20稀釋至50% V/V)做爲對照，將其共振 設定爲-76.54 ppm。
13C SSNMR 將約80毫克樣品緊密填充於每一分析樣品之4毫米ZrO旋 轉器中。於295 K及周圍壓力下利用1H-13C CPMAS藉由位於 一寬口徑 Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz NMR光譜儀 内之Bruker 4毫米BL CPMAS探針採集一維13C光譜。該等樣 品在15.0 kHz(對應於4毫米旋轉器之最大規定旋轉速度）下 旋轉。該快速旋轉速度可將旋轉邊帶之強度降至最低。爲 最佳化信號靈敏度，將交叉極化接觸時間調節爲1.5毫秒， 且將質子去耦合功率設定爲100 kHz。分別調節每一樣品的 掃描次數以獲得適當信號/雜訊（S/N)。通常，循環延時爲5 秒時可掃描1900次。該光譜係採用外部樣品金剛烷做爲對 照’將其高磁場共振設定爲29.5 ppm。 本發明之A型及B型阿托伐他汀游離酸晶體可以無水形 式以及水合及溶合形式存在。通常，其水合形式與非水合 形式等效且意欲涵蓋於本發明之範疇内。A型晶體較佳以水 合物存在。較佳地，A型包含0.6莫耳水。 無論水合及/或溶合具有何種等效程度的x_射線粉末繞射 圖或SSNMR’本發明之a型及B型阿托伐他汀游離酸晶體均 涵蓋於本發明範®壽内。
本文所闡述之阿托伐他汀游離酸之新穎晶形具有有利性 質。舉例而言，A型及B型具有良好化學穩定性。而且，A 95404.doc -16 - 200524862 型及B型在包括水及經磷酸鹽緩衝之鹽水溶液在内的溶劑 中之溶解度與I型阿托伐他汀鈣（揭示於美國專利第 5,969，156號中）相當。 本發明提供一種製備A型及B型阿托伐他汀游離酸晶體 之方法，該方法包括在可獲得A型及B型阿托伐他汀游離酸 晶體之條件下在溶劑中自一溶液結晶阿托伐他汀游離酸。 形成A型及B型阿托伐他汀游離酸晶體之精確條件可根 據經驗確定，且藉此只能獲得一些已適用於實踐中之方法。 舉例而言，A型可藉由在水中用諸如乙腈及類似溶劑將阿 托伐他汀鈣變成漿液來製備。過濾該混合物並用酸（例如， 無機酸（例如鹽酸及諸如此類））酸化所得濾液，隨後去除溶 劑。用水洗滌該固體並乾燥，獲得A型。較佳地，〗型阿托 伐他、/Γ鈣晶體係在約8〇份水與2〇份乙腈之混合物中變成漿 液，過濾該混合物，用IN HC丨酸化所得濾液，去除溶劑， 用水洗滌所得固體並於約室溫下乾燥約24小時，獲得A型。 或者，A型可藉由溶劑萃取來製備。舉例而言，使阿托伐 他>、丁_在水中變爲漿體直至潤濕爲止，隨後添加諸如甲基 第三丁醋及類似溶劑。帛上述酸酸化 所得懸浮液，授拌直至獲得透明的兩相混合物爲止，分離 有機相，去除溶劑，並將所得固體溶於溶劑(例如，水及乙 中，獲得A型。可在所得固體溶於水.乙腈後添加A型之 X加速A3L之心成。較佳地，j型阿托伐他、汀詞晶體係 、水與MTBE之混合物中變成漿;夜，用ΐΝΗα酸化所得懸浮 液，分離所得兩相，去除MTBE，將所得固體溶於水-乙 95404.doc 200524862 腈中，添加A型之晶種並藉由過濾分離a型。 B型係藉由在約45t及真空條件下加熱a型約!天來製 備。較佳地’ A型係在-爐中且於約饥及真空條件下加熱 約1天。或者，將A型暴露於低相對濕度下約”天以庐得b 型。較佳地，A型係儲存在一用五氧化二鱗製借之相對 了 度 較低的室内約72天以獲得b型。 可以多種口服及非經腸劑型㈣備及投與本發明之化合 物。因此，本發明之化合物可藉由注射投與，換言之，： 靜脈内、肌肉内、皮内、皮下、十二指腸内或腹膜内投與1 而且，本發明之化合物可藉由吸入投與，例如，經鼻内。 此外’本發明之化合物亦可經皮投與。 藉由本發明之化合物製備醫藥組合物時，醫藥上可接受 =載劑可爲固體或液體。固體形式之製劑包括粉末、錠劑"; 蕖丸、膠囊、丸劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可爲一 或夕種物貝，其可作爲稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、 么浮劑、黏結劑、保存劑、錠劑崩解劑或一封裝材料。 對於粉末而言，該載劑係一與微細活性組份混合之微細 固體。 對於錠劑而言，該活性組份係與具有必要黏結性之載劑 以適且比例混合並壓製成期望形狀及尺寸。 "亥等粉末及片劑較佳包含2或1 〇%至約7〇%之活性化合 適且載劑爲碳酸鎖、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果 膠糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧曱基纖 維素納、低熔點蠟、可可油及類似物。術語「製劑」意欲 95404.doc -18- 200524862 包括活性化合物與作爲可形成膠囊之載劑的封裝材料之調 配物，其中無論是否存在其他載劑，該活性組份皆由一載 劑包圍’且二者因而形成組合。類似地，還包括丸劑及菱 形鍵劑。錠劑、粉末、膠囊、藥丸、丸劑及菱形錠劑可作 爲固體劑型經口投與。 製傷栓劑時，首先將低熔點蠟（例如，脂肪酸甘油酯或可 可油之混合物）融化並藉由攪拌將活性組份均勻分散於其
中。然後，將該熔融均勻混合物傾倒至適宜尺寸的模具中， 使其冷卻並藉此硬化。 液體形式之製劑包括溶液、懸浮液、留置灌腸劑、及乳 液，例如，水或水-丙二醇溶液。非經腸注射時，可在水性 聚乙二醇溶液中將液體製劑調配爲溶液。 適於口服使用之水性溶液可藉由將活性組份溶於水並視 需要添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備。
適於口服使用之水性懸浮液可藉由將微細活性組份及黏 性材料（例如，天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基 纖、准素納及其他熟知懸浮劑）分散於水中來製傷。 本發明亦包括其在即將使用之前方轉變爲適於口服投 之液體形式製劑之固體形式製劑。該等液體形式包括 液、懸浮液及乳液。該等製劑除包含活性組份外，亦可 色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑 分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。 ，將該製劑再 该早位劑型可 該醫藥製劑較佳爲單位劑型。在此形式中 分爲包含適宜量活性組份之若干單位劑量。 95404.doc -19- 200524862 爲封裝製劑，該封袭可包含不同量之製劑，例如，封 劑、膠囊以及置於小瓶及安親瓶中之粉末。而且，該單位 劑型亦可爲其膠囊、鍵劑、丸劑及菱形錠劑或可爲適宜旦 之任何該等封裝形式。 里 在單位劑型製劑中，活性組份之量可根據具體應用及咳 活性組份之效能自0.5毫克至1〇〇毫克改變或調整，較佳爲 2.5毫克至80毫克。若需要，該組合物亦可包含其他相容治 療劑。 在用作降血脂劑及/或降血膽固醇劑及治療骨質疏鬆 症良丨生别列腺增生症、及阿茲海默氏病之藥劑的醫療應 用中，用於本發明醫療方法中之A型及B型阿托伐他汀游離 酸晶體係以每日約2.5毫克至約8G毫克之初始劑量投與。較 佳者係每日約2·5毫克至20毫克之劑量範圍。然而，該等劑 量可端視患者之需求、所治療病況之嚴重程度及所用化合 物而改變。針對具體情況確定適宜劑量之方法已爲熟諳此 項技術者所熟知。通常，開始時用較該化合物之最佳劑量 爲小之劑量治療。此後，逐步少量增加劑量，直至達到該 狀況下之最佳效果爲止。爲方便起見，可視需要將每曰總 劑量分爲若干部分且每日分多次投與。 以下非限制性實例將闡述發明者用於製備本發明化合物 之較佳方法。 實例1 [R-(R*，R*)]-2-(4-氟笨基）-β，§_二經基_5_(卜甲基乙基）_3_苯 基-4-[(苯基胺基）幾基]-ΐΗ-π比略_庚酸 95404.doc 200524862
A型阿托伐他汀游離酸 方法A 在600晕升燒杯中，藉由將10〇毫升乙腈（ACN)及4〇〇毫升 去離子水（CAN :水爲20:80)添加至〇.5克1型阿托伐他汀鈣 晶體（美國專利第5,969,156號）中製備一漿液。該漿液在周 圍條件下攪拌15分鐘。所有未溶解材料用〇·45微米奈龍以 膜過滤裔藉由真空過濾去除。測定該濾液之ρΗ值爲 6·5_7·0，然後藉1N HC1將之調節至2·35。形成一雲霧狀沈 澱物並藉由PLM測定爲微小油滴。在攪拌條件下藉由使氮 氣通過該溶液上部空間來蒸發溶劑，直至形成大量白色沈 澱物爲止（約15分鐘）。藉助〇·45微米奈龍66膜過濾器真空過 濾该漿液。然後，用100毫升去離子水洗滌所得固體並在周 圍條件下空氣乾燥24小時，獲得〇·3克Α型阿托伐他汀游離 酸晶體。
方法B 將1型阿牦伐他汀鈣晶體（美國專利第5,969，156號）（1〇克） 置於一錐形瓶（Erlenmeyer flask)(4升）中。將一磁力攪拌棒 及水（1升）添加於該燒瓶中。攪拌該等内容物直至所有固體 /閏濕爲止。邊攪拌邊向此反應混合物中添加MTBE (甲基第 三丁基喊，1升）以形成白色懸浮液。然後，邊攪拌邊向該 懸淨液中添加鹽酸（2〇毫升，1N溶液）。攪拌該等内容物直 至出現透明混合物（2相）爲止（約5分鐘）。然後，將該混合物 轉移至分液漏斗（4升）中。充分混合該内容物並使之分層。 將水層（下層相）放回分液漏斗中並另外添加MTBE (1升）。 95404.doc 200524862
充分混合該等内容物並使之分層。棄去水層，並將所得 MTBE層與自第一次萃取所得之MTBE層合倂。將所合倂之 MTBE層放回漏斗中並添加水（〇 5升）。充分混合該等内容物 並使之分層。棄去水層，並將MTBE層置於圓底燒瓶（3升） 中。然後，藉由旋轉蒸發去除MTBE，產生一薄膜或非晶形 固體。用乙腈（0.2升）溶解該膜/固體，形成一溶液。邊用磁 力攪拌棒攪拌邊向該溶液中添加水（0.8升）。形成一白色懸 浮液，藉由PLM(偏光顯微鏡）測定呈油滴狀。添加a型阿托 伐他>丁游離酸之晶種。然後，在氮氣通氣條件下快速攪拌 該等内容物約1小時。使用配備有濾紙（2號）的布氏漏斗 (Buchner funnel)藉由真空過濾分離所得固體。用水（〇·5升） 沖洗該等固體，並將其置於一結晶JHI中。將該皿置於溫度 爲25C且保持氮氣氣氛之爐中直至乾燥爲止（約1天）。藉由 此程序可獲得Α型阿托伐他汀游離酸晶體，産率約爲92%。 B型阿托伐他汀游離酸晶體 方法A 將A型阿托伐他汀游離酸晶體（實例1)儲存在45°C之真空 爐（氮氣吹掃，室内真空）中約1天，獲得B型阿托伐他、汀游 離酸晶體。
方法B 將A型阿托伐他汀游離酸晶體（實例1)儲存在一相對濕度 較低的室（其係用五氧化二鱗製備而得）中約7 2天，獲得b型 阿托伐他汀游離酸晶體。 【圖式簡單說明】 95404.doc -22- 200524862 參照附圖1至4 ’可透過上述非限制性實例進一步闡述本 舍明’以下爲該等附圖之簡要說明： 囷1 在一 Bruker D5000繞射儀上實施的A型阿托伐他汀游離 酸之繞射圖。 囷2 在一 Bruker D5000繞射儀上實施的B型阿托伐他汀游離 酸之繞射圖。 圓3 A型阿托伐他汀游離酸之固態13C核磁共振光譜。 囷4 A型阿托伐他汀游離酸之固態19F核磁共振光譜。 95404.doc -23-

Claims (1)

  1. 200524862 十、申請專利範園·· 1 · 一種阿托伐他汀游離酸晶體。 2· —種A型阿托伐他汀游離酸晶體或其水合物，其具有一包 含以下利用CuKa輻射;£測之2Θ值的X-射線粉末繞射圖 案·· 8·9、20.6、22.5 或 25.9。 3· —種Α型阿托伐他汀游離酸晶體或其水合物，其具有一包 含以下利用CuKa輕射量測之2Θ值的X-射線粉末繞射圖 案·· 4.7、6.0、8.9、9·1、9.4、13.2、14·1、ι7·8、18 j、 18.9、19.9、20·2、20.6、21·8、22·1、22·5、23.7、25.9 及 26·7 〇 4· 一種Α型阿托伐他汀游離酸晶體或其水合物，其具有一包 含以下利用CuKa輻射量測之2Θ值的X-射線粉末繞射圖 案：8.9、20.6、22.5 或 25.9。 5· 一種A型阿托伐他汀游離酸晶體或其水合物，其具有一包 含以下利用CuKa輻射量測之2Θ值的X-射線粉末繞射圖 案：4.7、6·0、8·9、9·1、9.4、13.2、14.1、17·8、18·1、 18·9、19·9、20·2、20.6、21.8、22.1、22.5、23,7、25.9 及 26·7 〇 6. 一種Α型阿托伐他汀游離酸晶體或其水合物，其係藉由具 有下述以百萬分率表示的化學位移之固態13C核磁共振來 表徵：18·1、18·8、20.5 及 21.2。 7 · 種Α型阿托伐他汀游離酸晶體或其水合物，其藉由具有 下述以百萬分率表示的化學位移之固態13C核磁共振來表 欲· 161·5、163·6、166·3、167.1、174.3及 180.6。 95404.doc 200524862 8. 一種A型阿托伐他汀游離酸晶體或其水合物，其藉由具有 下述以百萬分率表示的化學位移之固態uc核磁共振來表 徵：18.1、18.8、20.5、21.2、25·0、25·5、26·2、％ 8 ^ 37.卜 38.9、後G、復6、41.8、42 9、43 5、65 3 686、、 69.1、70.0、71.3、112.3、1137、1151、11641184、 119.3、m.6、123.3、125.4、128 〇、128 8 (肩峰）ΐ3〇·〇、 132.9、134.卜135.2、137 9、14()7、1418、1615、1636、 166·3、167·1、174.3及 180.6。 9. 一種Α型阿托伐他汀游離酸晶體或其水合物，其藉由具有 下述以百萬分率表示的化學位移之固態、核二：表 · -114.1 > -112.6 > -110.6^-105.6 ° 10. -種A型阿托伐他㈣離酸晶體或其水合&，其藉由具有 下述以百萬分率表示的化學位移之固態、核磁共振來表 徵·· -114.1、-112.6、-11〇·6或]05·6。 11. 一種β型阿托伐他；了游離酸晶體或其水合物，其具有一包 含以下利用C u Κ «輻射量測之2 θ值的χ _射線粉末繞射圖 案·· 8.6、17.4、21.1 或 21.5。 12. -種Β型阿托伐他㈣離酸晶體或其水合物，其具有一包 含以下利用CuKa輻射量測之⑼值的χ_射線粉末、繞射圖 案.4.6、5.9、8.6、9·3、13.3、14ι、ι74、ι77、ι8〇、 19.3. 19.8 > 20.2 > 21.!，21.5,219Λ23 6 〇 8·6、9·3、13.3、14.1、17.4、17/ 13. -種Β型阿托伐他汁游離酸晶體’其具有一包含以下利用 〜Κα輕射量測之2Θ值的χ_射線粉末繞射圖案·· α、μ、 Ο 乙 t a ~ 18·0、18·8、19·3 95404.doc 200524862 19·8 ' 20·2 ' 21·1 ' 21·5、21.9及 23.6。 14. 15. 一種醫藥組合物’其包含阿托伐他汀游離酸晶體與至少 -種醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之混合物。 如請求们之阿托伐他汀游離酸晶體，其用 症、高膽固醇血症、骨質疏鬆症、 ：療“月曰 阿茲海默氏病，且其爲單位劑型。 J腺増生症及 95404.doc
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