MXPA06003003A - Formas cristalinas de acido [r-(r*, r*)]-2-(4- fluorofenil)-(, (-dihidroxi -5-(1- metiletil)-3 -fenil-4 -[(fenilamino) -carbonil]- 1h-pirrol -1-heptanoico. - Google Patents

Abstract

Se describen nuevas formas cristalinas de acido [R-(R*, R*)]-2- (4-fluorofenil)-(, (-dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-[(fenilamino) -carbonil]-1H -pirrol-1 -heptanoico (acido libre de atorvastatina) designadas forma A y forma B, caracterizadas por su patron de difraccion de rayos X en polvo y sus espectros RMN en estado solido, asi como metodos para la preparacion y composicion farmaceutica de las mismas, que son utiles como agentes para el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, osteoporosis, hiperplasia, prostatica benigna, y enfermedad de Alzheimer, y para preparar sales de atorvastatina.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE ACIDO r -(R*, m-2-f4-FLUOROFENIU- ,5- DIHlDROXI-5-f1-METILET[ü-3-FEN»L-4-ríFENlLA INO)-CARBONIU-1H- PIRROL-1-HEPTANOICO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas del ácido libre atorvasatatina que es conocido por el nombre químico de ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)- ,5-dih¡drox¡-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbon¡I]-1 H-pirrol-1-heptanoico, útiles como compuestos intermedios para preparar sales farmacéuticamente aceptables de atorvastatina, con inclusión de atorvastatina calcica, y útiles como agentes farmacéuticos, a métodos para su producción y aislamiento para composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como métodos de utilización de tales composiciones para tratar a individuos, con inclusión de individuos humanos, que padecen hiperlipidemia, hipercolesterolemina, hipeplasia prostética benigna, osteoporosis, y enfermedad de Alzheimer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La convención de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG- CoA) en mevalonato en un paso inicial y limitante de la velocidad en el camino de biosíntesis del colesterol. Este paso es catalizado por la enzima HMG-CoA-reductasa. Las estatinas inhiben la catálisis de esta convención por la HMG-CoA-reductasa. Como tales, las estatinas son colectivamente agentes potentes de disolución de los lípidos. La atorvastatina cálcica se vende actualmente como Lipitor que tiene el nombre químico sal de calcio de trihidrato de ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)- ,5-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]- H^ pirrol-1-heptanoico, (2:1), y la fórmula: El nombre no patentado designado por USAN (Nombres Adoptados en los Estados Unidos) es atorvastatina cálcica y por INN (Nombre internacional no patentado) es atorvastatina. Conforme a los principios orientados establecidos por USAN, la sal está incluida en el nombre, mientras que según los lineamientos INN, no se incluye en el nombre una descripción de sal. La atorvastatina y sus sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores selectivos y competitivos de la HMG-CoA-reductasa. Como tal, la atorvastatina cálcica es un compuesto potente de disminución de los lípidos y es útil por tanto como agente hipolipidémico y/o hipocolesterolémico, así como en el tratamiento de la osteroporosis, la hiperplasia prostática benigna, y la enfermedad de Alzheimer. Se han publicado cierto número de patentes que se refieren a atorvastatina cálcica, formulaciones de atorvastatina cálcica, así como procedimientos y compuestos intermedios clave para la presentación de atorvastatina cálcica. Éstas incluyen: las Patentes de Estados Unidos números 4,681 ,893; 5,273,995; 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251 ; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,44,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489,691; 5,510,488; 5,686,104; 5,998,633; 6,087,511 : 6,126,971 ; 6,433,213; y 6,476,235, que se incorpora en esta memoria por referencia. La atorvastatina cálcica puede existir en formas cristalinas, líquido-cristalinas, no cristalinas y amorfas.

Formas cristalinas de atorvastatina cálcica se describen en los números de Patente de Estados Unidos 5,969,156 y 6,121 ,461 que se incorporan en esta memoria por referencia. Formas adicionales cristalinas, líquido-cristalinas, plástico-cristalinas, desordenadas y formas no cristalinas, así como mesofases se describen en las siguientes solicitudes copendientes: Solicitud de Patente Internacional Publicada WO 03/004470 y solicitud de Patente de Estados Unidos número de serie 60/414,734, que se incorporan en esta memoria por referencia. Adicionalmente, cierto número de Solicitudes de Patente Internacional publicadas han descrito formas cristalinas de atorvastatina cálcica, así como procesos para la preparación de atorvastatina cálcica amorfa. Estas incluyen: WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/36384; WO 01/42209; WO 02/41834; WO 02/43667; WO 02/43732; WO 02/051804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274; WO 02/059087; WO 02/072073; WO 02/083637; WO 02/083638; y WO 02/089788. La atorvastatina se prepara como su sal de calcio, es decir, sal de calcio del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluoro-fenil-p,5-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fen¡l-4-[(fenil-amino)carbonil]-1 H-p¡rrol-1 ,1-heptanoico (2:1). La sal de calcio es deseable, dado que permite que la atorvastatina se formule convenientemente en, por ejemplo, tabletas, cápsulas, pastillas, polvos, y análogos para administración oral. El ácido libre de atorvastatina, descrito en la patente de E.U.A. 5,213,995, puede utilizarse para preparar la sal de calcio de atorvastatina, así como otras sales de adición de base de atorvastatina farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, el ácido libre de atorvastatina puede utilizarse como agente farmacéutico. No obstante, con anterioridad a la presente invención, el ácido libre de atorvastatina podía aislarse únicamente como un aceite. Por consiguiente, había necesidad de preparar el ácido libre de atorvastatina podía aislarse únicamente como un aceite. Por consiguiente, había necesidad de preparar el ácido libre de atorvastatina en forma sólida, preferiblemente cristalina, para facilitar la preparación de sales de atorvastatina, así como de composiciones farmacéuticas que contengan el ácido libre de atorvastatina. Sorprendente e inesperadamente, se han encontrado ahora nuevas formas cristalinas de ácido libre de atorvastatina. Así, la presente invención proporciona ácido libre de atorvastatina en nuevas formas cristalinas designadas formas A y B. Las nuevas formas cristalinas de ácido libre de atorvastatina son más puras, más estables, y tienen propiedades ventajosas en comparación con la forma no cristalina previa.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De acuerdo con ello, un primer aspecto de la presente invención está dirigido a formas cristalinas de ácido libre de atorvastatina y sus hidratos. En un segundo aspecto, la invención está dirigida a ácido libre de atorvastatina cristalino forma A y sus hidratos, caracterizado por el patrón de difracción de rayos X en polvo expresado en términos de 2T, separación d, e intensidades relativas con una intensidad relativa >20% medida en un difractómetro Bruker D5000 con radiación CuKa : *Las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamaño y la morfología del cristal. Adicionalmente, en un tercer aspecto, la presente invención está dirigida al ácido libre de atorvastatina cristalino forma A y sus hidratos, caracterizado por el espectro de resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido (SSNMR) siguiente, en el cual el desplazamiento químico se expresa en partes por millón (ppm): Asignación Desplazamiento qu del carbono (ppm)* C39 180.6 C39 174.3 C8 167.1 C8 166.3 C27 163.6 C27 161.5 El grupo siguiente de resonancias incluyen: C1 , 2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 17, 18, 20, 21 , 24, 25, 28, 29, 33, 34, 36 141.8 140.7 137.9 135.2 134.1 132.9 130.0 128.8 (meseta) 128.0 125.4 123.3 121.6 1 9.3 118.4 16.4 115.1 113.7 112.7 El grupo siguiente de resonancias incluyen: C26, 35 71.3 70.0 69.1 68.6 65.3 El grupo siguiente de resonancias incluyen: C11, 19, 30, 37 43.5 42.9 41.8 40.6 40.0 38.9 El grupo siguiente de resonancias incluyen: C14, 22, 23 26.8 26.2 025.5 25.0 21.2 20. 5 18.8 18.1 El pico a 8.4 ppm es una banda de espín secundaria "Valores en ppm con respecto a tetrametilsilano (TMS) para 0 ppm; referenciados utilizando una muestra externa de adamantano, y siendo el ajuste la resonancia en campo ascendente para 29.5 ppm. Adicionalmente, en un cuarto aspecto, la presente invención está dirigida al ácido libre de atorvastatina cristalino forma A y sus hidratos, caracterizado por el espectro de resonancia magnética nuclear de 9F en estado sólido siguiente, en el cual el desplazamiento químico se expresa en partes por millón: Asignación Desplazamiento químico del flúor (ppm)* F -105.6 -110.6 -112.6 -114.1 *valores en ppm con respecto a CCI3F a 0 ppm; referenciados por ajuste de la señal 19F del ácido trifluoroacético (TFA)-H20 (1 :1) para -76.54 ppm. En un quinto aspecto de la presente invención está dirigida al ácido libre de atorvastatina cristalino forma B y sus hidratos, caracterizado por el patrón de difracción de rayos X en polvo siguiente, expresado en términos de los valores 2T, separaciones d, e intensidades relativas con una intensidad relativa >20% medida de un difractómetro Bruker D5000 con radiación CuKa: *Las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamaño y la morfología del cristal. Como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, las nuevas formas cristalinas de ácido libre de atorvastatina son útiles como agentes hipolipidémicos e hipocolesterolémicos, y como agentes en el tratamiento de osteoporosis, hiperplasia prostética benigna, y enfermedad de Alzheimer. Otra modalidad adicional de la presente invención es una composición farmacéutica para administración de una cantidad eficaz de ácido libre de atorvastatina cristalino forma A o forma B en una forma unitaria de dosificación en los métodos de tratamiento mencionados anteriormente. Por último, la presente invención está dirigida a métodos para producción de ácido libre de atorvastatina formas A y B.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La invención se describe adicionalmente por los ejemplos no limitantes siguientes que se refieren a las figuras 1 a 4 adjuntas, de las cuales se dan a continuación breves detalles.

Figura 1. Difractograma del ácido libre de atorvastatina forma A realizado en un difractómetro Bruker D5000.

Figura 2. Difractograma del ácido libre de atorvastatina forma B realizado en un difractómetro Bruker D5000.

Figura 3. Espectro de resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido del ácido libre de atorvastatina forma A. Figura 4. Espectro de resonancia magnética nuclear de 19F en estado sólido del ácido libre de atorvastatina forma A.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El término "cristalino" tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a un sólido formado por repetición del patrón tridimensional de átomos, iones o moléculas y que tienen distancias fijas entre las partes constituyentes y que puede ser identificado adicionalmente por un experto en la técnica utilizando métodos tales como, por ejemplo, difracción de rayos X, RMN en estado sólido, espectroscopia Raman, espectroscopia infrarroja y análogos. Ejemplos de sólidos cristalinos descritos en la presente solicitud incluyen el ácido libre de atorvastatina cristalino forma A y forma B. El ácido libre de atorvastatina cristalino forma A y forma B puede caracterizarse por sus patrones de difracción de rayos y en polvo y/o por sus espectros de resonancia magnética nuclear en estado sólido.

Difracción de rayos X en polvo Las formas A y B del ácido libre de atorvastatina se caracterizaron por sus patrones de difracción de rayos X en polvo. Así, los patrones de difracción de rayos X de las formas A y B se realizaron en un difratómetro Bruker D5000 utilizando radiación de cobre (longitud de onda 1 :1.54056). El voltaje y el amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 50 mA, respectivamente. Las rendijas de divergencia y dispersión se ajustaron a 1 mm, y la rendija de recepción se ajustó a 0.6 mm. La radiación difractada se detectó por medio de un detector Kevex PSI. Se utilizó un barrido continuo teta-dos teta a 2.4 min (paso de 1 s/0.04°) desde 2T 3.0 a 40°. Se analizó un patrón de alúmina para comprobar la alineación del instrumento. Los datos se recogieron y analizaron utilizando el soporte lógico Bruker Axis, Versión 7.0. Las muestras se prepararon colocándolas en un soporte de cuarzo. Debe indicarse que Bruker Instruments ha adquirido Siemans; por tanto, el instrumento Bruker D5000 es esencialmente el mismo que un Siemans D5000. El cuadro 1 enumera los valores 2T y las intensidades relativas de todas la líneas que tienen una intensidad relativa >20% en la muestra para el ácido libre de atorvastatina cristalino formas A y B: CUADRO 1 Intensidades y localizaciones pico de líneas de difracción para el acido libre atorvastatina, formas A y B Dado que únicamente se conocen dos formas cristalinas de ácido libre de atorvastatina, cada forma puede identificarse y distinguirse de la otra forma cristalina sea por una sola línea de difracción de rayos X en polvo, por una combinación de líneas o por un patrón que es diferente de la difracción rayos X en polvo de la otra forma. Por ejemplo, el cuadro 2 enumera picos 2T simples exclusivos para el ácido libre de atorvastatina forma A y B, es decir una serie de líneas de difracción de rayos X que son exclusivas para cada forma.

CUADRO 2 Acido libre atorvastatína, picos y combinaciones de picos 2T exclusivos de las forma A y B Resonancia magnética nuclear en estado sólido El ácido libre de atorvastatina forma A puede caracterizarse también por sus espectros de resonancia magnética nuclear en estado sólido.

Así, se realizó el espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de la forma A en un espectrómetro RMN Bruker-Biospin Avance DSX de 500 MHz. 19F SSNMR Se compactaron fuertemente unos 15 mg de muestra en una giradora ("spinner") ZrO de 2.5 mm para cada muestra analizada. Se recogieron los espectros 19F unidimensionales a 295 K y a la presión atmosférica en una sonda de espín con ángulo mágico de polarización cruzada (CPMAS) Bruker-Biospin BL de 2.5 mm, posicionada en un espectrómetro RMN Bruker-Biospin Avance DSX de 500 MHz, de luz ancha. Las muestra se posesionaron en el ángulo mágico y se giraron a 35.0 kHz, correspondiente a la velocidad de espín máxima especificada para las giradoras de 2.5 mm. La rápida velocidad de espín minimizaba las intensidades de las bandas de espín secundarias y proporcionaban un desacoplamiento casi completo de las señales 19F de los protones. El número de barridos se ajustó individualmente para cada muestra a fin de obtener una relación señal/ruido (S/N) adecuada. Típicamente, se adquirieron 150 barridos. Antes de la adquisición de 19F, se midieron los tiempos de relajación de 19F por una técnica de inversión con recuperación. El retraso de recibo para cada muestra se ajustó luego a cinco veces el tiempo de relajación de 19F más largo en la muestra, lo que aseguraba la adquisición de espectros cuantitativos. Se sustrajo un ruido de fondo debido a la vibración de la sonda en cada barrido alterno después de presaturación de la señal 9F. Los espectros se referenciaron utilizando una muestra externa de ácido trifluoroacético (diluido al 50% v/v con agua), ajustando su resonancia a -76.54 ppm. 13C SSNMR Se compactaron fuertemente unos 80 mg de muestra en una giradora ("spinner") ZrO de 4 mm para cada muestra analizada. Se recogieron espectros 3C unidimensionales a la presión atmosférica utilizando 1H-13C CPMAS a 295 K en una sonda CP AS Bruker BL de 4 mm, posicionada en un espectrómetro RMN Bruker-Biospin Avance DSX de 500 MHZ, de luz ancha. Las muestras se giraron a 15.0 kHz correspondiente a la velocidad máxima de espín especificada para las giradoras de 4 mm. La velocidad de espín rápida minimizaba las intensidades de las bandas de espín secundarias. Para optimizar la sensibilidad de la señal, el tiempo de contacto en polimerización cruzada se ajustó a 1.5 ms, y el poder de desacoplamiento de ios protones se ajustó a 100 kHz. El número de barridos se ajustó individualmente para cada muestra a fin de obtener una relación S/N adecuada. Típicamente, se adquirieron 1900 barridos con un retraso de reciclo de 5 segundos. Los espectros se referenciaron utilizando una muestra externa de adamantano, ajusfando su resonancia en campo ascendente a 29.5 ppm. Las formas A y B cristalinas del ácido libre de atorvastatina de la presente invención pueden existir tanto en formas anhidras como en formas hidratadas y solvatadas. En general, las formas hidratadas son equivalentes a las formas no hidratadas y deben considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención. La forma A cristalina existe preferiblemente como un hidrato. Preferiblemente, la forma A contiene 0.6 mmoles de agua. Las formas A y B cristalinas del ácido libre de atorvastatina de la presente invención, con indiferencia del grado de hidratación y/o solvatación, que tienen difractog ramas de rayos X en polvo, o SSIsIMR, equivalentes, están dentro del alcance de la presente invención. Las nuevas formas cristalinas de ácido libre de atorvastatina descritas en esta memoria tienen propiedades ventajosas. Por ejemplo, las formas A y B tienen estabilidad química satisfactoria. Asimismo, la solubilidad de las formas A y B en solventes, con inclusión de agua y solución salina tamponada con fosfato, son comparables a la forma I de atorvastatina cálcica (descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,969,156). La presente invención proporciona un proceso para la preparación de ácido libre de atorvastatina cristalino formas A y B que comprende cristalizar ácido libre de atorvastatina a partir de una solución en solventes en condiciones que producen ácido libre de atorvastatina cristalino formas A y B. Las condiciones precisas en las cuales se producen las formas A y B cristalinas del ácido libre de atorvastatina pueden determinarse empíricamente, y únicamente es posible dar cierto número de métodos que se han encontrado adecuados en la práctica. Por ejemplo, la forma A se puede obtener por preparación de una suspensión de atorvastatina cálcica en agua con un solvente tal como por ejemplo, acetonitrilo y análogos. La mezcla se filtra y el filtrado se acidifica con un ácido tal como, por ejemplo, un ácido inorgánico como ácido clorhídrico y análogos, seguido por eliminación del solvente. El sólido se lava con agua y se seca para proporcionar la forma A. Preferiblemente, la forma I cristalina de atorvastatina cálcica se prepara en forma de suspensión en una mezcla de aproximadamente 80 partes de agua y 20 partes de acetonitrilo, se filtra la mezcla, se acidifica el filtrado con HCI 1N, se elimina el solvente, se lava el sólido resultante con agua y se seca a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas para proporcionar la forma A.

Alternativamente, la forma A se puede preparar por extracción con solventes. Por ejemplo, la atorvastatina cálcica se prepara en forma de suspensión en agua hasta que está mojada, seguido por la adición de un solvente tal como, por ejemplo, metil-terc.butil-éter (MTBE), acetato de etilo y análogos. La suspensión se acidifica con un ácido como se describe anteriormente, se agita hasta que resulta una mezcla bifásica clara, se separa la fase orgánica, se elimina el solvente, y el sólido resultante se disuelve en un solvente tal como agua y acetonitrilo para proporcionar la forma A. Pueden añadirse cristales de siembra de la forma A después que el sólido se ha disuelto en la mezcla agua-acetonitrilo para acelerar la formación de la forma A. Preferiblemente, la forma I cristalina de atorvastatina cálcica se suspende en una mezcla de agua y MTBE, se acidifica la suspensión con HCI 1N, se separan las dos fases, se elimina el MTBE, se disuelve el sólido resultante en agua-acetonitrilo, se añaden cristales de siembra de la forma A y se aisla la forma A por filtración. La forma B se prepara por calentamiento de la forma A a aproximadamente 45°C a vacío durante aproximadamente un día. Preferiblemente, la forma A se calienta en una estufa a aproximadamente 45°C a vacío durante aproximadamente un día. Alternativamente, la forma A se expone a humedad relativa baja durante aproximadamente 72 días para proporcionar la forma B. Preferiblemente, la forma A se guarda en una cámara de humedad relativa baja preparada utilizando pentóxido de fósforo durante aproximadamente 72 días para proporcionar la forma B.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una gran diversidad de formas de dosificación oral y parenteral. Así, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, es decir, por vías intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitoneal. Asimismo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por inhalación, por ejemplo por vía ¡ntranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía transdérmica. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la invención, los vehículos farmacéuticamente a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglomerantes, conservantes, agentes de desintegración de tabletas, o un material encapsulante. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se encuentra en mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglomerantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados.

Los polvos y tabletas contienen preferiblemente desde dos o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar común, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, etcétera. El término "preparación" tiene por objeto incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como un vehículo que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que se encuentra por tanto en asociación con él. Análogamente, se incluyen sellos y pastillas. Tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y pastillas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Para preparación e supositorios, se funde primeramente una cera de punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa homogéneamente en ella el componente activo, por ejemplo por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar, y se solidifica de este modo. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, enemas de retención, y emulsiones, por ejemplo soluciones en agua o agua-propilenglicol. Para inyección parenteral, pueden formularse preparaciones líquidas disueltas en solución acuosa de polietilenglicol.

Pueden prepararse soluciones acuosas adecuadas para uso oral por disolución del componente activo en agua y adición de colorante, saborizantes, agentes estabilizadores, y agentes espesantes adecuados según se desee. Pueden prepararse suspensiones acuosas adecuadas para uso oral por dispersión del componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metil-celulosa, carboxi-metilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco antes de su utilización, en preparaciones para administración oral en forma líquida. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, reguladores de pH, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, etcétera. La preparación farmacéutica se encuentra preferiblemente en forma unitaria de dosificación. En dicha forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma unitaria de dosificación puede ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas empaquetadas, cápsulas, y polvos en frascos o ampollas. Asimismo, la forma unitaria de dosificación puede ser una cápsula, tableta, sello, o pastilla propiamente dicha, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstos en forma empaquetada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede modificarse o ajustarse desde 0.5 mg a 100 mg, preferiblemente 2.5 mg a 80 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. En caso deseado, la composición puede contener también otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico como agentes hipolipidémicos y/o hipocolesterolémicos y agentes para tratar la osteoporosis, la hiperplasia prostática benigna, y la enfermedad de Alzhaimer, las formas A y B cristalinas de ácido libre de atorvastatína utilizadas en el método farmacéutico de esta invención se administran a la dosificación inicial de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 80 mg al día. Se prefiere un intervalo diario de dosificación de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 20 mg. Las dosificaciones, sin embargo, pueden modificarse dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la condición que se esté tratando, y el compuesto que se emplee. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después de ello, la dosificación se aumenta por pequeños incrementos hasta que se alcanza e! efecto óptimo en las circunstancias de que se trate. Por comodidad, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a lo largo del día, en caso deseado. Los ejemplos no limitantes siguientes ¡lustran los métodos preferidos por los inventores para preparar los compuestos de la invención.

EJEMPLO 1 Acido rR-m*-R*)1-2-(4-fluorofenií)-p.5-díhidroxí-5-f1-metiíetü)-3-fen?>-4- [(fenilamíno)carbonil]-1H-pirrol-1-heptano¡co Ácido libre de atorvastatina forma A Método A En un vaso de precipitados de 600 mi, se preparó una suspensión añadiendo 100 mi de acetonitrilo (ACN) y 400 mi de agua desionizada (20:80 ACN:agua) a 0.5 gramos de atorvastatina cálcica cristalina forma I (Patente de E.U.A. 5,969,156). La suspensión se agitó en las condiciones del ambiente durante 15 minutos. Se separó por filtración a vacío todo el material no disuelto, utilizando un filtro de membrana de naylon-66 de 0.45 µ??. Se determinó que el pH del filtrado era 6.5-7.0, valor que se ajustó luego a pH 2.35 con HCI 1N. Se formó un precipitado turbio y se determinó por PLM que estaba constituido por gotitas finas de aceite. Se evaporó el solvente y se pasó nitrógeno sobre el espacio de cabeza de la solución con agitación hasta que se formó un precipitado blanco denso (-15 minutos). La suspensión se filtró al vacío a través de un filtro de membrana de naylon-66 de 0.45 µ??. Los sólidos se lavaron luego con 100 mi de agua desionizada y se secaron al aire en las condiciones del ambiente durante 24 horas para proporcionar 0.3 gramos de ácido libre de atorvastatina cristalino forma A.

Método B Se puso atorvastatina cálcica cristalina forma I (Patente de E.U.A. 5,969,156) (10 gramos) en un matraz Erlenmeyer (41). Se añadió agua (1 I) al matraz junto con una varilla de agitación magnética. Se agitó el contenido hasta que los sólidos estuvieron totalmente mojados. Con agitación, se añadió MTBE (metil-ferc.butil-éter - 1 I) a la mezcla de reacción para formar una suspensión blanca. Se añadió luego ácido clorhídrico (20 mi -solución 1 N) a la suspensión con agitación. Los contenidos se agitaron hasta que se obtuvo una mezcla clara (2 fases) (aprox. 5 min). La mezcla se transfirió luego a un embudo separador (4 I). El contenido se mezcló bien, y se separaron las capas. La capa acuosa (fase inferior) se puso nuevamente en el embudo separador y se añadió MTBE adicional (1 I). Se mezclaron bien los contenidos, y se separaron las capas. Se desechó la capa acuosa, y la capa de MTBNE se reunió con la capa de MTBE de la primera extracción. Las capas de MTBE reunidas se pusieron de nuevo en el embudo y se añadió agua (0.5 I). Se mezclaron bien los contenidos, y se separaron las capas. Se desecho la capa acuosa, y la capa de MTBE se puso en un matraz de fondo redondo (3 I). Se eliminó luego el MTBE por evaporación rotativa produciendo una película delgada o sólido amorfo. La película/sólido se disolvió con acetonitrilo (0.2 I) para for5mar una solución. Se añadió agua (0.8 I) a la solución con agitación, utilizando una varilla de agitación magnética. Se formó una suspensión blanca que aparecía en forma de gotitas de aceite por PL (microscopía con luz polarizada). Se añadieron cristales de siembra del ácido libre de atorvastatina forma A. El contenido se agitó luego rápidamente bajo una purga de nitrógeno durante aproximadamente una hora. Se aislaron los sólidos por filtración a vacío utilizando un embudo Büchner provisto de un papel de filtro (#2). Los sólidos se enjuagaron utilizando agua (0.5 I), y se pusieron en una cápsula de cristalización. La cápsula se puso en una estufa a 25°C manteniendo nitrógeno hasta sequedad (aprox. 1 día). Este procedimiento proporcionó el ácido libre de atorvastatina cristalino forma A con un rendimiento de aproximadamente 92%.

Acido libre atorvastatina forma B Método A Se mantuvo ácido libre de atorvastatina cristalino forma A (ejemplo 1) en una estufa de vacío a 45°C (purga con nitrógeno, vacío del laboratorio) durante aproximadamente un día para proporcionar un ácido libre de atorvastatina cristalino forma B.

Método B Se mantuvo ácido libre de atorvastatina cristalino forma A (ejemplo 1) en una cámara de humedad relativa baja (preparada utilizando pentóxido de fósforo) durante aproximadamente 72 días para proporcionar el ácido libre de atorvastatina cristalino forma B.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. - Un ácido libre de atorvastatina cristalino.

2. - Un ácido libre de atorvastatina cristalino forma A o uno de sus hidratos que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene los valores 2T siguientes medidos utilizando radiación CuKa: 8.9, 20.6, 22.5 ó 25.9.

3. - Un ácido libre de atorvastatina cristalino forma A o uno de sus hidratos que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene los valores 2T siguientes medidos utilizando radiación CuKa: 4.7, 6.0, 8.9, 9.1. 9.4, 13.2, 14.1 , 17.8, 18.1 , 18.9, 19.9, 20.2, 20.6, 21.8, 22.1 , 22.5, 23.7, 25.9 y 26.7.

4. - Un ácido libre de atorvastatina cristalino forma A que contiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene los valores 2T siguientes medidos utilizando radiación CuKc,: 8.9, 20.6, 22.5 ó 25.9.

5. - Un ácido libre de atorvastatina cristalino forma A que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene los valores 2T siguientes medidos utilizando radiación CuKa: 4.7, 6.0, 8.9, 9.1 , 9.4, 13.2, 14.1 , 17.8, 18.1 , 18.9, 19.9, 20.2, 20.6, 21.8, 22.1 , 22.5, 23.7, 25.9 y 26.7.

6. - Un ácido libre de atorvastatina cristalino forma A o uno de sus hidratos caracterizado por resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido que tiene los desplazamientos químicos siguientes expresados en partes por millón: 18.1 , 18.8, 20.5, y 21.2.

7. - Un ácido libre de atorvastatina cristalino forma A o uno de sus hidratos caracterizado por resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido que tiene los desplazamientos químicos siguientes expresados en partes por millón: 161.5, 163.6, 166.3, 167.1, 174.3, y 180.6.

8. - Un ácido libre de atorvastatina cristalino forma A o uno de sus hidratos caracterizado por resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido que tiene los desplazamientos químicos siguientes expresados en partes por millón: 18.1 , 18.8, 20.5, 21.2, 25.0, 25.5, 26.2, 26.8, 37.1 , 38.9, 40.0, 40.6, 41.8, 42.9, 43.5, 65.3, 68.6, 69.1 , 70.0, 71.3, 11.2, 113.7, 115.1 , 116.4, 118.4, 119.3, 121.6, 123.3, 125.4, 128.0, 128.8 (meseta), 130.0, 132.9, 134.1 , 135.2, 137.9, 140.7, 161.5, 163.6, 166.3, 167.1 , 174.3, y 180.6. I

9. - Un ácido libre de atorvastatina cristalino forma A o uno de sus hidratos caracterizado por resonancia magnética nuclear de 19F en estado sólido que tiene los desplazamientos químicos siguientes expresados en partes por millón: -114.1 , -112.6, -110.6 y -105.6.

10. - Un ácido libre de atorvastatina cristalino forma A caracterizado por resonancia magnética nuclear de 19F en estado sólido que tiene los desplazamientos químicos siguientes expresados en partes por millón: -114.1, -112.6, -110.6, ó -105.6.

11. - Un ácido libre de atorvastatina cristalino forma B o uno de sus hidratos que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo que contiene los valores 2T siguientes medios utilizando radiación CUKQ: 8.6, 17.4, 21.1 , y 21.5.

12. - Un ácido libre de atorvastatina cristalino forma B o hidrato de ésta que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene los valores 2T siguientes medidos utilizando radiación CuKc,: 4.6, 5.9, 8.6, 9.3, 13.3, 14.1 , 17.4, 17.7, 18.0, 18.8, 19.3, 19.8, 20.2, 21.1 , 21.5, 21.9, y 23.6.

13. - Un ácido libre de atorvastatina cristalino forma B que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene los valores 2T siguientes medidos utilizando radiación CuKa: 4.6, 5.9, 8.6, 9.3, 13.3, 14.1 , 17.4, 17.7, 18.0, 18.8, 19.3, 19.8, 20.2, 21.1 , 21.5, 21.9, y 23.6.

14. - Una composición farmacéutica que comprende ácido libre de atorvastatina cristalino en mezcla con al menos un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. - El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para preparar una forma unitaria de dosificación para el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, osteoporosis, hiperplasia prostética benigna, y enfermedad de Alzheimer, en un huésped.