PL191017B1 - Sposób otrzymywania bezpostaciowej atorwastatyny - Google Patents
Sposób otrzymywania bezpostaciowej atorwastatynyInfo
- Publication number
- PL191017B1 PL191017B1 PL324463A PL32446396A PL191017B1 PL 191017 B1 PL191017 B1 PL 191017B1 PL 324463 A PL324463 A PL 324463A PL 32446396 A PL32446396 A PL 32446396A PL 191017 B1 PL191017 B1 PL 191017B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- atorvastatin
- drying
- vacuum
- amorphous
- tetrahydrofuran
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEPUHUYXTZSUMZ-UHFFFAOYSA-L [O-]C(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.[O-]C(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.OC(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.OC(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.[Ca+2] Chemical compound [O-]C(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.[O-]C(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.OC(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.OC(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.[Ca+2] WEPUHUYXTZSUMZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- XCIMEFFZGKWCOT-UHFFFAOYSA-N 7-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-propan-2-ylpyrrol-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C=1N(CCCCCCC(O)=O)C(C(C)C)=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XCIMEFFZGKWCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSRKLYQAZKDXKA-UHFFFAOYSA-N 7-pyrrol-1-ylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN1C=CC=C1 WSRKLYQAZKDXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J dicalcium tetraacetate hydrate Chemical compound O.C(C)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania bezpostaciowej atorwastatyny zawierajacy etapy rozpuszczania, usu- wania rozpuszczalnika i suszenia, znamienny tym, ze obejmuje (a) rozpuszczanie krystalicznej formy I atorwastatyny w niehydroksylowym rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmujacej tetrahydrofuran oraz mieszaniny tetrahydrofuranu i toluenu, (b) usuniecie rozpuszczalnika przez suszenie pod obnizonym cisnieniem lub suszenie rozpy- lowe z wytworzeniem bezpostaciowej atorwastatyny, przy czym suszenie pod obnizonym cisnie- niem prowadzi sie w temperaturze od okolo 20°C do okolo 40°C, a nastepnie w temperaturze od okolo 70 do okolo 90°C przy prózni wynoszacej od okolo 5 mm Hg do okolo 25 mm Hg. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania bezpostaciowej atorwastatyny, która jest użyteczna jako środek farmaceutyczny.
Atorwastatyna jest stosowana jako inhibitor enzymu; reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA reduktaza) i dlatego jest użyteczna jako środek hipolipidemiczny i hipocholesterolemiczny (zmniejszający zawartość cholesterolu).
Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 681 893, który jest tutaj włączony jako odnośnik, ujawnia pewne trans-6-[2-(3- lub 4-karboksyamido-podstawiony-pirol-1-ilo)alkilo]-4-hydroksy-piran-2-ony, włącznie z trans (±)-5-(4-fluorofenylo)-2-(1-metyloetylo)-N,4-difenylo-1-[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-piran-2-ylo)etylo]-1H-pirolo-3-karboksyamidem.
Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 273 995, który jest tutaj włączony jako odnośnik, ujawnia enancjomer o strukturze R otwartego pierścienia kwasu trans 5-(4-fluorofenylo)-2-(1-metyloetylo)-N,4-difenylo-1-[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-piran-2-ylo)etylo]-1H-pirolo-3-karboksyamidu, tzn. kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]1H-pirolo-1-heptanowego.
Patenty Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 5 003 080; 5 097 045; 5 103 024; 5 124 482; 5 149 837; 5 155 251,5 216 174; 5 245 047; 5 248 793; 5 280 126; 5 397 792 oraz 5 342 952, które są tutaj włączone jako odnośniki, ujawniają różne metody otrzymywania atorwastatyny i związków pośrednich.
Atorwastatyna jest otrzymywana w postaci soli wapniowej, tzn. soli wapniowej kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]1H-pirolo-1-heptanowego (2:1). Sól wapniowa jest pożądana, ponieważ umożliwia sformułowanie atorwastatyny w postaci np. tabletek, kapsułek, pastylek, proszków i podobnych form do podawania ustnego.
Zgłoszenia Stanów Zjednoczonych Ameryki zatytułowane „Krystaliczna sól wapniowa kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-t(fenyloamino)karbonylo]1H-pirolo-1-heptanowego (2:1) oraz „Krystaliczna Forma III soli wapniowej kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]1H-pirolo-1-heptanowego (2:1) według zgłoszenia PCT/US96/11368 (WO 97/03959) i PCT/US96/11367 (WO 97/03958) ujawniają atorwastatynę w różnych nowych krystalicznych formach oznaczonych jako Forma I, Forma II, Forma III i Forma IV.
W wyżej wymienionych patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki atorwastatyna jest w formie bezpostaciowej. Stwierdziliśmy, że sposoby otrzymywania bezpostaciowej atorwastatyny z krystalicznej atorwastatyny metodami wcześniej ujawnionymi są nieodtwarzalne.
Stwierdzono, że formy bezpostaciowe w pewnej ilości leków wykazują różne charakterystyki rozpuszczalności i w niektórych przypadkach różną biodostępność w porównaniu z formami krystalicznymi (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990;38:2003-2007). Dla niektórych wskazań terapeutycznych pewne formy biodostępności mogą być bardziej odpowiednie od innych. Dlatego, potrzebna jest odpowiednia metoda przekształcania formy krystalicznej leku w formę bezpostaciową.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób, który na dużą skalę umożliwia przekształcanie krystalicznej Formy I atorwastatyny w formę bezpostaciową.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że roztwory atorwastatyny w rozpuszczalnikach niehydroksylowych dostarczają, po usunięciu rozpuszczalnika, bezpostaciową atorwastatynę.
Według wynalazku sposób otrzymywania bezpostaciowej atorwastatyny zawierający etapy rozpuszczania, usuwania rozpuszczalnika i suszenia, charakteryzuje się tym, że obejmuje (a) rozpuszczanie krystalicznej formy I atorwastatyny w niehydroksylowym rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej tetrahydrofuran oraz mieszaniny tetrahydrofuranu i toluenu, (b) usunięcie rozpuszczalnika przez suszenie pod obniżonym ciśnieniem lub suszenie rozpyłowe z wytworzeniem bezpostaciowej atorwastatyny, przy czym suszenie pod obniżonym ciśnieniem prowadzi się w temperaturze od około 20°C do około 40°C, a następnie w temperaturze od około 70 do około 90°C przy próżni wynoszącej od około 5 mm Hg do około 25 mm Hg.
W korzystnym wykonaniu wynalazku jako rozpuszczalnik stosuje się mieszaninę tetrahydrofuranu i toluenu.
W innym korzystnym wykonaniu w sposobie według wynalazku suszenie pod obniżonym ciśnieniem początkowo prowadzi się w temperaturze około 35°C, a następnie w temperaturze około 85°C pod ciśnieniem od około 5 mm Hg do około 25 mm Hg.
PL 191 017 B1
W dalszym korzystnym wykonaniu otrzymany produkt, który po wysuszeniu jest w postaci kruchej piany rozbija się w sposób mechaniczny.
Wynalazek jest opisany przez następujące przykłady, które odnoszą się do dołączonych fig. 1, i 3, krótko opisanych poniżej.
Figura 1 przedstawia dyfraktogram Formy I atorwastatyny wykonywany przez 2 minuty (Y-oś = 0 do maksimum natężenia 3767,50 licząc na sekundę (cps)).
Figura 2 przedstawia dyfraktogram bezpostaciowej atorwastatyny (Y-oś = 0 do maksimum natężenia 1455,00 cps).
Figura 3 przedstawia widmo jądrowego rezonansu magnetycznego stanu stałego 13C ze sprzężonymi bocznymi pasmami Formy I atorwastatyny oznaczonymi gwiazdkami.
Krystaliczna Forma I atorwastatyny może być scharakteryzowana metodą dyfrakcji proszkowej promieni X i/lub widmem jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) stanu stałego.
Dyfrakcja proszkowa promieni X atorwastatyny bezpostaciowej oraz Formy I.
Atorwastatyna bezpostaciowa oraz Forma I były identyfikowane metodą dyfrakcji proszkowej promieni X. Dyfrakcję promieni X atorwastatyny bezpostaciowej i Formy I mierzono dyfraktometrem D-500 Siemensa przy promieniowaniu CuKa.
Wyposażenie
D-500 Dyfraktometr-Kristalofleks z IBM-zgodna powierzchnia rozdziału, oprogramowanie -DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992)
Promieniowanie CuKa (20 mA, 40 kv, λ=1.5406 A) Szczeliny I i II przy 1°) elektroniczne filtrowanie przez detektor Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)] (Szczeliny: III przy 1° i IV przy 0,15°).
Metoda
Standart krzemowy uruchamiano każdego dnia do kontrolowania orientacji promieni rentgenowskich lampy elektronowej.
Stały Θ/2Θ łączony scan: 4,00° do 40,00° przy 2Θ, szybkość skanu 6°/min: etap 0,4 sek/0,04° (szybkość skanu 3°/min: etap 0,8 sek/0,04° dla atorwastatyny bezpostaciowej).
Próbkę przeciskano przez fiolkę i prasowano na tle kwarcu w aluminiowej obsadzie. Próbka o średnicy 13-15 mm (próbka o średnicy -16 mm dla atorwastatyny bezpostaciowej).
Próbki były przechowywane i stosowane w temperaturze pokojowej.
Szlifowanie
Szlifowanie stosuje się do zminimalizowania zmian natężenia dla ujawnionego tutaj dyfraktogramu atorwastatyny Formy I. Jednakże, jeśli szlifowanie znacząco zmieni dyfraktogram lub powiększy się ilość próbki bezpostaciowej, wówczas stosuje się dyfraktogram dla próbki niewzorcowej.
Tabela 1 przedstawia kąty dyfrakcji 2Θ, d- odległość międzypłaszczyznową, i względne natężenia wszystkich linii w próbce niewzorcowej i odpowiednie natężenia >20% dla krystalicznej formy I atorwastatyny. Tabela 1 przedstawia również względne natężenia tych samych linii w dyfraktogramie, mierzonych po 2 minutach szlifowania. Natężenie tych samych podstawowych próbek po 2 minutach, jest bardziej reprezentatywne w modelu dyfrakcji bez preferowanych orientacji. Należy również odnotować, że tabela wykazuje iż komputer daje liczby niezaokrąglone.
T a b e l a 1
Natężenie i umiejscowienia pików we wszystkich dyfrakcyjnych liniach i względne natężenia większe niż 20% dla atorwastatyny Formy I
| 2Θ | d | Intensywność względna (>20%) bez szlifowania | Intensywność względna (>20%)* działanie 2 minuty |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 9,150 | 9,6565 | 37,42 | 42,60 |
| 9,470 | 9,3311 | 46,81 | 41,94 |
| 10,266 | 8,6098 | 75,61 | 55,67 |
| 10,560 | 8,3705 | 24,03 | 29,33 |
| 11,853 | 7,4601 | 55,16 | 41,74 |
| 12,195 | 7,2518 | 20,03 | 24,62 |
PL 191 017 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 17,075 | 5,1887 | 25,95 | 60,12 |
| 19,485 | 4,5520 | 89,93 | 73,59 |
| 21,626 | 4,1059 | 100,00 | 100,00 |
| 21,960 | 4,0442 | 58,64 | 49,44 |
| 22,748 | 3,9059 | 36,95 | 45,85 |
| 23,335 | 3,8088 | 31,76 | 44,72 |
| 23,734 | 3,7457 | 87,55 | 63,04 |
| 24,438 | 3,6394 | 23,14 | 21,10 |
| 28,915 | 3,0853 | 21,59 | 23,42 |
| 29,234 | 3,0524 | 20,45 | 23,36 |
* Druga kolumna względnych intensywności, przedstawia względne intensywności dla linii dyfrakcyjnych oryginalnego dyfraktogramu po 2 minutach szlifowania.
Magnetyczny rezonans jądrowy (NMR)
Metoda
Pomiary NMR stałego 13C wykonywano spektrometrem NMR Bruker AK-250, 250 MHz. Wysoką rozdzielczość widma uzyskano używając wysokiej mocy rozsprzęganie protonowe i krzyżową polaryzację (CP) z magicznym sprzęganiem kątowym (MAS) przy częstotliwości około 5 kHz. Kąt magiczny regulowano przy użyciu sygnału Br z KBr przez wykrywanie łańcucha bocznego, jak zostało opisane przez Frye i Maciel (Frye J.S. i Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982; 48:125). W każdym doświadczeniu stosowano około 300 do 450 mg próbki umieszczonej w pojemniku wirnika. Chemiczne przesunięcia były odnoszone do zewnętrznego sygnału tetrakis (tetrametylosililo)silanu (sygnał metylu przy 3,50 ppm) (Muntean J.V. i Stock L.M., J. Mag. Res., 1988;76:54).
Tabela 2 przedstawia widmo krystalicznej Formy I atorwastatyny.
PL 191 017 B1
T a b e l a 2
Oznaczenie atomu węgla oraz przesunięcie chemiczne dla Formy I atorwastatyny
| Oznaczenie | Przesuniecie |
| (7 kHz) | Chemiczne |
| C12 lub C25 | 182,8 |
| C12 lub C25 | 178,4 |
| C16 | 166,7 (szeroko) i 159,3 |
| Węgle Aromatyczne | |
| C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 137,0 134.9 131.1 129.5 127.6 123,5 120.9 118.2 113,8 |
| C8, C10 | 73.1 70,5 68.1 64,9 |
| Wegle metylenu | |
| C6, C7, C9, C11 | 47,4 41,9 40,2 |
| C33 | 26,4 25,2 |
| C34 | 21,3 |
Bezpostaciowa atorwastatyna może istnieć zarówno w formie bezwodnej jak i uwodnionej. Na ogół, formy uwodnione są równoważne formom bezwodnym.
Jak wcześniej opisano bezpostaciowa atorwastatyna jest użyteczna jako inhibitor enzymu, HMG-CoA reduktazy i dlatego znajduje zastosowanie jako środek hipolipidemiczny i hipocholesterolemiczny (zmniejszający zawartość cholesterolu).
Przedmiotowy wynalazek dostarcza nowy sposób handlowego otrzymywania bezpostaciowej atorwastatyny.
Zgodnie z nim, krystaliczną Formę I atorwastatyny rozpuszcza się w niehydroksylowym rozpuszczalniku takim jak, na przykład, tetrahydrofuran, mieszaniny tetrahydrofuranu i toluenu i podobne, przy stężeniu około 25% do około 40%. Korzystnie, krystaliczną Formę I atorwastatyny rozpuszcza się w tetrahydrofuranie przy stężeniu około 25% do około 40%, zawierającym do około 50% toluenu jako współrozpuszczalnika. Rozpuszczalnik usuwa się stosując przykładowo suszenie takie jak, na przykład suszenie pod próżnią, suszenie rozpyłowe i podobne. Korzystnie, do procesu suszenia stosuje się suszarkę wstrząsową taką jak na przykład, czesarkowa pionowa suszarka wirowa i podobne. Suszenie wstępne prowadzi się w temperaturze około 20°C do około 40°C i następnie w temperaturze około 70°C do około 90°C, pod próżnią około 5 mm Hg do około 25 mm Hg przez 3 do około 5 dni. Korzystnie, suszenie wstępne prowadzi się w temperaturze około 35°C i następnie w temperaturze około 85°C, pod próżnią około 5 mm Hg do około 25 mm Hg przez około 5 dni. Roztwór suszy się do otrzymania kruchej piany, którą rozbija się w sposób mechaniczny do otrzymania bezpostaciowej atorwastatyny.
Poniższe nieograniczające przykłady ilustrują korzystne metody otrzymywania związków według wynalazku.
PL 191 017 B1
P r z y k ł a d 1
Sól hemi wapniowa kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]1H-pirolo-1-heptanowego (Forma I atorwastatyny)
Mieszaninę (2R-trans)-5-(4-fluorofenylo)-2-(1-metyloetylo)-N,4-difenylo-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-piran-2-ylo)etylo]-1H-pirolo-3-karboksyamidu (lakton atorwastatyny) (patent Stanów Zjednoczonych nr 5, 273, 995) (75 kg), eteru metylo trzeciorzędowo-butylowego, (MTBE) (308 kg), metanolu (190 L) miesza się z wodnym roztworem wodorotlenku sodu (5,72 kg w 950 l) w temperaturze 48-58°C przez 40 do 60 minut, do otrzymania soli sodowej związku z otwartym pierścieniem. Po ochłodzeniu do temperatury 25-35°C fazę organiczną odrzuca się, fazę wodną ponownie ekstrahuje się MTBE (230 kg). Warstwę organiczną odrzuca się a nasycony MTBE-em wodny roztwór soli sodowej ogrzewa się do temperatury 47-52°C. Do tego roztworu dodaje się roztwór półhydratu octanu wapnia (11,94 kg) rozpuszczonego w wodzie (410 l), przez co najmniej 30 minut. Mieszaninę zaszczepia się zawiesiną krystalicznej Formy I atorwastatyny (1,1 kg w 1 l wody i 5 l metanolu) wkrótce po dodaniu roztworu octanu wapnia. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 51-57°C przez co najmniej 10 minut, a następnie ochładza do temperatury 15-40°C. Mieszaninę przesącza się, przemywa roztworem wody (300 L) i metanolu (150 L), a następnie wodą (450 l). Stałą masę suszy się w temperaturze 60-70°C pod próżnią przez 3 do 4 dni, otrzymując krystaliczną Formę I atorwastatyny (72,2 kg).
P r z y k ł a d 2
Sól hemi wapniowa kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]1H-pirolo-1-heptanowego (bezpostaciowa atorwastatyna)
Krystaliczną Formę I atorwastatyny (z przykładu 1) (30 kg) rozpuszcza się mieszając w tetrahydrofuranie (75 L) w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu. Powoli dodaje się toluen (49,4 L) do otrzymania roztworu. Następnie roztwór przepuszcza się przez filtr Pall 0,45 mikrometra do czesarkowej pionowej suszarki wirowej. Filtr przemywa się dodatkową ilością tetrahydrofuranu (4,5 L), którą dodaje się do suszarki. Stosuje się pełną próżnię i roztwór zatęża się w temperaturze 35°C przy łagodnym mieszaniu. Pod koniec procesu zatężania zaprzestaje się mieszania. Produkt przechodzi w łamliwą, szklistą pianę. Mieszadło stopniowo wprowadza się rozbijając kruchą pianę w proszek. Proszek miesza się i temperaturę podnosi się do 85°C pod próżnią (6-8 mm Hg) zmniejszając zawartość pozostającego rozpuszczalnika. Po 4 dniach suszenia osiąga się pożądany poziom pozostałości rozpuszczalnika wynoszący 0,01% tetrahydrofuranu i 0,29% toluenu. Otrzymany biały proszek (27,2 kg) usuwa się z suszarki. Produkt jest w formie bezpostaciowej potwierdzonej przez proszkową dyfrakcję promieni X.
Claims (4)
1. Sposób otrzymywania bezpostaciowej atorwastatyny zawierający etapy rozpuszczania, usuwania rozpuszczalnika i suszenia, znamienny tym, że obejmuje (a) rozpuszczanie krystalicznej formy I atorwastatyny w niehydroksylowym rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej tetrahydrofuran oraz mieszaniny tetrahydrofuranu i toluenu, (b) usunięcie rozpuszczalnika przez suszenie pod obniżonym ciśnieniem lub suszenie rozpyłowe z wytworzeniem bezpostaciowej atorwastatyny, przy czym suszenie pod obniżonym ciśnieniem prowadzi się w temperaturze od około 20°C do około 40°C, a następnie w temperaturze od około 70 do około 90°C przy próżni wynoszącej od około 5 mm Hg do około 25 mm Hg.
2. Sposóbwedług 1, tym, że j ako rozpuszczało Iks^s^e się mieszań inę tetrahydrofuranu i toluenu.
3. Sposób według 1, tym, że suszenie pod obniżonym ciśnieniem początkowo prowadzi się w temperaturze około 35°C, a następnie w temperaturze około 85°C pod próżnią od około 5 mm Hg do około 25 mm Hg.
4. Sposób według zaslrz. 3, znamienny tym, że o^zymany produkt który po wysuszeniu jess w postaci kruchej piany rozbija się w sposób mechaniczny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145395P | 1995-07-17 | 1995-07-17 | |
| PCT/US1996/011807 WO1997003960A1 (en) | 1995-07-17 | 1996-07-16 | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324463A1 PL324463A1 (en) | 1998-05-25 |
| PL191017B1 true PL191017B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=21696097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL324463A PL191017B1 (pl) | 1995-07-17 | 1996-07-16 | Sposób otrzymywania bezpostaciowej atorwastatyny |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6274740B1 (pl) |
| EP (1) | EP0839132B1 (pl) |
| JP (1) | JP4064459B2 (pl) |
| KR (1) | KR100400805B1 (pl) |
| CN (1) | CN1087289C (pl) |
| AR (1) | AR002849A1 (pl) |
| AT (1) | ATE199542T1 (pl) |
| AU (1) | AU700794B2 (pl) |
| BG (1) | BG63631B1 (pl) |
| BR (1) | BR9609714A (pl) |
| CA (1) | CA2220455C (pl) |
| CO (1) | CO4700441A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ289421B6 (pl) |
| DE (1) | DE69611999T2 (pl) |
| DK (1) | DK0839132T5 (pl) |
| EA (1) | EA000625B1 (pl) |
| EE (1) | EE03605B1 (pl) |
| ES (1) | ES2156997T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20002027B (pl) |
| GR (1) | GR3035859T3 (pl) |
| HR (1) | HRP960312B1 (pl) |
| HU (1) | HU220343B (pl) |
| IL (1) | IL122161A (pl) |
| IN (1) | IN185276B (pl) |
| MX (1) | MX9708959A (pl) |
| NO (1) | NO309322B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ313008A (pl) |
| PE (1) | PE1698A1 (pl) |
| PL (1) | PL191017B1 (pl) |
| PT (1) | PT839132E (pl) |
| RO (1) | RO120069B1 (pl) |
| SI (1) | SI0839132T1 (pl) |
| SK (1) | SK283204B6 (pl) |
| UA (1) | UA50743C2 (pl) |
| UY (1) | UY24286A1 (pl) |
| WO (1) | WO1997003960A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA966043B (pl) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| IN191236B (pl) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| US6646133B1 (en) | 2000-10-17 | 2003-11-11 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| HUP0303555A3 (en) * | 2000-11-16 | 2005-08-29 | Teva Pharma | Hydrolysis of [r(r |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| AU2002224952B2 (en) | 2000-12-27 | 2007-04-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
| WO2002057228A1 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) * | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| IN190564B (pl) * | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| SK16002003A3 (sk) * | 2001-06-29 | 2004-12-01 | Warner-Lambert Company Llc | Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín) |
| US7361772B2 (en) | 2001-08-16 | 2008-04-22 | Biocon Limited | Process for the production of atorvastatin calcium |
| WO2003018547A2 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| HUP0500074A3 (en) | 2002-03-18 | 2005-07-28 | Biocon Ltd Bangalore | Amorphous hmg-coa reductase inhibitors of desired particle size and process for producing them |
| RU2309141C2 (ru) * | 2002-03-18 | 2007-10-27 | Байокон Лимитид | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| AU2002356423A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-12 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US7179942B2 (en) | 2002-07-05 | 2007-02-20 | Bicon Limited | Halo-substituted active methylene compounds |
| US20060122403A1 (en) * | 2002-09-03 | 2006-06-08 | Sanjay Suri | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| AU2004228607B2 (en) | 2003-04-11 | 2011-01-27 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin |
| US7232920B2 (en) | 2003-04-22 | 2007-06-19 | Biocon | Process for stereoselective reduction of β-ketoesters |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| WO2005026107A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Biocon Limited | Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CZ298382B6 (cs) * | 2004-03-10 | 2007-09-12 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace |
| AU2004317570B2 (en) * | 2004-03-17 | 2011-01-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| US7875731B2 (en) * | 2004-05-05 | 2011-01-25 | Pfizer Inc. | Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid |
| AU2005263550C1 (en) * | 2004-07-16 | 2013-01-17 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| CA2578722C (en) | 2004-08-27 | 2010-02-02 | Biocon Limited | Process for atorvastatin calcium amorphous |
| CA2582449A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-04-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous atorvastatin calcium |
| KR20070054730A (ko) * | 2004-10-18 | 2007-05-29 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 알콜 및 케톤 및/또는 에스테르의 혼합물인 유기 용매에아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키고 용매를제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는방법 |
| CA2585836A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Process for forming amorphous atorvastatin |
| WO2006054308A2 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| US20080108664A1 (en) | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| CA2640573A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Michael Pinchasov | Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| WO2008053312A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate |
| US7834195B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| WO2009007856A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| WO2010066846A2 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the isolation of atorvastatin |
| SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| KR100431038B1 (ko) | 1995-07-17 | 2004-05-12 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 결정질[ｒ-(ｒ*,ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1ｈ-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴) |
-
1996
- 1996-07-03 HR HR960312A patent/HRP960312B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 DK DK96924553T patent/DK0839132T5/da active
- 1996-07-16 IN IN1579DE1996 patent/IN185276B/en unknown
- 1996-07-16 CZ CZ1998122A patent/CZ289421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 KR KR10-1998-0700348A patent/KR100400805B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 HU HU9903017A patent/HU220343B/hu unknown
- 1996-07-16 ES ES96924553T patent/ES2156997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 RO RO98-00060A patent/RO120069B1/ro unknown
- 1996-07-16 NZ NZ313008A patent/NZ313008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 AT AT96924553T patent/ATE199542T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 BR BR9609714A patent/BR9609714A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 PT PT96924553T patent/PT839132E/pt unknown
- 1996-07-16 SK SK58-98A patent/SK283204B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 AR ARP960103599A patent/AR002849A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 AU AU64978/96A patent/AU700794B2/en not_active Expired
- 1996-07-16 MX MX9708959A patent/MX9708959A/es unknown
- 1996-07-16 IL IL12216196A patent/IL122161A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 EP EP96924553A patent/EP0839132B1/en not_active Revoked
- 1996-07-16 CA CA002220455A patent/CA2220455C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 JP JP50681497A patent/JP4064459B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 UA UA98020823A patent/UA50743C2/uk unknown
- 1996-07-16 EA EA199800128A patent/EA000625B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 GE GEAP19964149A patent/GEP20002027B/en unknown
- 1996-07-16 SI SI9630284T patent/SI0839132T1/xx unknown
- 1996-07-16 EE EE9700369A patent/EE03605B1/xx unknown
- 1996-07-16 PL PL324463A patent/PL191017B1/pl unknown
- 1996-07-16 DE DE69611999T patent/DE69611999T2/de not_active Revoked
- 1996-07-16 CN CN96195631A patent/CN1087289C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 WO PCT/US1996/011807 patent/WO1997003960A1/en not_active Ceased
- 1996-07-17 PE PE1996000541A patent/PE1698A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 CO CO96037512A patent/CO4700441A1/es unknown
- 1996-07-17 ZA ZA9606043A patent/ZA966043B/xx unknown
- 1996-07-17 UY UY24286A patent/UY24286A1/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102188A patent/BG63631B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980209A patent/NO309322B1/no unknown
-
2000
- 2000-09-07 US US09/657,469 patent/US6274740B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-15 GR GR20010400710T patent/GR3035859T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0839132B1 (en) | Novel process for the production of amorphous [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) | |
| US6087511A (en) | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) | |
| KR100431038B1 (ko) | 결정질[ｒ-(ｒ*,ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1ｈ-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴) | |
| JP3296563B2 (ja) | 形態▲ＩＩＩ▼の結晶性の（Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2007505885A (ja) | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の結晶性形態 | |
| HK1018054B (en) | Novel process for the production of amorphous - [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl] -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |