NO309322B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av amorft [R-(R*,R*)]-2-(4- fluorfenyl)-<beta>,<delta>-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre-kalsiumsalt (2:1) - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av amorft [R-(R*,R*)]-2-(4- fluorfenyl)-<beta>,<delta>-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre-kalsiumsalt (2:1) Download PDFInfo
- Publication number
- NO309322B1 NO309322B1 NO980209A NO980209A NO309322B1 NO 309322 B1 NO309322 B1 NO 309322B1 NO 980209 A NO980209 A NO 980209A NO 980209 A NO980209 A NO 980209A NO 309322 B1 NO309322 B1 NO 309322B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- atorvastatin
- amorphous
- methylethyl
- pyrrole
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 44
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical class [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001214268 Serranus accraensis Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- -1 [R-(R<*> Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J dicalcium tetraacetate hydrate Chemical compound O.C(C)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av amorft atorvastatin, som er kjent under det kjemiske navnet [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre-hemikalsiumsalt, som er nyttig som et farmasøytisk middel.. Atorvastatin er nyttig som inhibitor mot enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A reduktase (HMG-CoA reduktase), og er således nyttig som et hypolipidemi- og hypokolesterolemi-middel.
US-PS 4.681.893, som herved er tatt med som referanse, beskriver visse trans-6-[2-(3- eller 4-karboksamido-substituerte pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroksypyran-2-oner, innbefattende trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamider.
US-PS 5.273.995, som herved er tatt med som referanse, beskriver enan-tiomeren som har R-formen av den ring-åpnede syren av trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1 H-pyrrol-3-karboksamid, dvs. [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroksy-5-(1 - metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre.
US-PS 5.003.080, 5.097.045, 5.103.024, 5.124.482, 5.149.837, 5.155.251, 5.216.174, 5.245.047, 5.248.793, 5.280.126, 5.397.792 og 5.342.952, som herved er tatt med som referanse, beskriver forskjellige fremgangsmåter og nøkkel-mellomprodukter for fremstilling av atorvastatin.
Atorvastatin fremstilles som dets kalsiumsalt, dvs. [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluor-fenyl)-p,8-dihydroksy-5-(1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrrol-1 - heptansyre-kalsiumsalt (2:1). Kalsiumsaltet er ønskelig siden det gjør atorvastatin i stand til bekvemt å bli formulert som f.eks. tabletter, kapsler, pastiller, pulver og lignende, for oral administrering.
Samtidig innleverte US-patentsøknader med tittel «Krystallinsk [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,6-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre-kalsiumsalt (2:1)» og "Form III krystallinsk [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre-kalsiumsalt (2:1)", beskriver atorvastatin i forskjellige nye, krystallinske former betegnet Form I, Form II, Form III og Form IV.
Atorvastatin beskrevet i ovennevnte US-patenter er et amorft faststoff. Det er oppdaget at etter fremkomsten av krystallinsk atorvastatin var fremstillingen av amorft atorvastatin ved hjelp av de tidligere beskrevne fremgangsmåtene ikke helt reproduserbar.
Det er blitt beskrevet at den amorfe formen av endel medikamenter opp-viser forskjellige oppløsningskarakteristika, og i noen tilfeller forskjellig biotil-gjengelighetsmønstre, sammenlignet med den krystallinske formen (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990;38:2003-2007). For noen terapeutiske indikasjoner kan ett biotilgjengelighetsmønster foretrekkes fremfor et annet. Derfor er det ønskelig å ha en fremgangsmåte for omdannelse av den krystallinske formen av et medikament til den amorfe formen.
Formålet ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte som kan tilpasses produksjon i stor skala, for omdannelse av den krystallinske Form I atorvastatin til amorft atorvastatin.
Det er overraskende og uventet oppdaget at løsninger av atorvastatin i et ikke-hydroksylisk løsningsmiddel, etter fjerning av løsningsmidlet, gir amorft atorvastatin.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstilling av amorft atorvastatin og hydrater derav, som er kjennetegnet ved at den omfatter: (a) å oppløse krystallinsk Form I atorvastatin i et ikke-hydroksylisk løsnings-middel, og
(b) å fjerne løsningsmidlet, hvilket gir amorft atorvastatin.
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er det ikke-hydroksyliske løsningsmidlet valgt fra gruppen som består av tetrahydrofuran, og blandinger av tetrahydrofuran og toluen.
I en annen, foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen fjernes løsnings-midlet i et vakuum-tørkeapparat.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Oppfinnelsen er videre beskrevet i de følgende eksempler som viser til de - vedlagte figurene 1, 2 og 3, som det er gitt en kort omtale av nedenfor.
Figur 1
Diffraktogram for Form I atorvastatin finmalt i 2 min. (Y-aksen = 0 til maksimal intensitet på 3767,50 tellinger pr. sek. (eps)).
Figur 2
Diffraktogram for amorft atorvastatin (Y-aksen = 0 til maksimal intensitet på 1455,00 eps).
Figur 3
<13>C kjernemagnetisk resonans-spektrum, fastfase, med roterende sidebånd identifisert ved hjelp av en stjerne for Form I atorvastatin.
Krystallinsk Form I atorvastatin kan karakteriseres ved dets røntgenstråle-pulverdiffraksjonsmønster og/eller ved dets kjernemagnetiske resonansspektrum (NMR) i fastfase.
RØNTGENSTRÅLE-PULVERDIFFRAKSJON
Amorft og Form I atorvastatin.
Amorft og Form I atorvastatin ble karakterisert ved deres røntgen-pulverdiffraksjonsmønstre. Således ble røntgendiffraksjonsmønstrene til amorft og Form I atorvastatin målt med et Siemens D-500 diffraktometer med CuKa-stråling.
Utstyr
Siemens D-500 Diffractometer-Kristalloflex med et IBM-kompatibelt grensesnitt, programvare = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
CuKa-stråling (20 mA, 40 kV, X = 1,5406 Å) Spalter I og II ved 1°) elektronisk filtrert ved hjelp av Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)]Detector (Spalter: III ved 1° og IV ved 0,15°).
Metodologi
Silikonstandarden kjøres hver dag for å undersøke røntgenstråle-rørinn-retningen.
Kontinuerlig 0/20 koblet skan: 4,00° til 40,00° i 20, skannehastighet på 67min.: 0,4 sek./0,04° trinn (skannehastighet på 37min.: 0,8 sek./0,04° trinn for. amorft atorvastatin).
Prøve hellet ut av ampulle og presset mot null-bakgrunns kvarts i aluminiumholder. Prøvevidde 13-15 mm (prøvevidde -16 mm for amorft atorvastatin).
Prøvene lagres og kjøres ved romtemperatur.
Finmalinq
Finmaling benyttes for å minimalisere intensitetsvariasjoner for diffraktogrammet av Form I atorvastatin beskrevet her. Hvis, imidlertid, finmalingen i betydelig grad endret diffraktogrammet eller økte det amorfe innholdet i prøven, så ble diffraktogrammet av den ikke finmalte prøven benyttet.
Tabell 1 lister opp 20, d-avstandene, og relativ intensitet for alle linjene i den ikke finmalte prøven med en relativ intensitet på >20% for krystallinsk Form I atorvastatin. Tabell 1 lister også opp den relative intensitet for de samme linjene i et diffraktogram målt etter 2 min. med finmaling. Intensiteten til prøven finmalt i 2 min. er mer representativ for diffraksjonsmønsteret uten foretrukket orientering. Det skal også bemerkes at de datamaskin-frembragte, ikke avrundede tall er listet opp i denne tabellen.
KJERNEMAGNETISK RESONANS (NMR), FASTFASE
Metodologi
Alle <13>C NMR-målinger, fastfase, ble utført med et Bruker AX-250, 250 MHz NMR spektrometer. Høy-oppløselighetsspektra ble oppnådd ved å benytte høy-styrke proton-dekobling og kryss-polarisering (CP) med magisk-vinkel-rotasjon (MAS) ved tilnærmet 5 kHz. Magisk-vinkelen ble justert ved å benytte Br-signalet av KBr ved å påvise sidebåndene som beskrevet av Frye og Maciel (Frye J.S. and Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982;48:125). Tilnærmet 300-450 mg av prøve pakket i en kanneformet rotor ble benyttet i hvert eksperiment. Kjemiske skift-reaksjoner ble sammenlignet med eksternt tetrakis(trimetylsilyl)silan (metylsignal ved 3,50 ppm) (Muntean J.V. and Stock L.M., J. Mag. Res., 1988;76:54).
Tabell 2 viser fastfase-spektrum for krystallinsk Form I atorvastatin.
Amorft atorvastatin i henhold til foreliggende oppfinnelse kan eksistere i vannfrie former såvel som i hydratiserte former. Generelt er de hydratiserte formene ekvivalente med vannfrie former og er ment å ligge innenfor rammen for foreliggende oppfinnelse.
Som tidligere beskrevet er amorft atorvastatin nyttig som inhibitor moT enzymet HMG-CoA reduktase, og er således nyttig som hypolipidemi- og hypokolesterolemi-middel.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for kommersiell fremstilling av amorft atorvastatin.
Således oppløses krystallinsk Form I atorvastatin i et ikke-hydroksylisk løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran, blandinger av tetrahydrofuran og toluen og lignende, i en konsentrasjon på 25% til 40%. Fortrinnsvis oppløses krystallinsk Form I atorvastatin i tetrahydrofuran i en konsentrasjon på 25% til 40%, inneholdende opptil ca. 50% toluen som et ko-løsningsmiddel. Løsningsmidlet fjernes ved f.eks. å benytte tørketeknologi, så som f.eks. vakuum-tørking, forstøvningstørking og lignende. Fortrinnsvis benyttes det under tørke-prosedyren en omrørt skåltørker, så som f.eks. Comber Turbodry Vertical Pan Dryer og lignende. Tørking utføres først ved 20°C til 40°C, og deretter ved 70°C til 90°C, under vakuum, ved 5 mm Hg til 25 mm Hg, i 3 til 5 dager. Fortrinnsvis utføres tørking først ved ca. 35°C, og deretter ved ca. 85°C, ved 5 mm Hg til 25 mm Hg, i ca. 5 dager. Utgangsløsningen tørkes til et sprøtt skum som brekkes opp ved mekanisk røring, hvilket gir amorft atorvastatin.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnernes foretrukne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
[R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-TH-pyrrol-1 -heptansyre-hemi-kalsiumsalt (Form I atorvastatin).
En blanding av (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid (atorvastatin-lakton) (US-PS 5.273.995) (75 kg), metyl-tert.butyleter (MTBE) (308 - kg) og metanol (190 I) omsettes med en vandig løsning av natriumhydroksyd (5,72 kg i 950 I) ved 48-58°C i 40-60 min., hvilket gir det ring-åpnede natriumsaltet. Etter avkjøling til 25-35°C kastes det organiske sjiktet, og det vandige sjiktet ekstraheres igjen med MTBE (230 kg). Det organiske sjiktet kastes, og den MTBE-mettede, vandige løsningen av natriumsaltet oppvarmes til 47-52°C. Til denne løsningen tilsettes det en løsning av kalsiumacetat-hemihydrat (11,94" Rg) oppløst i vann (410 I), i løpet av minst 30 min. Blandingen podes med en oppslemming av krystallinsk Form I atorvastatin (1,1 kg i 11 I vann og 5 I metanol) kort etter tilsetning av kalsiumacetatløsningen. Blandingen oppvarmes deretter til 51-57°C i minst 10 min., og avkjøles deretter til 15-40°C. Blandingen filtreres, vaskes med en løsning av vann (300 I) og metanol (150 I), fulgt av vann (450 I). Faststoffet tørkes ved 60-70°C under vakuum i 3-4 dager, hvilket gir krystallinsk Form I atorvastatin (72,2 kg).
EKSEMPEL 2
[R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrrol-1 -heptansyre-hemikalsiumsalt (amorft atorvastatin).
Krystallinsk Form I atorvastatin (eksempel 1) (30 kg) oppløses under omrøring i tetrahydrofuran (75 I) ved omgivelsestemperatur, i nitrogenatmosfære. Toluen (49,4 I) tilsettes sakte så snart løsning er oppnådd. Løsningen oveføres deretter gjennom et 0,45 mikrometer Pall-filter til en 200 I Comber Turbodry Vertical Pan Dryer. Overføringssystemet spyles til tørkeren med ytterligere tetrahydrofuran (4,5 I). Det benyttes fullt vakuum, og løsningen inndampes ved 35°C under forsiktig omrøring. Nær slutten av inndampingsprosessen løftes røreinnretningen opp. Produktet blir til et sprøtt, glassaktig skum. Røreinnretningen senkes gradvis, og brekker det sprø skummet til et frittflytende pulver. Pulveret omrøres og temperaturen heves til 85°C under vakuum (6-8 mm Hg) for å senke restløsningsmiddel-nivåene. Etter 4 dagers tørking er de ønskede restløsningsmiddel-nivåene på 0,01% tetrahydrofuran og 0,29% toluen nådd. Det frittflytende, hvite pulveret (27,2 kg) fjernes fra tørkeren. Produktet er amorft ifølge røntgenpulverdiffraksjon.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av amorft atorvastatin og hydrater derav, karakterisert ved at den omfatter: (a) å oppløse krystallinsk Form I atorvastatin i et ikke-hydroksylholdig løsningsmiddel, og (b) å fjerne løsningsmidlet, hvilket gir amorft atorvastatin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det ikke-hydroksylholdige løsningsmidlet i trinn (a) velges fra gruppen som består av tetrahydrofuran, og blandinger av tetrahydrofuran og toluen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at løsningsmidlet er en blanding av tetrahydrofuran og toluen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at løsningsmidlet i trinn (b) fjernes ved vakuumtørking eller forstøvningstørking.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,
karakterisert ved at løsningsmidlet i trinn (b) fjernes ved vakuumtørking.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at vakuumtørking først utføres ved 20°C til 40°C, og deretter ved 70°C til 90°C, under vakuum, ved 5 mm Hg til 25 mm Hg.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,
karakterisert ved at vakuumtørking først utføres ved 35°C og deretter ved 85°C, under vakuum, ved 5 mm Hg til 25 mm Hg.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at materialet oppnådd etter tørking er et sprøtt skum som brekkes opp ved mekanisk omrøring.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145395P | 1995-07-17 | 1995-07-17 | |
| PCT/US1996/011807 WO1997003960A1 (en) | 1995-07-17 | 1996-07-16 | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO980209D0 NO980209D0 (no) | 1998-01-16 |
| NO980209L NO980209L (no) | 1998-01-16 |
| NO309322B1 true NO309322B1 (no) | 2001-01-15 |
Family
ID=21696097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO980209A NO309322B1 (no) | 1995-07-17 | 1998-01-16 | Fremgangsmåte for fremstilling av amorft [R-(R*,R*)]-2-(4- fluorfenyl)-<beta>,<delta>-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre-kalsiumsalt (2:1) |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6274740B1 (no) |
| EP (1) | EP0839132B1 (no) |
| JP (1) | JP4064459B2 (no) |
| KR (1) | KR100400805B1 (no) |
| CN (1) | CN1087289C (no) |
| AR (1) | AR002849A1 (no) |
| AT (1) | ATE199542T1 (no) |
| AU (1) | AU700794B2 (no) |
| BG (1) | BG63631B1 (no) |
| BR (1) | BR9609714A (no) |
| CA (1) | CA2220455C (no) |
| CO (1) | CO4700441A1 (no) |
| CZ (1) | CZ289421B6 (no) |
| DE (1) | DE69611999T2 (no) |
| DK (1) | DK0839132T5 (no) |
| EA (1) | EA000625B1 (no) |
| EE (1) | EE03605B1 (no) |
| ES (1) | ES2156997T3 (no) |
| GE (1) | GEP20002027B (no) |
| GR (1) | GR3035859T3 (no) |
| HK (1) | HK1018054A1 (no) |
| HR (1) | HRP960312B1 (no) |
| HU (1) | HU220343B (no) |
| IL (1) | IL122161A (no) |
| IN (1) | IN185276B (no) |
| MX (1) | MX9708959A (no) |
| NO (1) | NO309322B1 (no) |
| NZ (1) | NZ313008A (no) |
| PE (1) | PE1698A1 (no) |
| PL (1) | PL191017B1 (no) |
| PT (1) | PT839132E (no) |
| RO (1) | RO120069B1 (no) |
| SI (1) | SI0839132T1 (no) |
| SK (1) | SK283204B6 (no) |
| UA (1) | UA50743C2 (no) |
| UY (1) | UY24286A1 (no) |
| WO (1) | WO1997003960A1 (no) |
| ZA (1) | ZA966043B (no) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| IN191236B (no) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6646133B1 (en) | 2000-10-17 | 2003-11-11 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| ES2313999T3 (es) * | 2000-11-16 | 2009-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hidrolisis de esteres del acido (r(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico con hidroxido calcico. |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| ATE420070T1 (de) | 2000-12-27 | 2009-01-15 | Teva Pharma | Kristalline formen von atorvastatin |
| WO2002057228A1 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) * | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| IN190564B (no) * | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| EE200300597A (et) * | 2001-06-29 | 2004-02-16 | Warner-Lambert Company Llc | [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenüül)-beeta, delta-dihüdroksü-5-(1-metüületüül)-3-fenüül-4-[fenüülamino)karbonüül]-1H-pürrool-1-hepta anhappe kaltsiumsoola (2:1) (atorvastatiini) kristallilised vormid |
| US7361772B2 (en) | 2001-08-16 | 2008-04-22 | Biocon Limited | Process for the production of atorvastatin calcium |
| CA2456095C (en) | 2001-08-31 | 2010-05-11 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| ATE452871T1 (de) | 2002-03-18 | 2010-01-15 | Biocon Ltd | Amorphe hmg-coa-reduktase-inhibitoren mit gewünschter teilchengrösse |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| AU2002356423A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-12 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US7179942B2 (en) | 2002-07-05 | 2007-02-20 | Bicon Limited | Halo-substituted active methylene compounds |
| EP1562583A1 (en) * | 2002-09-03 | 2005-08-17 | Morepen Laboratories Ltd. | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| BRPI0409292A (pt) | 2003-04-11 | 2006-04-11 | Lek Pharmaceuticals | processo para a preparação de sal de cálcio amorfo de atorvastatina |
| AU2003231926A1 (en) | 2003-04-22 | 2004-11-19 | Biocon Limited | NOVEL PROCESS FOR STEREOSELECTIVE REDUCTION OF ss-KETOESTERS |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7557238B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-07-07 | Biocon Limited | Process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CZ298382B6 (cs) * | 2004-03-10 | 2007-09-12 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace |
| CA2627940A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| EP1745020A2 (en) | 2004-05-05 | 2007-01-24 | Pfizer Products Incorporated | Salt forms of atorvastatin |
| JP5000502B2 (ja) * | 2004-07-16 | 2012-08-15 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物 |
| JP2008510798A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-10 | バイオコン・リミテッド | 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法 |
| EP1793815A4 (en) * | 2004-09-30 | 2010-12-29 | Reddys Lab Ltd Dr | AMORPHES ATORVASTATINCALCIUM |
| TW200942516A (en) * | 2004-10-18 | 2009-10-16 | Teva Pharma | Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium |
| BRPI0519996A2 (pt) * | 2004-10-28 | 2009-04-07 | Warner Lambert Co | processo para formar atorvastatina amorfa |
| AU2005305460B2 (en) * | 2004-11-22 | 2011-04-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| EP1819319A1 (en) * | 2004-12-02 | 2007-08-22 | Warner-Lambert Company LLC | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| US20080108664A1 (en) * | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| CA2640573A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Michael Pinchasov | Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| US20100113802A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-06 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate |
| US7834195B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| EP2185527A2 (en) * | 2007-07-11 | 2010-05-19 | Actavis Group PTC EHF | Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| WO2010066846A2 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the isolation of atorvastatin |
| EP2373609B1 (en) | 2008-12-19 | 2013-10-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| WO1997003959A1 (en) | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
-
1996
- 1996-07-03 HR HR960312A patent/HRP960312B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 MX MX9708959A patent/MX9708959A/es unknown
- 1996-07-16 PL PL324463A patent/PL191017B1/pl unknown
- 1996-07-16 SI SI9630284T patent/SI0839132T1/xx unknown
- 1996-07-16 DE DE69611999T patent/DE69611999T2/de not_active Revoked
- 1996-07-16 WO PCT/US1996/011807 patent/WO1997003960A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 CA CA002220455A patent/CA2220455C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 CZ CZ1998122A patent/CZ289421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 NZ NZ313008A patent/NZ313008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 HU HU9903017A patent/HU220343B/hu unknown
- 1996-07-16 SK SK58-98A patent/SK283204B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 ES ES96924553T patent/ES2156997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 AT AT96924553T patent/ATE199542T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 PT PT96924553T patent/PT839132E/pt unknown
- 1996-07-16 CN CN96195631A patent/CN1087289C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 JP JP50681497A patent/JP4064459B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 GE GEAP19964149A patent/GEP20002027B/en unknown
- 1996-07-16 KR KR10-1998-0700348A patent/KR100400805B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 AU AU64978/96A patent/AU700794B2/en not_active Expired
- 1996-07-16 EA EA199800128A patent/EA000625B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 IN IN1579DE1996 patent/IN185276B/en unknown
- 1996-07-16 IL IL12216196A patent/IL122161A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 EE EE9700369A patent/EE03605B1/xx unknown
- 1996-07-16 AR ARP960103599A patent/AR002849A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 UA UA98020823A patent/UA50743C2/uk unknown
- 1996-07-16 RO RO98-00060A patent/RO120069B1/ro unknown
- 1996-07-16 EP EP96924553A patent/EP0839132B1/en not_active Revoked
- 1996-07-16 DK DK96924553T patent/DK0839132T5/da active
- 1996-07-16 BR BR9609714A patent/BR9609714A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-17 ZA ZA9606043A patent/ZA966043B/xx unknown
- 1996-07-17 PE PE1996000541A patent/PE1698A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 UY UY24286A patent/UY24286A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 CO CO96037512A patent/CO4700441A1/es unknown
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102188A patent/BG63631B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980209A patent/NO309322B1/no unknown
- 1998-12-15 HK HK98113382A patent/HK1018054A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-07 US US09/657,469 patent/US6274740B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-15 GR GR20010400710T patent/GR3035859T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309322B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av amorft [R-(R*,R*)]-2-(4- fluorfenyl)-<beta>,<delta>-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre-kalsiumsalt (2:1) | |
| US6087511A (en) | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) | |
| KR100431039B1 (ko) | 결정질ⅲ형[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴) | |
| KR100389518B1 (ko) | 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴) | |
| JP2007505885A (ja) | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の結晶性形態 | |
| EP0848704A1 (en) | Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |