RO120069B1 - Procedeu de preparare a sării amorfe semicalcice (2:1) a acidului [r-(r*, r*)]-2(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4 [(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic - Google Patents
Procedeu de preparare a sării amorfe semicalcice (2:1) a acidului [r-(r*, r*)]-2(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4 [(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic Download PDFInfo
- Publication number
- RO120069B1 RO120069B1 RO98-00060A RO9800060A RO120069B1 RO 120069 B1 RO120069 B1 RO 120069B1 RO 9800060 A RO9800060 A RO 9800060A RO 120069 B1 RO120069 B1 RO 120069B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- atorvastatin
- amorphous
- solvent
- pyrrole
- methylethyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 47
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- -1 pyrrole-1-yl Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical group CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001190 Vastatin Human genes 0.000 description 1
- 101800000422 Vastatin Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un procedeu de preparare a sării amorfe semicalcice a acidului[R-(R*, R*)] -2(4-fluorofenil) -beta, delta-dihidroxi-5(1-metiletil)-3-fenil-4[(fenilamino)carbonil]-1H-pirol-1-heptanoic, utilizată ca agent hipolipidemic şi hipocolesterolemic, procedeu care constă în dizolvarea atorvastatin-ului, sub forma cristalină I, într-un solvent nehidroxilic, şi îndepărtarea solventului, pentru a obţine atorvastatin sub formă amorfă. ŕ
Description
Invenția se referă la un procedeu de preparare pentru atorvastatin în stare amorfă, cunoscut sub denumirea chimică de sare semicalcică a acidului [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)3,0-dihidroxi-5-(1 -metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1 H-pirol-1-heptanoic, utilizată ca produs farmaceutic.
Atorvastatinul se folosește ca inhibitor pentru enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimă A reductază (HMG-CoA reductază), fiind astfel folositor ca agent hipolipidemic și hipocolesterolemic.
Brevetul US 4681893 descrie compușii trans-6- [2-(3-sau 4-carboxamido-substituitpirol-1-il)alchil]-4-hidroxi-piran-2-one, incluzând trans(±)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N, 4difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamida.
Brevetul US 5273995 descrie enantiomerul având forma R a acidului cu ciclul deschis a trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrahidro-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidei, adică, acidul [R-(R*, R)]-2-(4-fluorofenil)-p,0-dihidroxi-5-(1metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirol-1-heptanoic.
Brevetele US 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792 și 5342952 descriu diferite procedee și produse intermediare cheie, pentru prepararea atorvastatinului.
Atorvastatinul se prepară ca sare de calciu, adică, sarea de calciu (2:1) a acidului[R(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-p,0-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirol-1heptanoic. Este preferată sarea de calciu, deoarece permite formularea atorvastatinului sub formă de tablete, capsule, romburi, pulberi și alte asemenea, pentru administrare orală.
Atorvastatinul descris în brevetele US menționate este o substanță solidă amorfă. Am constatat că, după descoperirea atorvastatinului sub formă cristalizată, producerea atorvastatinului sub formă amorfă, în conformitate cu procedeele prezentate anterior, nu au mai fost reproductibile în totalitate.
A fost dezvăluit faptul că formele amorfe, într-un număr de medicamente, prezintă caracteristici de solubilitate diferite și, în unele situații, prezintă caracteristici de biodisponibilitate comparativ cu cele ale formei cristaline (Konno T., Chem. Pharm. Bull, 1990; 38:20032007).
Pentru anumite indicații terapeutice, un model de biodisponibilitate poate fi preferat față de altul. Astfel, se simte necesitatea găsirii unei proceduri pentru transformarea formei cristaline a medicamentului, la forma amorfă.
Prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare a atorvastatinului în stare amorfă și a hidraților săi, care constă din următoarele faze:
a) dizolvarea atorvastatinului sub Forma cristalină I, într-un solvent nehidroxilic;
b) îndepărtarea solventului pentru a obține atorvastatin sub formă amorfă.
Obiectul prezentei invenții este un procedeu care poate fi aplicat la scară industrială pentru transformarea atorvastatinului sub Forma cristalină I, în atorvastatin în stare amorfă.
Am descoperit, în mod surprinzător și neașteptat că soluțiile de atorvastatin într-un solvent nehidroxilic dau atorvastatin în stare amorfă, după îndepărtarea solventului.
într-un exemplu preferat de realizare a invenției, solventul nehidroxilic este selectat dintr-o grupă constând din tetrahidrofuran și amestecuri de tetrahidrofuran și toluen.
într-un alt exemplu preferat de realizare a invenției, solventul este îndepărtat într-un uscător sub vid.
Se dau, în continuare, următoarele exemple nelimitative, care sunt corelate cu figurile anexate 1, 2 și 3, care sunt explicate pe scurt în continuare.
- fig. 1, difractograma pentru atorvastatin cristalin de Forma I, mărunțit timp de 2 min [axa Y = 0, la intensitatea maximă de 3767,50 numărători pe secundă (cps)]:
RO 120069 Β1
- fig. 2, difractograma pentru atorvastatin în stare amorfă [axa Y = 0, la intensitate 1 maximă de 1455,00 cps);
- fig. 3, spectrul de rezonanță magnetică nucleară cu C13, în stare solidă, cu benzile 3 de rotație laterală identificate printr-un asterisc pentru atorvastatin Forma I.
Atorvastatinul, Forma cristalină I, poate fi caracterizat prin difractograma cu raze X, 5 pentru proba sub formă de pulbere și/sau prin spectrul de rezonanță magnetică nucleară (NMR) în starea solidă.7
Difracția cu raze X a pulberii9
Atorvastatin amorf și atorvastatin Forma I11
Atorvastatin amorf și atorvastatin Forma I au fost caracterizați prin modelele lor de 13 difracție cu raze X a pulberii. Astfel, pentru modelele de difracție cu raze X a atorvastatinului amorf și de Forma I, măsurătorile au fost făcute pe un difractometru Siemens D-500 cu 15 radiație CuKa.
Echipament17
Difractometru-Kristalloflex D-500 de la firma Siemens cu o interfață IBM compatibilă, program DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).19
Radiația CuKa (20 mA, 40kV, λ = 1,5406 A) Fantele I și II la 1 °) filtrată electronic prin Detector Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)] (Fantele: III la 1’ și IV la 0,15”)21
Metodologie
Siliciul standard este folosit zilnic, pentru a verifica reglarea razelor X ale tubului. 23 Scanare continuă cuplată θ/2 Θ: 4,00° până la 40,00° în 2 0, viteza de scanare de 6°/min: etapă de 0,4 s/0,04° (coeficientul de scanare de 3°/min: 0,8 s/0,04° etapa pentru ator- 25 vastatin în stare amorfă).
Se extrag probe din flacon și se presează pe platforma de bază, din cuarț, a unui 27 suport din aluminiu.
Se stochează probele și se mențin la temperatura camerei. 29
Măcinare
Măcinarea este utilizată pentru a reduce variațiile intensității pentru difractograma 31 atorvastatinului de Forma I, prezentat aici. Totuși, dacă gradul de măcinare modifică în mod semnificativ difractograma sau mărește conținutul de substanță amorfă a probei, atunci se 33 folosește difractograma probei de produs nemăcinat.
Tabelul 1 prezintă valorile pentru 20, distanțele d și intensitățile relative ale tuturor 35 liniilor, pentru probele nemăcinate cu o intensitate relativă mai mare de 20%, pentru atorvastatin în Forma cristalină I. Tabelul 1 prezintă de asemenea intensitățile relative pentru 37 aceleași linii într-o difractograma determinată după 2 min de măcinare. Intensitățile pentru probele măcinate timp de 2 min sunt mult mai reprezentative pentru modelul de difracție, fără 39 o orientare preferențială. Trebuie de asemenea să se precizeze că în tabel se află valorile nerotunjite generate de computer. 41
RO 120069 Β1
Intensitățile și maximele tuturor liniilor de difracție cu intensitate relativă mai mare de 20% pentru atorvastatin de Forma I
Tabelul 1
| 20 | d | Intensitatea relativă (>20%) Fără mărunțire | Intensitatea relativă (>20%) Cu mărunțire 2 min |
| 9,150 | 9,6565 | 37,42 | 42,60 |
| 9,470 | 9,3311 | 46,81 | 41,94 |
| 10,266 | 8,6098 | 75,61 | 55,67 |
| 10,560 | 8,3705 | 24,03 | 29,33 |
| 11,853 | 7,4601 | 55,16 | 41,74 |
| 12,195 | 7,2518 | 20,03 | 24,62 |
| 17,075 | 5,1887 | 25,95 | 60,12 |
| 19,485 | 4,5520 | 89,93 | 73,59 |
| 21,626 | 4,1059 | 100,00 | 100,00 |
| 21,960 | 4,0442 | 58,64 | 49,44 |
| 22,748 | 3,9059 | 36,95 | 45,85 |
| 23,335 | 3,8088 | 31,76 | 44,72 |
| 23,734 | 3,7457 | 87,55 | 63,04 |
| 24,438 | 3,6394 | 23,14 | 21,10 |
| 28,915 | 3,0853 | 21,59 | 23,42 |
| 29,234 | 3,0524 | 20,45 | 23,36 |
•Coloana a doua, pentru intensitate relativă, dă intensitățile relative ale liniilor de difracție, pentru difractograma originală, după o măcinare timp de 2 min.
Rezonanța nucleară magnetică (NMR) în fază solidă
Metodologia
Toate măsurătorile de NMR cu C13, în fază solidă, au fost făcute cu spectrometru NMR de tip Bruker AX - 250, la 250 MHz. S-a obținut un spectru de înaltă rezoluție, folosind decuplarea cu protoni cu energie înaltă și polarizare încrucișată (CP) cu un unghi magic de rotație (MAS) la aproximativ 5 KHz. Unghiul magic a fost corectat folosind semnalul Br din KBr prin detectarea benzii laterale, așa cum a fost descris de Frye și Maciel (Frye J. S. și Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982; 48:125). S-a ambalat o probă de aproximativ 300... 450 mg într-un container, pentru fiecare experiment, utilizându-se un rotor-container. Deplasările chimice au fost raportate la un standard extern tetrakis (trimetilsilil)silan (semnal metil la 3,50 ppm) (Muntean J.V. și Stoak L. M., J. Mag. Res., 1988;76:54).
Tabelul 2 prezintă spectrul în fază solidă pentru atorvastatin sub Forma cristalină I.
RO 120069 Β1
Repartiția atomilor de carbon și deplasarea chimică pentru atorvastatin Forma I Tabelul 2
| Repartiția (7 KHz) | Deplasarea chimică |
| C12 sau C25 | 182,8 |
| C12 sau C25 | 178,4 |
| C16 | 166,7 (larg) și 159,3 |
| Carbon aromatic C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 137,0 134.9 131.1 129.5 127.6 123,5 120.9 118.2 113,8 |
| C8, C10 | 73.1 70,5 68.1 64,9 |
| Carbon metilen ic C6, C7, C9, C11 | 47,4 41,9 40,2 |
| C33 | 26,4 25,2 |
| C34 | 21,3 |
RO 120069 Β1
Atorvastatinul sub formă amorfă, în conformitate cu prezenta invenție, poate să existe atât sub forme anhidre, cât și sub forme hidratate.
în general, formele hidratate sunt echivalente formelor anhidre și sunt cuprinse în întinderea protecției acestei invenții.
Așa cum s-a descris anterior, atorvastatinul sub forma amorfă este folositor ca un inhibitor al enzimei, HMG-CoA reductază, fiind astfel util ca agent hipolipidemic sau hipocolesterolemic.
Prezenta invenție se referă la un proces pentru preparatul comercial atorvastatin sub formă amorfă.
Astfel, atorvastatin sub Formă cristalină I este dizolvat într-un solvent non-nehidroxilic, cum ar fi de exemplu, tetrahidrofuranul, amestecuri de tetrahidrofuran și toluen și altele asemenea, la o concentrație de la circa 25 la circa 40%. De preferință, atorvastatinul de Forma I este dizolvat în tetrahidrofuran, la o concentrație de la circa 25 la circa 40%, conținând până la circa 50% toluen drept cosolvent. Solventul este îndepărtat, folosind de exemplu, tehnologia de uscare, cum ar fi, de exemplu, uscarea sub vid, uscarea prin atomizare și altele asemenea. Se preferă folosirea procedurii de uscare într-un uscător cu talere sub agitare, cum ar fi, de exemplu, uscătorul de tip ComberTurbodry Vertical Pan Dryer, și altele asemenea. Uscarea este efectuată, inițial, la temperatura de circa 20 la circa 40°C și, după aceea, la o temperatură de circa 70 până la 90°C, sub un vid de la circa 5 la circa 25 mm Hg, timp de circa 3 până la 5 zile. De preferință, uscarea se efectuează, la început, la circa 35°C și, după aceea, la circa 85’C, la vid de circa 5 până la circa 25 mm Hg, timp de circa 5 zile. Soluția inițială se usucă până se ajunge la o spumă friabilă, care este spartă prin agitare mecanică, pentru a rezulta atorvastatin sub formă amorfă.
Exemplele date, în continuare, nu sunt limitative și constituie metodele preferate, pentru prepararea compusului conform invenției.
Exemplul 1. (Atorvastatin Forma I) Sare semicalcică a acidului [R-(R*, R*)]-2-(4fluorofenil)-fid-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirol-1-heptanoic
Un amestec constituit din 75 kg (2R-frans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil1-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1 H-pirol-3-carboxamidă (atorvastatin sub formă de lactonă) (US 5273995), 308 kg eter metil butii terțiar (MTBE), 190 I metanol reacționează cu o soluție apoasă de (5,72 kg în 950 I) hidroxid de sodiu, la temperatura de 48... 58“C, timp de 40 până la 60 min, pentru a forma o sare de sodiu cu ciclu deschis. După răcire la 25... 35°C, stratul organic este separat, și stratul apos este din nou extras cu 230 kg MTBE. Stratul organic este separat și soluția apoasă saturată a sării de sodiu în MTBE este încălzită la 47...52’C. La această soluție, se adaugă o soluție de 11,94 kg acetat de calciu semihidratat, dizolvată în 410 I apă și se lasă timp de 30 min. Amestecul este însămânțat cu o suspensie de atorvastatin sub Formă cristalină I (1,1 kg în 11 I apă și 5 I metanol), la puțin timp după adăugarea soluției de acetat de calciu. Amestecul este apoi încălzit la 51 ...57°C, timp de cel puțin 10 min și apoi răcit la 15... 40°C. Amestecul este filtrat, spălat cu o soluție constituită din 300 I apă și 150 I metanol, urmată apoi de spălare cu 450 I apă. Partea solidă este uscată la 60...70°C sub vid, timp de 3...4 zile, pentru a se obține atorvastatin sub Forma cristalină I (72,2 kg).
Exemplul 2. (Atorvastatin în stare amorfă) Sare semicalcică a acidului[R-(R*, R*)]-2(4-fluorofenil)-fi &-dihidroxi-5-( 1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirol- 1-heptanoic.
O cantitate de 30 kg de atorvastatin sub Forma cristalină I (exemplul 1) este dizolvată prin agitare în 751 tetrahidrofuran, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot. Se adaugă 49,4 I toluen încet, de îndată ce s-a obținut soluția. Soluția este apoi transferată printr-un filtru Pali de 0,45 microni într-un uscător de 2001 de tip ComberTurbodry Vertical Pan Dryer.
RO 120069 Β1
Sistemul de transfer este clătit cu 4,5 I tetrahidrofuran suplimentar. Se aplică vid complet și 1 soluția este concentrată la temperatura de 35“C, sub agitare ușoară. Către sfârșitul procesului de concentrare, se ridică agitatorul. Produsul se transformă într-o spumă sfărâ- 3 micioasă. Agitatorul se coboară treptat, pentru a sparge spuma friabilă și o transformă într-o pulbere care curge. Pulberea este agitată și temperatura este ridicată la 85°C sub vid (6 la 5 8 mm Hg), pentru îndepărtarea urmelor de solvent. După 4 zile de uscare, se ajunge la un nivel admisibil al reziduului de solvent, de 0,01 % tetrahidrofuran și 0,29% toluen. Pulberea 7 albă, care curge, este descărcată din uscător. Produsul este amorf, așa cum indică determinările prin difracția cu raze X a pulberii. 9
Claims (8)
- Revendicări1. Procedeu de preparare a atorvastatinului în stare amorfă și a hidraților săi, caracterizat prin aceea că acesta constă din următoarele faze: 15a) dizolvarea atorvastatinului sub Forma cristalină I, într-un solvent nehidroxilic;b) îndepărtarea solventului pentru a obține atorvastatin sub formă amorfă. 17
- 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că solventul nehidroxilic (a) este selecționat dintr-o grupă, care constă din tetrahidrofuran și amestec de tetrahidro- 19 furan și toluen.
- 3. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că solventul este un 21 amestec de tetrahidrofuran și toluen.
- 4. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că solventul pentru faza23 (b) este îndepărtat prin uscare sub vid sau uscare prin atomizare.
- 5. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că solventul pentru faza25 (b) este separat prin uscare sub vid.
- 6. Procedeu conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că uscarea sub vid 27 începe la temperatura de la circa 20 la circa 40°C și, după aceea, de la circa 70 la circa 90°C, sub un vid de circa 5 la circa 25 mm Hg.29
- 7. Procedeu conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că uscarea sub vid este efectuată inițial la circa 35°C și, după aceea, treptat, la 85°C, sub un vid de circa 5 la circa 31 25 mm Hg.
- 8. Procedeu conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că produsul obținut 33 după uscare este o spumă friabilă, care este spartă cu ajutorul unui agitator mecanic.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145395P | 1995-07-17 | 1995-07-17 | |
| PCT/US1996/011807 WO1997003960A1 (en) | 1995-07-17 | 1996-07-16 | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120069B1 true RO120069B1 (ro) | 2005-08-30 |
Family
ID=21696097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO98-00060A RO120069B1 (ro) | 1995-07-17 | 1996-07-16 | Procedeu de preparare a sării amorfe semicalcice (2:1) a acidului [r-(r*, r*)]-2(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4 [(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6274740B1 (ro) |
| EP (1) | EP0839132B1 (ro) |
| JP (1) | JP4064459B2 (ro) |
| KR (1) | KR100400805B1 (ro) |
| CN (1) | CN1087289C (ro) |
| AR (1) | AR002849A1 (ro) |
| AT (1) | ATE199542T1 (ro) |
| AU (1) | AU700794B2 (ro) |
| BG (1) | BG63631B1 (ro) |
| BR (1) | BR9609714A (ro) |
| CA (1) | CA2220455C (ro) |
| CO (1) | CO4700441A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ289421B6 (ro) |
| DE (1) | DE69611999T2 (ro) |
| DK (1) | DK0839132T5 (ro) |
| EA (1) | EA000625B1 (ro) |
| EE (1) | EE03605B1 (ro) |
| ES (1) | ES2156997T3 (ro) |
| GE (1) | GEP20002027B (ro) |
| GR (1) | GR3035859T3 (ro) |
| HR (1) | HRP960312B1 (ro) |
| HU (1) | HU220343B (ro) |
| IL (1) | IL122161A (ro) |
| IN (1) | IN185276B (ro) |
| MX (1) | MX9708959A (ro) |
| NO (1) | NO309322B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ313008A (ro) |
| PE (1) | PE1698A1 (ro) |
| PL (1) | PL191017B1 (ro) |
| PT (1) | PT839132E (ro) |
| RO (1) | RO120069B1 (ro) |
| SI (1) | SI0839132T1 (ro) |
| SK (1) | SK283204B6 (ro) |
| UA (1) | UA50743C2 (ro) |
| UY (1) | UY24286A1 (ro) |
| WO (1) | WO1997003960A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA966043B (ro) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| IN191236B (ro) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| US6646133B1 (en) | 2000-10-17 | 2003-11-11 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| AU3289102A (en) | 2000-11-16 | 2002-06-11 | Teva Pharma | Hydrolysis of (R(R*,R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino) carbonyl)-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2622697A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
| WO2002057228A1 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| IN190564B (ro) * | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| AP1571A (en) | 2001-06-29 | 2006-02-10 | Warner Lambert Co | Crystalline forms of 'R-(R* ,R*)!-2-(4- fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| US7361772B2 (en) | 2001-08-16 | 2008-04-22 | Biocon Limited | Process for the production of atorvastatin calcium |
| US7563911B2 (en) | 2001-08-31 | 2009-07-21 | Morepen Laboratories Ltd. | Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1) |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| RU2309141C2 (ru) * | 2002-03-18 | 2007-10-27 | Байокон Лимитид | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| JP4308021B2 (ja) | 2002-03-18 | 2009-08-05 | バイオコン・リミテッド | 望ましい粒子サイズのアモルファスＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤 |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| WO2003099785A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US7179942B2 (en) | 2002-07-05 | 2007-02-20 | Bicon Limited | Halo-substituted active methylene compounds |
| JP2006503024A (ja) * | 2002-09-03 | 2006-01-26 | モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド | Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物 |
| EP1615884B1 (en) | 2003-04-11 | 2016-06-29 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin |
| DE60326654D1 (de) | 2003-04-22 | 2009-04-23 | Biocon Ltd | Neues verfahren zur stereoselektiven reduktion von beta-ketoestern |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| WO2005026107A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Biocon Limited | Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CZ298382B6 (cs) * | 2004-03-10 | 2007-09-12 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace |
| PL1727795T3 (pl) * | 2004-03-17 | 2012-06-29 | Ranbaxy Laboratories Ltd | Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w formie bezpostaciowej |
| EP2540704B1 (en) | 2004-05-05 | 2019-07-03 | Pfizer Products Inc. | Benethamine salt forms of atorvastatin |
| RU2412191C2 (ru) * | 2004-07-16 | 2011-02-20 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. | Продукты окислительной деструкции кальций аторвастатина |
| WO2006021969A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Biocon Limited | Process for atorvastatin calcium amorphous |
| US20080009540A1 (en) * | 2004-09-30 | 2008-01-10 | Srinivasulu Gudipati | Amorphous Atorvastatin Calcium |
| EP1716114A1 (en) * | 2004-10-18 | 2006-11-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium by dissolving the salt in an organic solvent which is a mixture of an alcohol and a ketone and/or an ester and removing the solvent |
| JP2008517992A (ja) | 2004-10-28 | 2008-05-29 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | アモルファスのアトルバスタチンを形成する方法 |
| WO2006054308A2 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| US20080108664A1 (en) | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| EP1877375A1 (en) * | 2006-03-01 | 2008-01-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| US20100113802A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-06 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate |
| US7834195B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| WO2009007856A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| WO2010066846A2 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the isolation of atorvastatin |
| EP2373609B1 (en) | 2008-12-19 | 2013-10-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| ES2167587T3 (es) | 1995-07-17 | 2002-05-16 | Warner Lambert Co | Forma cristalina de la sal hemicalcica del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico (atorvastatina). |
-
1996
- 1996-07-03 HR HR960312A patent/HRP960312B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 PL PL324463A patent/PL191017B1/pl unknown
- 1996-07-16 SI SI9630284T patent/SI0839132T1/xx unknown
- 1996-07-16 EP EP96924553A patent/EP0839132B1/en not_active Revoked
- 1996-07-16 CN CN96195631A patent/CN1087289C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 EA EA199800128A patent/EA000625B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 AR ARP960103599A patent/AR002849A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 IN IN1579DE1996 patent/IN185276B/en unknown
- 1996-07-16 CA CA002220455A patent/CA2220455C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 DK DK96924553T patent/DK0839132T5/da active
- 1996-07-16 ES ES96924553T patent/ES2156997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 UA UA98020823A patent/UA50743C2/uk unknown
- 1996-07-16 JP JP50681497A patent/JP4064459B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 HU HU9903017A patent/HU220343B/hu unknown
- 1996-07-16 AT AT96924553T patent/ATE199542T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 EE EE9700369A patent/EE03605B1/xx unknown
- 1996-07-16 MX MX9708959A patent/MX9708959A/es unknown
- 1996-07-16 NZ NZ313008A patent/NZ313008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 RO RO98-00060A patent/RO120069B1/ro unknown
- 1996-07-16 SK SK58-98A patent/SK283204B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 IL IL12216196A patent/IL122161A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 AU AU64978/96A patent/AU700794B2/en not_active Expired
- 1996-07-16 BR BR9609714A patent/BR9609714A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 CZ CZ1998122A patent/CZ289421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 GE GEAP19964149A patent/GEP20002027B/en unknown
- 1996-07-16 WO PCT/US1996/011807 patent/WO1997003960A1/en not_active Ceased
- 1996-07-16 DE DE69611999T patent/DE69611999T2/de not_active Revoked
- 1996-07-16 PT PT96924553T patent/PT839132E/pt unknown
- 1996-07-16 KR KR10-1998-0700348A patent/KR100400805B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-17 PE PE1996000541A patent/PE1698A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 CO CO96037512A patent/CO4700441A1/es unknown
- 1996-07-17 ZA ZA9606043A patent/ZA966043B/xx unknown
- 1996-07-17 UY UY24286A patent/UY24286A1/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102188A patent/BG63631B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980209A patent/NO309322B1/no unknown
-
2000
- 2000-09-07 US US09/657,469 patent/US6274740B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-15 GR GR20010400710T patent/GR3035859T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO120069B1 (ro) | Procedeu de preparare a sării amorfe semicalcice (2:1) a acidului [r-(r*, r*)]-2(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4 [(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic | |
| US6087511A (en) | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) | |
| JP3296563B2 (ja) | 形態▲ＩＩＩ▼の結晶性の（Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| EP1148049A1 (en) | Crystalline R-(R*,R*)$-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl -1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
| RU2315755C2 (ru) | Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты | |
| EP0848704A1 (en) | Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| HK1018054B (en) | Novel process for the production of amorphous - [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl] -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| MX2008000375A (en) | Crystalline form of atorvastatin calcium stable after storage |