CZ12298A3 - Nový způsob výroby amorfní vápenaté sole (2:0)[-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptanové kyseliny - Google Patents

Nový způsob výroby amorfní vápenaté sole (2:0)[-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptanové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ12298A3
CZ12298A3 CZ98122A CZ12298A CZ12298A3 CZ 12298 A3 CZ12298 A3 CZ 12298A3 CZ 98122 A CZ98122 A CZ 98122A CZ 12298 A CZ12298 A CZ 12298A CZ 12298 A3 CZ12298 A3 CZ 12298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
atorvastatin
fluorophenyl
pyrrole
methylethyl
solvent
Prior art date
Application number
CZ98122A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289421B6 (cs
Inventor
Dieter Schweiss
Min Lin
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696097&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ12298(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ12298A3 publication Critical patent/CZ12298A3/cs
Publication of CZ289421B6 publication Critical patent/CZ289421B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Nový způsob výroby amorfní vápenaté sole (2:1) [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfeny1)~β,ó-dihydroxy-5-(1 -met hy 1 ethy l Jařeny 1 -4- ((f eny 1 amino) karbony 1 ] -lll-pyrro 1- t-he ptáno v é kyseliny
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového způsobu výroby atorvastatinu, který je znám pod chemickým názvem hemi vápenatá sůl [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-n,Ó-dihydroxy-
5-(1-methy1ethy1)-3-f eny1-4-[(fenylamino)karbony1]-iH-pyrro 1 1-heptanové kyseliny, který je vhodný jako farmaceutické činidlo. Atorvastatin je vhodný jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methy1g1utary1 koenzym A reduktasy (HMG-CoA reduktasy) a je proto použitelný jako hypo1ipidemické a hypocho1 estero1emické činidlo.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 4681893, který je zde uváděn jako odkaz, popisuje určité trans-6-Γ2 — í3— nebo 4-karboxamiclo subs t ituovaný pyrro1- I-y1)a 1ky1]-4-hydroxv-pyran-2-ony, zahrnuj ící trans-( + )-5-(4-fluorfeny 1)-2-(1-methy1ethy1)-N,4-di f eny1-1 [ (2-tet rahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y1)ethy1]-1Hpyrrol-3-karboxamid.
US patent c. 5273995, který je zde uváděn jako odkaz, popisuje enantiomer, mající R formu kruhově otevřené kyseliny t rans-5-(4-f1uorfeny1)-2-(1-methy1ethy1) -N,4-di f eny1-1-[(2t e t rahydro-4-hydroxy-6~oxo-2H~pyran-2-y1)ethy1]-ΙΗ-pyrrol3-karboxaraidu, tj, [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfeny1)-β,6• · dihydroxy-5-(1-methylethy1)-3-f eny 1-4-[(f enylamino)karbony 1] 1H-pyrro1-1-heptanové kyseliny.
US patenty č, 5003080; 5097045; 5103024; 5124482;
5149837; 5155251; 5215174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792 a 5342952, které jsou zde zahrnuty jako odkaz, popisují různé způsoby a klíčové meziprodukty pro přípravu atorvastatinu.
Atorvastatin se připravuje jako jeho vápenatá sůl, tj. vápenatá sůl (2:1) kyseliny [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-p,δ-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3f eny1-4 - [(feny lamino)karbony 1]-ΙΗ-pyrro1-1-heptanové kyseliny. Vápenatá sůl je žádoucí proto, že umožňuje, aby byl atorvastatin formulován například do tablet, kapslí, lozengu, prášků a podobně pro orální podání.
Současně podané US patentové přihlášky nazvané Krystalická vápenatá sůl (2:1) [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)β,Ó-dihydroxy-5-(1-methy1ethy1)-3-f eny1-4-[(f eny1ami no)karbonylJ-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny a Forma III krystalické vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfeny1)-β,δ-dihydroxy-
5-(1-methy1ethy1)-3-f eny1-4-[(f enylami no)karbony 1]-1H-pyrro11-heptanové kyseliny , společného vlastníka; čísla, pod kterými jsou vedena u přihlašovatele PD-5250-01-FJT, číslo patentové přihlášky______, a PD-5333-01-FJT , číslo patentové přihlášky_________, popisují atorvastatin v různých nových krystalických formách označených forma I, forma II, forma III a forma IV.
Atorvastatin popsaný ve výše uvedených US patentech je amorfní pevná látka. Nyní bylo zjištěno, že po objevení se
* ·« · · • · · · ♦· ·I ·· • · · ♦ · «· • · ·· • · ·»· ·« krystalického atorvastatinu, není výroba amorfního atorvastatinu dříve popsanými způsoby důsledně reprodukovatelná.
Bylo objeveno, že amorfní formy u mnoha léčiv vykazují rozdílné disoluční charakteristiky a v některých případech odlišná schémata biovyužitelnosti ve srovnání s krystalickou formou (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38:2003-2007). Pro některé terapeutické indikace může být jedno schena biovyužitelnosti výhodnější než druhé. Proto je žádoucí, aby byl dostupný způsob pro převedení krystalické formy léčiva na amorfní formu.
Objektem předloženého vynálezu je způsob, který je schopen ve velkém měřítku produkovat přeměnu krystalické formy I atorvastatinu na amorfní atorvastatin.
Překvapivě a neočekávaně bylo nalezeno, že roztoky atorvastatinu v nehydroxy1ovém rozpouštědle poskytují, po odstranění rozpouštědla, amorfní atorvastatin.
Podstata vynálezu
V souladu s výše uvedeným, představuje předložený vynález nový způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů, který zahrnuje:
(a) rozpuštění krystalické formy I atorvastatinu v nehydroxylovém rozpouštědle a (b) odstranění rozpouštědla za získání amorfního atorvastat inu.
V preferovaném provedení vynálezu je nehydroxy1ové rozpouštědlo vybráno ze skupiny, zahrnující: tetrahydrofuran a směsi tetrahydrofuranu a toluenu.
V dalším výhodném provedení vynálezu se rozpouštědlo odstraňuje ve vakuové sušárně.
Popis obrázků na připojených výkresech
Vynález je dále popsán následujícími neomezujícími příklady, které se odkazují na připojené obrázky 1, 2 a 3, jejich?, krátké popis je uveden dále.
Obrázek 1
Difraktogram formy I atorvastatinu mleté 2 minuty (Y-osa = 0 až maximum intenzity 3767,50 pulzů za sekundu (counts per second - (cps)).
Obrázek 2
Difraktogram amorfního atorvastatinu (Y-osa = 0 až maximum intenzity 1455,00 cps)
Obrázek 3 13C nukleární magnetické rezonanční spektrum pevného stavu s vyčnívajícími postranními pásy označenými hvězdičkou pro formu I atorvastatinu.
Podrobný popis vynálezu
Krystalická forma I atorvastatinu může být charakterizována práškovým difrakčním diagramem rentgenových • · · · · * i ··· ·· « ιν paprsku a/nebo ve svém pevném stavu nukleárně magnetickým rezonančním spektrem (NMR).
Prášková difrakce rentgenových paprsků
Amorfní a forma I atorvastatinu
Amorfní a forma I atorvastatinu byly charakterizovány jejich práškovými difrakčními diagramy rentgenových paprsku. Difrakční diagramy rentgenových paprsků amorfní a formy I atorvastatinu byly měřeny na Siemens D-500 difraktometru s CuKa zářením.
Září zení
Siemens D-500 Diffractometer-Kristal1of 1 ex s IBM-kompatibi lním rozhraním, software = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
CuKa záření (20 mA, 40 kV, lambda = 1,5406 ={[) řezy I a II při 1°) elektronicky filtrovaný Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)jdetektor (řezy: III při Γ a IV při 0,15°).
Postup
Silikonový standard se zpracovává každý den pro přezkoušení vyrovnání trubice pro rentgenové paprsky.
Kontinuální Θ/20 spojený scan: 4,00° až 40,00° při 20, rychlost scanu 6°/min: 0,4 s/0,04° stupeň (rychlost scanu 3°/min: 0,8 s/0,04° stupeň pro amorfní atorvastatin).
Vzorek odebrán z lahvičky a stlačen na nulový křemenný základ ve hliníkovém držáku. Šířka vzorku 13 až 15 mm (šířka vzorku 5=16 mm pro amorfní atorvastatin).
Vzorky skladovány a zpracovávány při teplotě místnosti.
Mletí
Mletí se používá pro minimalizaci intenzity variací pro difraktogram formy I atorvastatinu zde popsané. Avšak jestliže mletí významně mění difraktogram nebo zvyšuje amorfní obsah vzorku, pak byl použit difraktogram nemletého vzorku.
Tabulka 1 uvádí 2Θ, d-vzdálenosti a relativní intenzity všech čar v nemletém vzorku s relativní intenzitou >20 % pro krystalickou formu I atorvastatinu. Tabulka 1 také uvádí relativní intenzity stejných čar v difraktogramu měřené po 2 minutách mletí. Intenzity vzorku mletého 2 minuty jsou více reprezentativní pro difrakční diagram bez preferované orientace. Je třeba poznamenat, že v této tabulce jsou uvedena počítačem generovaná, nezaokrouh1ená čísla.
a a a • ♦ a * » a » • • a a a a · a a a
a a a a · • * • a · a a a
• a a • • a a
• « a a a a a • a a *
Tabulka 1
Intenzity a píková umístění všech difrakčních čar s relativní intenzitou větší než 20 % pro formu I atorvastatinu relativní intenzita relativní intezita
2Θ d (>20 %) bez mletí (> 20 mleto 2 mi
9,150 9,6565 37,42 42,60
9,470 9,3311 46,81 41,94
10,266 8,6098 75,61 55,6 7
10,560 8,3705 24,03 29,33
1 1 ,853 7,4601 55,16 41,74
12,195 7,2518 20,03 24,62
17,075 5,1887 25,95 60,12
19,485 4,5520 89,93 73,59
21,626 4, 1059 100,00 100,00
21,960 4,0442 58,64 49,44
22,748 3,9059 36,95 45,85
23,335 3,8088 31 ,76 44,72
23,734 3,7457 87,55 63,04
24,438 3,6394 23,14 21,10
28,915 3,0853 21,59 23,42
29,234 3,0524 20,45 23,36
*Sloupec druhé relativní intenzity uvádí relativní intenzity difrakčních čar na originálním difraktogramu po 2 minutách mleti.
Nukleární magnetická rezonance v pevném stavu (NMR)
Postup
Všechna 1 3C NMR měření v pevném stavu byla provedena na Bruker AX-250, 250 MHz NMR spektrometru. Vysoce rozlišující spektra byla získána za použití vysoce výkonné protonové dekopulace a křížové polarizace (cross-polarizati on - CP) s magickým úhlem otáčení (magic-angle spinning - MAS) při přibližně 5 kHz . Magický úhel byl upraven za použití Br signálu z KBr detegováním postranních pásů jak je popsáno Fryem a Macielem (Frye J.S. a Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982; 48:125). Přibližně 300 až 450 mg vzorku baleného do kanistrově tvarovaného rotoru bylo použito pro každý pokus. Chemické posuny jsou vztaženy ke vnějšímu tetrakis(trimethylsilyl)silanu (methyl signál při 3,50 ppm) (Muntean J.V. a Stock L.M., J. Mag. Res . , 1988; 76:54).
Tabulka 2 představuje spektrum pevného stavu pro krystalickou formu I atorvastatinu.
* ·· ·· ·· · · »· • · · ·· • · · · · · « • · ·♦ • · · · · · · • ·· ·· • · ·· · · • ·· · • · ·· · « * • · · · ··· ·· ♦·
Tabulka 2
Stanovení uhlíkového atomu a chemického posunu pro formu I atorvastatinu
Stanovení (7 kHz) chemický posun
C12 nebo C25 182,8
C12 nebo C25 178,4
Cl 6 166,7 (široký) a 159,3
aromat i cké uhlíky
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 137,0 134.9 131.1 129.5 127.6 123,5 120.9 118.2 113,8
C8,C10 73,1 70,5 68, 1 64,9
methylenové uhlíky
C6, C7, C9, Cil 47,4 41,9 40,2
C33 26,4 25,2
C34 21,3
·· ··
Amorfní atorvastatin podle předloženého vynálezu může existovat v bezvodých formách jakož i v hydratovaných formách. Obecně jsou hydratované formy ekvivalentní bezvodým formám a jsou míněny jako spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Jak bylo dříve popsáno je amorfní atorvastatin vhodný jako inhibitor enzymu, HMG-CoA reduktasy a je proto vhodný jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Předložený vynález poskytuje způsob komerční přípravy amorfního atorvastatinu.
Krystalická forma I atorvastatinu se tak rozpustí v nehydroxy1ovém rozpouštědle jako je, například, tetrahydrofuran a směsi tetrahydrofuranu a toluenu a podobně, v koncentraci asi 25 % až asi 40 %. Výhodně se krystalická forma I atorvastatinu rozpustí v tetrahydrofuranu v koncentraci asi 25 % až asi 40 % za obsahu až asi 50 % toluenu jako korozpouštědla. Rozpouštědlo se odstraní za použití například sušící technologie jako je, například vakuová sušárna, sušení postřikem a podobně. Výhodně sušící proces využívá míchané pánvové sušárny jako je, například zařízení Comber Turbodry Vertical Pan Dryer a podobně. Sušení začíná při asi 20 °C až asi 40 °C a pokračuje při asi 70 °C až asi 90 °C za vakua při asi 5 mm Hg až asi 25 mm Hg po asi 3 až asi 5 dnů. Výhodně sušení začíná při asi 35 “C a pokračuje při asi 85 °C při asi 5 mm Hg až asi 25 mm Hg po asi 5 dnů. Počáteční roztok se suší do křehké pěny, které se láme mechanickým mícháním za získáni amorfního atorvastatinu.
Následující neomezující příklady ilustrují vynálezci ·· · «· ·* • · · v · ·· • v · ·· · • · · »«·· · • · ·· v · •· ·»··t «· preferované způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hemi vápenatá sůl [R-(R*,R*)-2-(4-fluorf eny1)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methy1ethy1)-3feny1-4-[(feny lam i no)karbony1]-IH-pyrro1-1-heptanové kyseliny (forma I atorvastatinu)
Směs (2R-trans)-5-(4-fluorfeny1)-2-(1-methylethyl )-N,4difenyl—1—[2—(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H~pyran-2-y1)ethyl]ΙΗ-pyrrol-3-karboxamidu (lakton atorvastatinu) (US patent č. 5273995) (75 kg), methy1-terc.butyletheru (MTBE) (308 kg), methanolu (190 1) reaguje s vodným roztokem hydroxidu sodného (5,72 kg v 950 1) při 48 až 58 °C 40 až 60 minut za vzniku kruhově otevřené sodné soli. Po ochladnutí na 25 až 35 °C se organická vrstva odloží a vodná vrstva se opět extrahuje MTBE (230 kg). Organická vrstva se odloží a MTBE nasycený vodný roztok sodné sole se zahřívá na 47 až 52 °C. K tomuto roztoku se přidá roztok hemíhydrátu octanu vápenatého (11,94 kg) rozpuštěného ve vodě (410 1) během nejméně 30 minut. Směs se naočkuje kaší krystalické formy atorvastatinu (1,1 kg v 11 1 vody a 5 1 methanolu) krátce po přídavku roztoku octanu vápenatého. Směs se pak zahřívá na 51 až 57 °C alespoň 10 minut a pak se ochladí na 15 až 40 “C. Směs se filtruje, promyje se roztokem vody (300 1) a methanolu (150 1) a pak vodou (450 1). Pevná látka se suší při 60 až 70 °C za vakua po 3 až 4 dny za získání krystalické formy I atorvastatinu (72,2 kg) · ···· • · ·♦ • · ·· • · · · *9 • ·· • · ··«
Příklad 2
Hemi vápenatá sůl [R-(R*,R*)-2~(4-fluorfenyl)-3,<5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3f eny1-4-[(f enylamí no)karbony 1 ] -1H-pyrro1-1-heptanové kyseliny (amorfní atorvastatin)
Krystalická forma I atorvastatinu (příklad 1) (30 kg) se rozpustí za míchání v tetrahydrofuranu (75 1) při teplotě okolí pod atmosférou dusíku. Pomalu se do dosažení roztoku pidává toluen (49,4 1). Roztok se pak převede přes 0,45 mikrometrový Pall filtr do 200 1 sušárny Comber Turbodry vertical Pan Dryer. Převodní systém se pak promyje do sušárny dalším tetrahydrofuranem (4,5 1). Aplikuje se plné vakuum a roztok se zahustí při 35 °C za mírného míchání. 0 konce zahušťovacího procesu se míchadlo vytáhne, produkt se změní na křehkou sklovitou pěnu. Míchadlo se postupně ponořuje za rozlámání křehké pěny na volně tekoucí prášek. Prášek se míchá a teplota stoupne na 85 °C za vakua (6 až 8 mm Hg) pro zmenšení zbytkových koncentrací rozpouštědla. Po 4 dnech sušení bylo dosaženo požadovaných zbytkových koncentrací rozpouštědla 0,01 % tetrahydrofuranu a 0,29 % toluenu. Volně tekoucí bílý prášek (27,2 kg) je vyjmut ze sušárny. Produkt je podle práškové difrakce rentgenových paprsku amorfní.

Claims (6)

PATENTOVÝ NÁROKY
1. Způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) rozpuštění krystalické formy I atorvastatinu v nehydroxy1ovém rozpouštědle a (b) odstranění rozpouštědla za získání amorfního atorvas t at inu.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že nehydroxy lové rozpouštědlo ve stupni (a) je vybráno ze skupiny, zahrnující: tetrahydrofuran a směsi tetrahydrofuranu a toluenu.
3. Způsob podle nároku 2,vyznačuj ící se t í m, že rozpouštědlo je směs tetrahydrofuranu a toluenu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že se rozpouštědlo ve stupni (b) odstraní ve vakuovým sušením nebo sušením postřikem.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m, že se rozpouštědlo ve stupni (b) odstraní vakuovým sušením.
« • · •99
999 «» • ·· · ·♦
6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í s e t í m, že vakuové sušení začíná př i as i 20 0 C až asi 40 °C a pokračuje při asi 70 °C až asi 90 0 C za vakua asi 5 mm Hg až asi 25 mm Hg. 7 . Způsob podle nároku 6, v y z n a č U j í c í s e t í m, že vakuové sušení začíná při as i 35 0 C a pokračuje při as i 85 °C za vakua asi 5 mm Hg až asi 25 mm Hg • 8. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j i c í s e
t í in, že materiál získaný po sušení je křehká pěna, která se rozláme mechanickým mícháním.
CZ1998122A 1995-07-17 1996-07-16 Způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů CZ289421B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145395P 1995-07-17 1995-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ12298A3 true CZ12298A3 (cs) 1998-12-16
CZ289421B6 CZ289421B6 (cs) 2002-01-16

Family

ID=21696097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1998122A CZ289421B6 (cs) 1995-07-17 1996-07-16 Způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6274740B1 (cs)
EP (1) EP0839132B1 (cs)
JP (1) JP4064459B2 (cs)
KR (1) KR100400805B1 (cs)
CN (1) CN1087289C (cs)
AR (1) AR002849A1 (cs)
AT (1) ATE199542T1 (cs)
AU (1) AU700794B2 (cs)
BG (1) BG63631B1 (cs)
BR (1) BR9609714A (cs)
CA (1) CA2220455C (cs)
CO (1) CO4700441A1 (cs)
CZ (1) CZ289421B6 (cs)
DE (1) DE69611999T2 (cs)
DK (1) DK0839132T5 (cs)
EA (1) EA000625B1 (cs)
EE (1) EE03605B1 (cs)
ES (1) ES2156997T3 (cs)
GE (1) GEP20002027B (cs)
GR (1) GR3035859T3 (cs)
HR (1) HRP960312B1 (cs)
HU (1) HU220343B (cs)
IL (1) IL122161A (cs)
IN (1) IN185276B (cs)
MX (1) MX9708959A (cs)
NO (1) NO309322B1 (cs)
NZ (1) NZ313008A (cs)
PE (1) PE1698A1 (cs)
PL (1) PL191017B1 (cs)
PT (1) PT839132E (cs)
RO (1) RO120069B1 (cs)
SI (1) SI0839132T1 (cs)
SK (1) SK283204B6 (cs)
UA (1) UA50743C2 (cs)
UY (1) UY24286A1 (cs)
WO (1) WO1997003960A1 (cs)
ZA (1) ZA966043B (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
IN191236B (cs) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US6646133B1 (en) 2000-10-17 2003-11-11 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
HU226640B1 (en) * 1999-10-18 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
SI20425A (sl) * 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
US6528661B2 (en) * 2000-11-16 2003-03-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
NZ527048A (en) 2000-12-27 2004-12-24 Ciba Sc Holding Ag Crystalline forms of atorvastatin
WO2002057228A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Biocon India Limited Atorvastatin calcium
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
IN190564B (cs) * 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
NZ529557A (en) 2001-06-29 2005-05-27 Warner Lambert Co Crystalline forms of `R-(R*,R*)!-2-(4-fluorophenyl)- beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- 'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
US7361772B2 (en) 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
EP1572638A4 (en) 2001-08-31 2010-05-05 Morepen Lab Ltd IMPROVED METHOD FOR THE PRODUCTION OF AMORPHIC ATORVASTATIN CALCIUM SALT (2: 1)
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
RU2309141C2 (ru) * 2002-03-18 2007-10-27 Байокон Лимитид АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
DE60234868D1 (de) * 2002-03-18 2010-02-04 Biocon Ltd Amorphe hmg-coa-reduktase-inhibitoren mit gewünschter teilchengrösse
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
AU2002356423A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-12 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US7179942B2 (en) 2002-07-05 2007-02-20 Bicon Limited Halo-substituted active methylene compounds
AU2002330735A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-29 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
EA013500B1 (ru) * 2003-04-11 2010-06-30 Лек Фармасьютиклз Д.Д. Способ получения аморфной кальциевой соли аторвастатина
WO2004094343A1 (en) 2003-04-22 2004-11-04 Biocon Limited NOVEL PROCESS FOR STEREOSELECTIVE REDUCTION OF ß-KETOESTERS
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
AU2003272080A1 (en) 2003-09-18 2005-04-06 Biocon Limited Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CZ298382B6 (cs) * 2004-03-10 2007-09-12 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace
NO330092B1 (no) * 2004-03-17 2011-02-14 Ranbaxy Lab Ltd Fremgangsmate for fremstilling av atorvastatin-kalsium i amorf form
BRPI0510713A (pt) * 2004-05-05 2007-11-20 Pfizer Prod Inc formas de sal de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)ca rbonil]-1h-pirrol-1- heptanóico
JP5000502B2 (ja) * 2004-07-16 2012-08-15 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物
WO2006021969A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
EP1793815A4 (en) * 2004-09-30 2010-12-29 Reddys Lab Ltd Dr AMORPHES ATORVASTATINCALCIUM
MX2007004425A (es) * 2004-10-18 2007-06-07 Teva Pharma Proceso para preparar hemi-calcio de atorvastatina amorfo disolviendo la sal en un solvente organico que es una mezcla de un alcohol y una cetona y/o un ester y removiendo el solvente.
NZ554541A (en) * 2004-10-28 2011-01-28 Warner Lambert Co Process for forming amorphous atorvastatin
AU2005305460B2 (en) * 2004-11-22 2011-04-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
US20090088465A1 (en) * 2004-12-02 2009-04-02 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
JP2007231018A (ja) * 2006-03-01 2007-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形の調製方法
WO2008053312A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate
US7834195B2 (en) 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
US20100260851A1 (en) * 2007-07-11 2010-10-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
WO2010066846A2 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Dsm Ip Assets B.V. Method for the isolation of atorvastatin
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
WO2010069593A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Krka, D. D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
KR100431038B1 (ko) 1995-07-17 2004-05-12 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 결정질[ｒ-(ｒ*,ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1ｈ-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴)

Also Published As

Publication number Publication date
NZ313008A (en) 2000-01-28
RO120069B1 (ro) 2005-08-30
ES2156997T3 (es) 2001-08-01
EE03605B1 (et) 2002-02-15
SK5898A3 (en) 1998-08-05
HK1018054A1 (en) 1999-12-10
HRP960312A2 (en) 1998-02-28
UY24286A1 (es) 1997-01-17
IL122161A0 (en) 1998-04-05
JPH11510486A (ja) 1999-09-14
HU220343B (hu) 2001-12-28
BG102188A (en) 1998-08-31
ATE199542T1 (de) 2001-03-15
CN1190956A (zh) 1998-08-19
BR9609714A (pt) 1999-02-23
PT839132E (pt) 2001-06-29
NO980209L (no) 1998-01-16
BG63631B1 (bg) 2002-07-31
AR002849A1 (es) 1998-04-29
NO980209D0 (no) 1998-01-16
MX9708959A (es) 1998-03-31
DK0839132T5 (da) 2006-03-20
EA000625B1 (ru) 1999-12-29
KR19990029045A (ko) 1999-04-15
CZ289421B6 (cs) 2002-01-16
DE69611999T2 (de) 2001-07-26
AU6497896A (en) 1997-02-18
HUP9903017A3 (en) 2001-01-29
CN1087289C (zh) 2002-07-10
WO1997003960A1 (en) 1997-02-06
IL122161A (en) 1999-07-14
NO309322B1 (no) 2001-01-15
EE9700369A (et) 1998-06-15
SI0839132T1 (cs) 2001-06-30
CA2220455A1 (en) 1997-02-06
UA50743C2 (uk) 2002-11-15
GEP20002027B (en) 2000-04-10
IN185276B (cs) 2000-12-16
AU700794B2 (en) 1999-01-14
HRP960312B1 (en) 2001-10-31
CO4700441A1 (es) 1998-12-29
JP4064459B2 (ja) 2008-03-19
DK0839132T3 (da) 2001-04-09
EA199800128A1 (ru) 1998-08-27
DE69611999D1 (de) 2001-04-12
PE1698A1 (es) 1998-02-19
PL324463A1 (en) 1998-05-25
SK283204B6 (sk) 2003-03-04
EP0839132A1 (en) 1998-05-06
EP0839132B1 (en) 2001-03-07
PL191017B1 (pl) 2006-03-31
KR100400805B1 (ko) 2003-12-24
ZA966043B (en) 1997-02-03
CA2220455C (en) 2002-09-24
GR3035859T3 (en) 2001-08-31
US6274740B1 (en) 2001-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ12298A3 (cs) Nový způsob výroby amorfní vápenaté sole (2:0)[-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptanové kyseliny
US6087511A (en) Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
EP1148049B1 (en) Crystalline R-(R*,R*)$-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl -1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
CZ12398A3 (cs) Forma III krystalické hemi vápenaté soli (R)-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)karbonyl)-1H-pyrrol-1-heptanové kyseliny (atorvastatinu)
MXPA97009099A (en) Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat
WO2003004470A1 (en) Crystalline forms of &#39;r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-&#39;phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
ZA200203648B (en) A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt.
RU2315755C2 (ru) Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты
EP0848704B1 (en) Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
WO2006048894A1 (en) Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160716