CZ12298A3 - Nový způsob výroby amorfní vápenaté sole (2:0)[-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptanové kyseliny - Google Patents
Nový způsob výroby amorfní vápenaté sole (2:0)[-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ12298A3 CZ12298A3 CZ98122A CZ12298A CZ12298A3 CZ 12298 A3 CZ12298 A3 CZ 12298A3 CZ 98122 A CZ98122 A CZ 98122A CZ 12298 A CZ12298 A CZ 12298A CZ 12298 A3 CZ12298 A3 CZ 12298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- fluorophenyl
- pyrrole
- methylethyl
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title description 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 48
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamino) carbonyl] -1H-pyrrole-heptanoic acid Chemical compound 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical class [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- GPUCXFQDJXOTAX-UHFFFAOYSA-N 7-[4-phenyl-3-(phenylcarbamoyl)-2-propan-2-ylpyrrol-1-yl]heptanoic acid Chemical compound CC(C)c1c(C(=O)Nc2ccccc2)c(cn1CCCCCCC(O)=O)-c1ccccc1 GPUCXFQDJXOTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 241000347389 Serranus cabrilla Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- WEPUHUYXTZSUMZ-UHFFFAOYSA-L [O-]C(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.[O-]C(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.OC(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.OC(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.[Ca+2] Chemical compound [O-]C(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.[O-]C(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.OC(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.OC(CCCCCCN1C=CC=C1)=O.[Ca+2] WEPUHUYXTZSUMZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J dicalcium tetraacetate hydrate Chemical compound O.C(C)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Nový způsob výroby amorfní vápenaté sole (2:1) [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfeny1)~β,ó-dihydroxy-5-(1 -met hy 1 ethy l Jařeny 1 -4- ((f eny 1 amino) karbony 1 ] -lll-pyrro 1- t-he ptáno v é kyseliny
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového způsobu výroby atorvastatinu, který je znám pod chemickým názvem hemi vápenatá sůl [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-n,Ó-dihydroxy-
5-(1-methy1ethy1)-3-f eny1-4-[(fenylamino)karbony1]-iH-pyrro 1 1-heptanové kyseliny, který je vhodný jako farmaceutické činidlo. Atorvastatin je vhodný jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methy1g1utary1 koenzym A reduktasy (HMG-CoA reduktasy) a je proto použitelný jako hypo1ipidemické a hypocho1 estero1emické činidlo.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 4681893, který je zde uváděn jako odkaz, popisuje určité trans-6-Γ2 — í3— nebo 4-karboxamiclo subs t ituovaný pyrro1- I-y1)a 1ky1]-4-hydroxv-pyran-2-ony, zahrnuj ící trans-( + )-5-(4-fluorfeny 1)-2-(1-methy1ethy1)-N,4-di f eny1-1 [ (2-tet rahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-y1)ethy1]-1Hpyrrol-3-karboxamid.
US patent c. 5273995, který je zde uváděn jako odkaz, popisuje enantiomer, mající R formu kruhově otevřené kyseliny t rans-5-(4-f1uorfeny1)-2-(1-methy1ethy1) -N,4-di f eny1-1-[(2t e t rahydro-4-hydroxy-6~oxo-2H~pyran-2-y1)ethy1]-ΙΗ-pyrrol3-karboxaraidu, tj, [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfeny1)-β,6• · dihydroxy-5-(1-methylethy1)-3-f eny 1-4-[(f enylamino)karbony 1] 1H-pyrro1-1-heptanové kyseliny.
US patenty č, 5003080; 5097045; 5103024; 5124482;
5149837; 5155251; 5215174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792 a 5342952, které jsou zde zahrnuty jako odkaz, popisují různé způsoby a klíčové meziprodukty pro přípravu atorvastatinu.
Atorvastatin se připravuje jako jeho vápenatá sůl, tj. vápenatá sůl (2:1) kyseliny [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-p,δ-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3f eny1-4 - [(feny lamino)karbony 1]-ΙΗ-pyrro1-1-heptanové kyseliny. Vápenatá sůl je žádoucí proto, že umožňuje, aby byl atorvastatin formulován například do tablet, kapslí, lozengu, prášků a podobně pro orální podání.
Současně podané US patentové přihlášky nazvané Krystalická vápenatá sůl (2:1) [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)β,Ó-dihydroxy-5-(1-methy1ethy1)-3-f eny1-4-[(f eny1ami no)karbonylJ-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny a Forma III krystalické vápenaté soli (2:1) [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfeny1)-β,δ-dihydroxy-
5-(1-methy1ethy1)-3-f eny1-4-[(f enylami no)karbony 1]-1H-pyrro11-heptanové kyseliny , společného vlastníka; čísla, pod kterými jsou vedena u přihlašovatele PD-5250-01-FJT, číslo patentové přihlášky______, a PD-5333-01-FJT , číslo patentové přihlášky_________, popisují atorvastatin v různých nových krystalických formách označených forma I, forma II, forma III a forma IV.
Atorvastatin popsaný ve výše uvedených US patentech je amorfní pevná látka. Nyní bylo zjištěno, že po objevení se
* ·« · · • · · · ♦· ·I ·· • · · ♦ · «· • · ·· • · ·»· ·« krystalického atorvastatinu, není výroba amorfního atorvastatinu dříve popsanými způsoby důsledně reprodukovatelná.
Bylo objeveno, že amorfní formy u mnoha léčiv vykazují rozdílné disoluční charakteristiky a v některých případech odlišná schémata biovyužitelnosti ve srovnání s krystalickou formou (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38:2003-2007). Pro některé terapeutické indikace může být jedno schena biovyužitelnosti výhodnější než druhé. Proto je žádoucí, aby byl dostupný způsob pro převedení krystalické formy léčiva na amorfní formu.
Objektem předloženého vynálezu je způsob, který je schopen ve velkém měřítku produkovat přeměnu krystalické formy I atorvastatinu na amorfní atorvastatin.
Překvapivě a neočekávaně bylo nalezeno, že roztoky atorvastatinu v nehydroxy1ovém rozpouštědle poskytují, po odstranění rozpouštědla, amorfní atorvastatin.
Podstata vynálezu
V souladu s výše uvedeným, představuje předložený vynález nový způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů, který zahrnuje:
(a) rozpuštění krystalické formy I atorvastatinu v nehydroxylovém rozpouštědle a (b) odstranění rozpouštědla za získání amorfního atorvastat inu.
V preferovaném provedení vynálezu je nehydroxy1ové rozpouštědlo vybráno ze skupiny, zahrnující: tetrahydrofuran a směsi tetrahydrofuranu a toluenu.
V dalším výhodném provedení vynálezu se rozpouštědlo odstraňuje ve vakuové sušárně.
Popis obrázků na připojených výkresech
Vynález je dále popsán následujícími neomezujícími příklady, které se odkazují na připojené obrázky 1, 2 a 3, jejich?, krátké popis je uveden dále.
Obrázek 1
Difraktogram formy I atorvastatinu mleté 2 minuty (Y-osa = 0 až maximum intenzity 3767,50 pulzů za sekundu (counts per second - (cps)).
Obrázek 2
Difraktogram amorfního atorvastatinu (Y-osa = 0 až maximum intenzity 1455,00 cps)
Obrázek 3 13C nukleární magnetické rezonanční spektrum pevného stavu s vyčnívajícími postranními pásy označenými hvězdičkou pro formu I atorvastatinu.
Podrobný popis vynálezu
Krystalická forma I atorvastatinu může být charakterizována práškovým difrakčním diagramem rentgenových • · · · · * i ··· ·· « ιν paprsku a/nebo ve svém pevném stavu nukleárně magnetickým rezonančním spektrem (NMR).
Prášková difrakce rentgenových paprsků
Amorfní a forma I atorvastatinu
Amorfní a forma I atorvastatinu byly charakterizovány jejich práškovými difrakčními diagramy rentgenových paprsku. Difrakční diagramy rentgenových paprsků amorfní a formy I atorvastatinu byly měřeny na Siemens D-500 difraktometru s CuKa zářením.
Září zení
Siemens D-500 Diffractometer-Kristal1of 1 ex s IBM-kompatibi lním rozhraním, software = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
CuKa záření (20 mA, 40 kV, lambda = 1,5406 ={[) řezy I a II při 1°) elektronicky filtrovaný Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)jdetektor (řezy: III při Γ a IV při 0,15°).
Postup
Silikonový standard se zpracovává každý den pro přezkoušení vyrovnání trubice pro rentgenové paprsky.
Kontinuální Θ/20 spojený scan: 4,00° až 40,00° při 20, rychlost scanu 6°/min: 0,4 s/0,04° stupeň (rychlost scanu 3°/min: 0,8 s/0,04° stupeň pro amorfní atorvastatin).
Vzorek odebrán z lahvičky a stlačen na nulový křemenný základ ve hliníkovém držáku. Šířka vzorku 13 až 15 mm (šířka vzorku 5=16 mm pro amorfní atorvastatin).
Vzorky skladovány a zpracovávány při teplotě místnosti.
Mletí
Mletí se používá pro minimalizaci intenzity variací pro difraktogram formy I atorvastatinu zde popsané. Avšak jestliže mletí významně mění difraktogram nebo zvyšuje amorfní obsah vzorku, pak byl použit difraktogram nemletého vzorku.
Tabulka 1 uvádí 2Θ, d-vzdálenosti a relativní intenzity všech čar v nemletém vzorku s relativní intenzitou >20 % pro krystalickou formu I atorvastatinu. Tabulka 1 také uvádí relativní intenzity stejných čar v difraktogramu měřené po 2 minutách mletí. Intenzity vzorku mletého 2 minuty jsou více reprezentativní pro difrakční diagram bez preferované orientace. Je třeba poznamenat, že v této tabulce jsou uvedena počítačem generovaná, nezaokrouh1ená čísla.
| a a a • ♦ a | * | » a | » | • • a | a a a · | a a a |
| a a a a · | • | * | • | a · a a | a | |
| • a | a | • | • | a | a | |
| • « a a | a a a | • a | a * |
Tabulka 1
Intenzity a píková umístění všech difrakčních čar s relativní intenzitou větší než 20 % pro formu I atorvastatinu relativní intenzita relativní intezita
| 2Θ | d | (>20 %) bez mletí | (> 20 mleto 2 mi |
| 9,150 | 9,6565 | 37,42 | 42,60 |
| 9,470 | 9,3311 | 46,81 | 41,94 |
| 10,266 | 8,6098 | 75,61 | 55,6 7 |
| 10,560 | 8,3705 | 24,03 | 29,33 |
| 1 1 ,853 | 7,4601 | 55,16 | 41,74 |
| 12,195 | 7,2518 | 20,03 | 24,62 |
| 17,075 | 5,1887 | 25,95 | 60,12 |
| 19,485 | 4,5520 | 89,93 | 73,59 |
| 21,626 | 4, 1059 | 100,00 | 100,00 |
| 21,960 | 4,0442 | 58,64 | 49,44 |
| 22,748 | 3,9059 | 36,95 | 45,85 |
| 23,335 | 3,8088 | 31 ,76 | 44,72 |
| 23,734 | 3,7457 | 87,55 | 63,04 |
| 24,438 | 3,6394 | 23,14 | 21,10 |
| 28,915 | 3,0853 | 21,59 | 23,42 |
| 29,234 | 3,0524 | 20,45 | 23,36 |
*Sloupec druhé relativní intenzity uvádí relativní intenzity difrakčních čar na originálním difraktogramu po 2 minutách mleti.
Nukleární magnetická rezonance v pevném stavu (NMR)
Postup
Všechna 1 3C NMR měření v pevném stavu byla provedena na Bruker AX-250, 250 MHz NMR spektrometru. Vysoce rozlišující spektra byla získána za použití vysoce výkonné protonové dekopulace a křížové polarizace (cross-polarizati on - CP) s magickým úhlem otáčení (magic-angle spinning - MAS) při přibližně 5 kHz . Magický úhel byl upraven za použití Br signálu z KBr detegováním postranních pásů jak je popsáno Fryem a Macielem (Frye J.S. a Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982; 48:125). Přibližně 300 až 450 mg vzorku baleného do kanistrově tvarovaného rotoru bylo použito pro každý pokus. Chemické posuny jsou vztaženy ke vnějšímu tetrakis(trimethylsilyl)silanu (methyl signál při 3,50 ppm) (Muntean J.V. a Stock L.M., J. Mag. Res . , 1988; 76:54).
Tabulka 2 představuje spektrum pevného stavu pro krystalickou formu I atorvastatinu.
* ·· ·· ·· · · »· • · · ·· • · · · · · « • · ·♦ • · · · · · · • ·· ·· • · ·· · · • ·· · • · ·· · « * • · · · ··· ·· ♦·
Tabulka 2
Stanovení uhlíkového atomu a chemického posunu pro formu I atorvastatinu
| Stanovení (7 kHz) | chemický posun |
| C12 nebo C25 | 182,8 |
| C12 nebo C25 | 178,4 |
| Cl 6 | 166,7 (široký) a 159,3 |
| aromat i cké uhlíky | |
| C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 137,0 134.9 131.1 129.5 127.6 123,5 120.9 118.2 113,8 |
| C8,C10 | 73,1 70,5 68, 1 64,9 |
| methylenové uhlíky | |
| C6, C7, C9, Cil | 47,4 41,9 40,2 |
| C33 | 26,4 25,2 |
| C34 | 21,3 |
·· ··
Amorfní atorvastatin podle předloženého vynálezu může existovat v bezvodých formách jakož i v hydratovaných formách. Obecně jsou hydratované formy ekvivalentní bezvodým formám a jsou míněny jako spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Jak bylo dříve popsáno je amorfní atorvastatin vhodný jako inhibitor enzymu, HMG-CoA reduktasy a je proto vhodný jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Předložený vynález poskytuje způsob komerční přípravy amorfního atorvastatinu.
Krystalická forma I atorvastatinu se tak rozpustí v nehydroxy1ovém rozpouštědle jako je, například, tetrahydrofuran a směsi tetrahydrofuranu a toluenu a podobně, v koncentraci asi 25 % až asi 40 %. Výhodně se krystalická forma I atorvastatinu rozpustí v tetrahydrofuranu v koncentraci asi 25 % až asi 40 % za obsahu až asi 50 % toluenu jako korozpouštědla. Rozpouštědlo se odstraní za použití například sušící technologie jako je, například vakuová sušárna, sušení postřikem a podobně. Výhodně sušící proces využívá míchané pánvové sušárny jako je, například zařízení Comber Turbodry Vertical Pan Dryer a podobně. Sušení začíná při asi 20 °C až asi 40 °C a pokračuje při asi 70 °C až asi 90 °C za vakua při asi 5 mm Hg až asi 25 mm Hg po asi 3 až asi 5 dnů. Výhodně sušení začíná při asi 35 “C a pokračuje při asi 85 °C při asi 5 mm Hg až asi 25 mm Hg po asi 5 dnů. Počáteční roztok se suší do křehké pěny, které se láme mechanickým mícháním za získáni amorfního atorvastatinu.
Následující neomezující příklady ilustrují vynálezci ·· · «· ·* • · · v · ·· • v · ·· · • · · »«·· · • · ·· v · •· ·»··t «· preferované způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hemi vápenatá sůl [R-(R*,R*)-2-(4-fluorf eny1)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methy1ethy1)-3feny1-4-[(feny lam i no)karbony1]-IH-pyrro1-1-heptanové kyseliny (forma I atorvastatinu)
Směs (2R-trans)-5-(4-fluorfeny1)-2-(1-methylethyl )-N,4difenyl—1—[2—(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H~pyran-2-y1)ethyl]ΙΗ-pyrrol-3-karboxamidu (lakton atorvastatinu) (US patent č. 5273995) (75 kg), methy1-terc.butyletheru (MTBE) (308 kg), methanolu (190 1) reaguje s vodným roztokem hydroxidu sodného (5,72 kg v 950 1) při 48 až 58 °C 40 až 60 minut za vzniku kruhově otevřené sodné soli. Po ochladnutí na 25 až 35 °C se organická vrstva odloží a vodná vrstva se opět extrahuje MTBE (230 kg). Organická vrstva se odloží a MTBE nasycený vodný roztok sodné sole se zahřívá na 47 až 52 °C. K tomuto roztoku se přidá roztok hemíhydrátu octanu vápenatého (11,94 kg) rozpuštěného ve vodě (410 1) během nejméně 30 minut. Směs se naočkuje kaší krystalické formy atorvastatinu (1,1 kg v 11 1 vody a 5 1 methanolu) krátce po přídavku roztoku octanu vápenatého. Směs se pak zahřívá na 51 až 57 °C alespoň 10 minut a pak se ochladí na 15 až 40 “C. Směs se filtruje, promyje se roztokem vody (300 1) a methanolu (150 1) a pak vodou (450 1). Pevná látka se suší při 60 až 70 °C za vakua po 3 až 4 dny za získání krystalické formy I atorvastatinu (72,2 kg) · ···· • · ·♦ • · ·· • · · · *9 • ·· • · ··«
Příklad 2
Hemi vápenatá sůl [R-(R*,R*)-2~(4-fluorfenyl)-3,<5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3f eny1-4-[(f enylamí no)karbony 1 ] -1H-pyrro1-1-heptanové kyseliny (amorfní atorvastatin)
Krystalická forma I atorvastatinu (příklad 1) (30 kg) se rozpustí za míchání v tetrahydrofuranu (75 1) při teplotě okolí pod atmosférou dusíku. Pomalu se do dosažení roztoku pidává toluen (49,4 1). Roztok se pak převede přes 0,45 mikrometrový Pall filtr do 200 1 sušárny Comber Turbodry vertical Pan Dryer. Převodní systém se pak promyje do sušárny dalším tetrahydrofuranem (4,5 1). Aplikuje se plné vakuum a roztok se zahustí při 35 °C za mírného míchání. 0 konce zahušťovacího procesu se míchadlo vytáhne, produkt se změní na křehkou sklovitou pěnu. Míchadlo se postupně ponořuje za rozlámání křehké pěny na volně tekoucí prášek. Prášek se míchá a teplota stoupne na 85 °C za vakua (6 až 8 mm Hg) pro zmenšení zbytkových koncentrací rozpouštědla. Po 4 dnech sušení bylo dosaženo požadovaných zbytkových koncentrací rozpouštědla 0,01 % tetrahydrofuranu a 0,29 % toluenu. Volně tekoucí bílý prášek (27,2 kg) je vyjmut ze sušárny. Produkt je podle práškové difrakce rentgenových paprsku amorfní.
Claims (6)
1. Způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) rozpuštění krystalické formy I atorvastatinu v nehydroxy1ovém rozpouštědle a (b) odstranění rozpouštědla za získání amorfního atorvas t at inu.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že nehydroxy lové rozpouštědlo ve stupni (a) je vybráno ze skupiny, zahrnující: tetrahydrofuran a směsi tetrahydrofuranu a toluenu.
3. Způsob podle nároku 2,vyznačuj ící se t í m, že rozpouštědlo je směs tetrahydrofuranu a toluenu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že se rozpouštědlo ve stupni (b) odstraní ve vakuovým sušením nebo sušením postřikem.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m, že se rozpouštědlo ve stupni (b) odstraní vakuovým sušením.
« • · •99
999 «» • ·· · ·♦
t í in, že materiál získaný po sušení je křehká pěna, která se rozláme mechanickým mícháním.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145395P | 1995-07-17 | 1995-07-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ12298A3 true CZ12298A3 (cs) | 1998-12-16 |
| CZ289421B6 CZ289421B6 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=21696097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998122A CZ289421B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-16 | Způsob přípravy amorfního atorvastatinu a jeho hydrátů |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6274740B1 (cs) |
| EP (1) | EP0839132B1 (cs) |
| JP (1) | JP4064459B2 (cs) |
| KR (1) | KR100400805B1 (cs) |
| CN (1) | CN1087289C (cs) |
| AR (1) | AR002849A1 (cs) |
| AT (1) | ATE199542T1 (cs) |
| AU (1) | AU700794B2 (cs) |
| BG (1) | BG63631B1 (cs) |
| BR (1) | BR9609714A (cs) |
| CA (1) | CA2220455C (cs) |
| CO (1) | CO4700441A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289421B6 (cs) |
| DE (1) | DE69611999T2 (cs) |
| DK (1) | DK0839132T5 (cs) |
| EA (1) | EA000625B1 (cs) |
| EE (1) | EE03605B1 (cs) |
| ES (1) | ES2156997T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20002027B (cs) |
| GR (1) | GR3035859T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960312B1 (cs) |
| HU (1) | HU220343B (cs) |
| IL (1) | IL122161A (cs) |
| IN (1) | IN185276B (cs) |
| MX (1) | MX9708959A (cs) |
| NO (1) | NO309322B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ313008A (cs) |
| PE (1) | PE1698A1 (cs) |
| PL (1) | PL191017B1 (cs) |
| PT (1) | PT839132E (cs) |
| RO (1) | RO120069B1 (cs) |
| SI (1) | SI0839132T1 (cs) |
| SK (1) | SK283204B6 (cs) |
| UA (1) | UA50743C2 (cs) |
| UY (1) | UY24286A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997003960A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966043B (cs) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| IN191236B (cs) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| US6646133B1 (en) | 2000-10-17 | 2003-11-11 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| HUP0303555A3 (en) * | 2000-11-16 | 2005-08-29 | Teva Pharma | Hydrolysis of [r(r |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| NZ527048A (en) | 2000-12-27 | 2004-12-24 | Ciba Sc Holding Ag | Crystalline forms of atorvastatin |
| WO2002057228A1 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) * | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| IN190564B (cs) * | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| OA12636A (en) * | 2001-06-29 | 2006-06-15 | Warner Lambert Co | Crystalline forms of 'R-(R*R*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)(atorvastatin). |
| US7361772B2 (en) | 2001-08-16 | 2008-04-22 | Biocon Limited | Process for the production of atorvastatin calcium |
| US7563911B2 (en) | 2001-08-31 | 2009-07-21 | Morepen Laboratories Ltd. | Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1) |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| CA2479005C (en) | 2002-03-18 | 2012-05-22 | Biocon Limited | Amorphous atorvastatin calcium or pravastatin sodium hmg-coa reductase inhibitors of desired particle size |
| RU2309141C2 (ru) * | 2002-03-18 | 2007-10-27 | Байокон Лимитид | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| WO2003099785A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US7179942B2 (en) | 2002-07-05 | 2007-02-20 | Bicon Limited | Halo-substituted active methylene compounds |
| WO2004022053A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| BRPI0409292A (pt) * | 2003-04-11 | 2006-04-11 | Lek Pharmaceuticals | processo para a preparação de sal de cálcio amorfo de atorvastatina |
| ATE425132T1 (de) | 2003-04-22 | 2009-03-15 | Biocon Ltd | Neues verfahren zur stereoselektiven reduktion von beta-ketoestern |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7557238B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-07-07 | Biocon Limited | Process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CZ298382B6 (cs) * | 2004-03-10 | 2007-09-12 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace |
| FI120344B (fi) * | 2004-03-17 | 2009-09-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Menetelmä amorfisessa muodossa olevan atorvastatiinikalsiumin valmistamiseksi |
| EP1745020A2 (en) | 2004-05-05 | 2007-01-24 | Pfizer Products Incorporated | Salt forms of atorvastatin |
| SI1771455T1 (sl) * | 2004-07-16 | 2016-09-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oksidacijski razgradni produkti atorvastatin kalcija |
| JP2008510798A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-10 | バイオコン・リミテッド | 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法 |
| US20080009540A1 (en) * | 2004-09-30 | 2008-01-10 | Srinivasulu Gudipati | Amorphous Atorvastatin Calcium |
| TW200942516A (en) * | 2004-10-18 | 2009-10-16 | Teva Pharma | Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium |
| BRPI0519996A2 (pt) | 2004-10-28 | 2009-04-07 | Warner Lambert Co | processo para formar atorvastatina amorfa |
| CA2588216A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| WO2006059224A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| US20080108664A1 (en) * | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| JP2007231018A (ja) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形の調製方法 |
| US20100113802A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-06 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate |
| US7834195B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| US20100260851A1 (en) * | 2007-07-11 | 2010-10-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| WO2010066846A2 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the isolation of atorvastatin |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| WO2010069593A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Krka, D. D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| SI1148049T1 (en) | 1995-07-17 | 2005-02-28 | Warner-Lambert Company | Crystalline R-(R*,R*)$-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl -1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
-
1996
- 1996-07-03 HR HR960312A patent/HRP960312B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 KR KR10-1998-0700348A patent/KR100400805B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 CA CA002220455A patent/CA2220455C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 DE DE69611999T patent/DE69611999T2/de not_active Revoked
- 1996-07-16 SK SK58-98A patent/SK283204B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 GE GEAP19964149A patent/GEP20002027B/en unknown
- 1996-07-16 IL IL12216196A patent/IL122161A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 PT PT96924553T patent/PT839132E/pt unknown
- 1996-07-16 CZ CZ1998122A patent/CZ289421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 EE EE9700369A patent/EE03605B1/xx unknown
- 1996-07-16 HU HU9903017A patent/HU220343B/hu unknown
- 1996-07-16 AU AU64978/96A patent/AU700794B2/en not_active Expired
- 1996-07-16 JP JP50681497A patent/JP4064459B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 BR BR9609714A patent/BR9609714A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 DK DK96924553T patent/DK0839132T5/da active
- 1996-07-16 MX MX9708959A patent/MX9708959A/es unknown
- 1996-07-16 AT AT96924553T patent/ATE199542T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 SI SI9630284T patent/SI0839132T1/xx unknown
- 1996-07-16 WO PCT/US1996/011807 patent/WO1997003960A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 NZ NZ313008A patent/NZ313008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 UA UA98020823A patent/UA50743C2/uk unknown
- 1996-07-16 ES ES96924553T patent/ES2156997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 RO RO98-00060A patent/RO120069B1/ro unknown
- 1996-07-16 EP EP96924553A patent/EP0839132B1/en not_active Revoked
- 1996-07-16 CN CN96195631A patent/CN1087289C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 AR ARP960103599A patent/AR002849A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 EA EA199800128A patent/EA000625B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 IN IN1579DE1996 patent/IN185276B/en unknown
- 1996-07-16 PL PL324463A patent/PL191017B1/pl unknown
- 1996-07-17 UY UY24286A patent/UY24286A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 ZA ZA9606043A patent/ZA966043B/xx unknown
- 1996-07-17 PE PE1996000541A patent/PE1698A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 CO CO96037512A patent/CO4700441A1/es unknown
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102188A patent/BG63631B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980209A patent/NO309322B1/no unknown
-
2000
- 2000-09-07 US US09/657,469 patent/US6274740B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-15 GR GR20010400710T patent/GR3035859T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ12298A3 (cs) | Nový způsob výroby amorfní vápenaté sole (2:0)[-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptanové kyseliny | |
| US6087511A (en) | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) | |
| KR100389518B1 (ko) | 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴) | |
| JP3296563B2 (ja) | 形態▲ＩＩＩ▼の結晶性の（Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
| WO2003004470A1 (en) | Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) | |
| ZA200203648B (en) | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt. | |
| RU2315755C2 (ru) | Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты | |
| EP0848704B1 (en) | Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| WO2006048894A1 (en) | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160716 |