UA50743C2 - СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ АМОРФНОЇ [R-(R*,R*)]-2-(4-ФТОРФЕНІЛ)-<font face="Symbol">b</font>, <font face="Symbol">d</font>-ДИГІДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЕТИЛ)-3-ФЕНІЛ-4-[(ФЕНІЛАМІНО)КАРБОНІЛ]-1Н-ПІРОЛ-1-ГЕПТАНОВОЇ КИСЛОТИ (АТОРВАСТАТИН) У ВИГЛЯДІ СОЛЕЙ КАЛЬЦІЮ (2:1) - Google Patents
СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ АМОРФНОЇ [R-(R*,R*)]-2-(4-ФТОРФЕНІЛ)-<font face="Symbol">b</font>, <font face="Symbol">d</font>-ДИГІДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЕТИЛ)-3-ФЕНІЛ-4-[(ФЕНІЛАМІНО)КАРБОНІЛ]-1Н-ПІРОЛ-1-ГЕПТАНОВОЇ КИСЛОТИ (АТОРВАСТАТИН) У ВИГЛЯДІ СОЛЕЙ КАЛЬЦІЮ (2:1) Download PDFInfo
- Publication number
- UA50743C2 UA50743C2 UA98020823A UA98020823A UA50743C2 UA 50743 C2 UA50743 C2 UA 50743C2 UA 98020823 A UA98020823 A UA 98020823A UA 98020823 A UA98020823 A UA 98020823A UA 50743 C2 UA50743 C2 UA 50743C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- atorvastatin
- amorphous
- solvent
- methylethyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title description 6
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N anilinyl Chemical class [NH]C1=CC=CC=C1 HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- -1 pyrrole-1-yl Chemical class 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGHAMKXBIWLAY-UHFFFAOYSA-L [Br-].[K+].[Br+].[Br-] Chemical group [Br-].[K+].[Br+].[Br-] YHGHAMKXBIWLAY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J dicalcium tetraacetate hydrate Chemical compound O.C(C)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Спосіб одержання аморфного аторвастатину, де кристалічний аторвастатин форми I розчиняють у середовищі негідроксильного розчинника і після видалення розчинника одержують аморфний аторвастатин.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нового способу одержання аморфного аторвастатину, відомого під хімічною 2 назвою ІК-(К",КО)І-2-(4-фтор-феніл)-
Ве -дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанової кислоти у вигляді гемісолі кальцію, що можна використовувати у вигляді фармацевтичного засобу. 70 Аторвастатин можна використовувати в якості інгібітора редуктази З3-гідрокси-3-метилглутарилкоферменту А (далі: редуктаза ГМГ-СоА) і, таким чином, у якості гіполіпемічного і гіпохолестеринемічного засобів. в патенті США Мо4681893 описаний транс-6-Г2-(3- або 4-карбоксамідзаміщений пірол-1-іл)алкіл|-4-гідроксипіран-2-он, включаючи транс-(ж)-5-(4-фторфеніл)-2-(1-метилетил)-М,4-дифеніл-1-(2-тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етилд|-1 75 Н-пірол-3-карбоксамід. в патенті США Мо5273995 описаний енантіомер, що має ЕК-форму кислоти транс-5-(4-фторфеніл)-2-(1-метилетил)-М,4-дифеніл-1-((2-тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил|-1Н-пі рол-3-карбоксаміду з розкритим кільцем, тобто
ІВ-(В7,21-2-(4-фторфеніл)- 8,5 -дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептано ва кислота.
В патентах США Мо5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5261174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792 і 5342952, описані різноманітні способи і головні проміжні продукти для одержання аторвастатину.
Аторвастатин одержують у вигляді солі кальцію, тобто одержують с
ІВ-(В7,231-2-(4-фторфеніл)- 5,5 -дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептано (о) ву кислоту у вигляді солі кальцію (2:11). У вигляді солі кальцію аторвастатин можна вигідно переводити в лікарську форму, наприклад, у таблетки, капсули, коржі, порошки і ін., для орального застосування.
В заявках на патент США, поданих одночасно під назвою со "ВАВ 31-2-(4-фторфеніл)- 8,5 -дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-Кфеніламіно)карбоніл)|-1Н-пірол-1-гептано «Е ва кислота у вигляді кристалічної солі кальцію (271 і "І-Ч(КУ,КІ-2-(4-фторфеніл)-р,5-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-(феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептан - ова кислота у вигляді кристалічної солі кальцію форми ІІ" (колективні винаходи, файл патентного повіреного («в
РО-5250-01-2Т, реєстраційний номер , І файл РО-5333-01-Е.)Т, реєстраційний номер ; описаний аторвастатин у різних нових кристалічних формах І, ІЇ, ШІ ї ІМ. о
Описаний у вищевказаних патентах США аторвастатин являє собою аморфну тверду речовину. Виявлено, що після появи кристалічного аторвастатину виробництво аморфного аторвастатину по заздалегідь описаних способах, не є цілюом відтворюваним. «
Описано, що аморфні форми в ряді ліків виявляють різні ознаки розчинення і у деяких випадках мають різні -о ! ние і і ! ; види біологічної доступності в порівнянні з кристалічною формою (див. Коппо Т., Спет. Ріпагт. Виїї.. 1990Ор.; с Ме38: стор.?2003 - 2007). :з» При деяких терапевтичних показниках один з видів біологічної доступності може переважати інший. Тому, вигідно розробити спосіб перетворення кристалічної форми ліків в аморфну форму.
Об'єктом дійсного винаходу є спосіб перетворення аторвастатину кристалічної форми і в аморфний с 15 аторвастатин, який придатний для великомасштабного виробництва.
Дивно і несподівано було знайдено, що при використанні розчинів аторвастатину в середовищі (ав) негідроксильного розчинника після видалення розчинника одержують аморфний аторвастатин. -1 Сутність винаходу
Даний винахід стосується нового способу одержання аморфного аторвастатину і його гідратів, що полягає в
ЧК» 50 (а) розчиненні аторвастатину кристалічної форми І в середовищі негідроксильного розчинника; со (б) видаленні розчинника з одержанням аморфного аторвастатину.
У кращому варіанті винаходу негідроксильний розчинник являє собою тетрагідрофуран або суміші тетрагідрофурану і толуолу.
У іншому кращому варіанті винаходу розчинник видаляють у вакуумній сушарці.
Стислий опис креслень
ГФ) Винахід описується також наступними необмежувальними прикладами, що вказують на фіг.1, 2 і 3. т Докладний звіт креслень представляється нижче.
Фігура 1
Дифракційна картина аторвастатину форми І, подрібненого протягом 2 хвилин (вісь ординат-0О до 60 максимальної інтенсивності 3767,50 відліків в секунду).
Фігура 2
Дифракційна картина аморфного аторвастатину (вісь ординат-О до максимальної інтенсивності 1455,00 відліків в секунду).
Фігура З 65 Спектр 7ЗС ЯМР твердого аторвастатину форми І, що показує обертові бічні смуги, позначені зірочкою.
Докладний опис винаходу
Аторвастатин кристалічної форми | можна визначати за допомогою дифракції рентгенівських променів на порошку і/ або спектра ЯМР в твердих речовинах.
Дифракція рентгенівських променів на порошку
Аморфний аторвастатин і аторвастатин Форми
Аморфний аторвастатин і аторвастатин форми І визначають за допомогою картин дифракції рентгенівських променів на порошку. Так, дифракційні картини аморфного аторвастатину і аторвастатину форми І вимірюють за допомогою дифрактометра типу Зіетепз О0-500 при використанні СиКа в якості джерела випромінювання. 70 Устаткування
Дифрактометр марки біетепз 0-500 Рійгакютег(ег-КгізіайоПйех, оснащений сумісним з ІВМ інтерфейсом, програмне забезпечення: ОІРЕКАС АТ (ЗОСАВІМ 1986, 1992).
Щілини випромінювання СиК а (2О0ма, 4Окв, х -1,5406 А) | їі ІП при 1"), електронічно фільтровані за допомогою охолодженого кремінного детектора марки Кемех Рзі РеШег Сооіег Зіййсоп |З) Оеїесюог (щілини:
М при 17 і М при 0,157).
Методологія
Щодня визначають орієнтацію рентгенівської трубки за допомогою кремінного детектора.
Безперервне зв'язане розгортання 08/26: 4,007 - 40,00" при 206, ступінь розгортання б/хвил: крок 0,4 сек/0,040 (ступінь розгортання З"/хвил: крок 0,8 сек/0,040 у випадку аморфного аторвастатину).
Зразок вибивають з посудини і пресують у матрицю з кварцу в алюмінієвому держаку. Зразок має ширину в 13 - 15мм (1бмм у випадку аморфного аторвастатину).
Зразки зберігають і обробляють при кімнатній температурі.
Подрібнення
Подрібненням применшують різні ступені інтенсивності при зйомці дифракційної картини показаного с 259 аторвастатину форми І. Проте, у випадку, якщо подрібнення призводить до значної зміни дифракційної картини Ге) або до збільшення аморфного складу зразка, то використовують дифракційну картину не подрібненого зразка.
У таблиці 1 наведені 20, міжатомні відстані 4 і відносні інтенсивності дифракційних ліній при використанні неподрібненого зразка, причому відносна інтенсивність 22095 у випадку аторвастатину кристалічної форми І. В таблиці 1 показані також відносні інтенсивності тих же ліній дифракційної картини, знятої після 2 і, хвилин подрібнення. При використанні зразка, подрібненого протягом 2 хвилин, інтенсивності більш характерні « без кращого орієнтування. Слід також врахувати, що в даній таблиці приведені сформовані ЕОМ, неокругленні числа. - «в) зв ю 2109 вдос ппоютвнсть То) безлодрбнення Відносне ппенеивнсть 205) після 2 хайпин подрібнення « зо З с з 5 й о щ о" со "Відносні інтенсивності дифракційних ліній в оригінальній дифракційній картині після 2 хвилин подрібнення. 59 Спектроскопія ЯМР в твердих речовинах
ГФ) Методологія г Спектроскопію С ЯМР в твердих речовинах здійснюють за допомогою спектрометра типу Вгикег
АХ-250,250Мгц. Шляхом протонної розв'язки при високій потужності і поперечної поляризації з обертанням під во магічним кутом при приблизно 5кгц одержують спектри високої розділової здатності. Магічний кут встановлюють за допомогою сигналу брому броміду калію шляхом виявлення бічних смуг згідно із способом, що описаний Егуе і
МасієЇ (див. Егуе 9.5. і Масівї С.Е., У Мад. Кевз. 1982р.; Мо48, стор.125)3. У кожному експерименті використовують по приблизно 300 - 45О0мг зразка, поданого в сосудоподібний ротор. Хімічні зсуви вимірюються щодо еталонної речовини, тетракіс(триметилсиліл)силану, (причому сигнал метилу знаходиться при З,50м.д.) ве (див. Мипіеап ).М. і Є0оск І.М., 9. Мад. Кез.. 1988р., Мо76, стор.54).
В таблиці 2 показаний спектр твердого аторвастатину кристалічної форми І.
Й 34 34 . й Ї о ко но (2) 29 и5У 3 7 КУЛАКА
НО 33-2 7 : й 4 І саїе ера 21 7 6
Е з і с2-сБ,с13-с18,с19-024,027-032і За сч о не зо з
Метиленові вуглеці Сб, С7, С9, С 11 - о зв вв 111154 ю
Запропонований аморфний аторвастатин може існувати в безводному, а також у гідрованому виді. Як « правило, гідрований вид є еквівалентом безводного виду і повинний входити в об'єм даного винаходу. - с Як вказується вище, аморфний аторвастатин придатний у якості інгібітора редуктази ГМГ-СоА, і такий чином и його можна використовувати в якості гіполіпідемічного й гіпохолестеринемічного засобів. є» Даний винахід відноситься до способу комерційного одержання аморфного аторвастатину.
Так, аторвастатин кристалічної форми | розчиняють у середовищі негідроксильного розчинника, як, наприклад, тетрагідрофурану, сумішей тетрагідрофурану й толуолу і ін., при концентрації приблизно 2595 - 40905. 1 Переважно, аторвастатин кристалічної форми | розчиняють у середовищі тетрагідрофурану при концентрації о приблизно 25 - 4095 і приблизно 5095 толуолу в якості спільного розчинника. Розчинник видаляють, наприклад, згідно із способами сушіння, наприклад, вакуумного сушіння, сушіння розпиленням і ін. При сушінні -і використовують переважно активовану сушарку у вигляді корита, наприклад, типу Сотбрег Тигродгу Мегпісаї| і ін. їх 50 Сушать спочатку при приблизно 20 - 40"С, і потім при приблизно 70 - 907С під вакуумом, при приблизно 25мМмМ ртутного стовпа протягом приблизно З - 5 діб. Переважно сушать спочатку при приблизно 35"7С і потім при сю приблизно 857 при приблизно 5мм - 25мм ртутного стовпа протягом приблизно 5 діб. Початковий розчин висихає з одержанням крихкої піни, що розбивають механічним перемішуванням з одержанням аморфного аторвастатину.
Наступні приклади пояснюють кращі способи одержання запропонованих сполук. При цьому, приклади не о повинні ні в якому разі обмежити винахід.
Приклад 1 ко Одержання
ІК-(К",КО)І-2-(4-сьторфеніл)- 8,5 -дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-(/феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептано бо вої кислоти у вигляді гемісолі кальцію (аторвастатину Форми І)
Суміш 75кг (2кК-транс)-5-(4-фторфент)-2-(1-метилетил)-М,4-дифент-1-(2-(тетрагідро-4-гідрокси-б-оксо-2Н-піран-2-ил)етилІ|-1Н -пірол-3-карбоксаміду (лактона аторвастатину) (див. патент США Мо5273995), ЗО8кг метил-трет.-бутилового 65 ефіру і 190л метанолу піддають взаємодії з розчином 5,72кг гідроокиси натрію в середовищі 950л води при 48 - 58"С протягом 40 - 60 хвилин з одержанням солі натрію з розкритим кільцем. Після охолодження до 25 - З35"С органічний прошарок відокремлюють, водяний прошарок знову екстрагують 230кг метил-трет.-бутилового ефіру.
Органічний прошарок відокремлюють і насичений метил-трет.-бутиловим ефіром водяний розчин солі натрію нагрівають до 47 - 52"С. У даний розчин подають розчин 11,94кг гемігідрату ацетату кальцію в середовищі 410л
Води протягом принаймні ЗО хвилин. Недовго після додавання розчину ацетату кальцію в суміш подають суспензію 1,1кг аторвастатину кристалічної форми І у середовищі 1їл води і бл метанолу. Потім суміш нагрівають до 51 - 57"С протягом принаймні 10 хвилин і охолоджують до 15 - 40"С. Суміш фільтрують, промивають розчином ЗО0Ол води і 150л метанолу і потім 450л води. Тверду речовину сушать при 60 - 707С під вакуумом протягом З - 4 діб з одержанням 72,2кг аторвастатину кристалічної форми І. 70 Приклад 2
Одержання
ІВ-(В7,21-2-(4-фторфеніл)- 8,5 -дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептано вої кислоти у вигляді гемісолі кальцію (аморфного аторвастатину)
ЗОкг аторвастатину кристалічної форми | (приклад 1 ) при перемішуванні розчиняють у середовищі 75/л 19 тетрагідрофурану при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту. По утворенні розчину повільно додають 49,4л толуолу. Потім розчин пропускають через фільтр типу 0,45 тісгтоп РаїЇ у сушарку у вигляді корита типу 200Ї Сотбрег Тигродгу Мегпіса. Систему передачі промивають 4,5л додаткового тетрагідрофурану. Працюють під повним вакуумом, розчин загущають при 35"С несильним перемішуванням. До закінчення процесу загущення змішувач піднімають. Продукт перетворюється в крихку склоподібну піну.
Змішувач спускається поступово, розбиваючи крихку піну з одержанням вільно плинного порошку. Порошок перемішують і температуру підвищують до 857"С під вакуумом (б - 8мм ртутного стовпа) для зменшення прошарків розчинника, що залишаються. Після 4 діб сушіння одержують бажані прошарки розчинника 0,0190 тетрагідрофурану і 0,2995 толуолу, що залишилися. 27,2кКг вільно плинного білого порошку видаляють із сушарки. В результаті дифракції рентгенівських променів знайдено, що продукт є аморфним. с о
Claims (8)
1. Спосіб одержання аморфного аторвастатину і його гідратів, що полягає в розчиненні аторвастатину і, кристалічної форми І у середовищі негідроксильного розчинника і подальшому видаленні розчинника. «
2. Спосіб за п.1, де негідроксильний розчинник обраний із групи, що включає тетрагідрофуран і суміші тетрагідрофурану і толуолу. -
3. Спосіб за п.2, де розчинник являє собою суміш тетрагідрофурану і толуолу. о
4. Спосіб за п.1, де розчинник видаляють шляхом вакуумного сушіння або сушіння розпиленням. 3о
5. Спосіб за п.4, де розчинник видаляють шляхом вакуумного сушіння. о
6. Спосіб за п.5, де вакуумне сушіння здійснюють спочатку при приблизно 20"7С - 407 і потім при приблизно 702 - 907С під вакуумом при приблизно 5 мм - 25 мм ртутного стовпчика.
7. Спосіб за п.б, де вакуумне сушіння здійснюють спочатку при приблизно 357 і потім при приблизно 857 « під вакуумом при приблизно 5 мм - 25 мм ртутного стовпчика. -
8. Спосіб за п.5, де одержуваний у результаті сушіння продукт являє собою крихку піну, що розбивають с шляхом механічного перемішування. . и? 1 («в) -І їз 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145395P | 1995-07-17 | 1995-07-17 | |
| PCT/US1996/011807 WO1997003960A1 (en) | 1995-07-17 | 1996-07-16 | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA50743C2 true UA50743C2 (uk) | 2002-11-15 |
Family
ID=21696097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98020823A UA50743C2 (uk) | 1995-07-17 | 1996-07-16 | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ АМОРФНОЇ [R-(R*,R*)]-2-(4-ФТОРФЕНІЛ)-<font face="Symbol">b</font>, <font face="Symbol">d</font>-ДИГІДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЕТИЛ)-3-ФЕНІЛ-4-[(ФЕНІЛАМІНО)КАРБОНІЛ]-1Н-ПІРОЛ-1-ГЕПТАНОВОЇ КИСЛОТИ (АТОРВАСТАТИН) У ВИГЛЯДІ СОЛЕЙ КАЛЬЦІЮ (2:1) |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6274740B1 (uk) |
| EP (1) | EP0839132B1 (uk) |
| JP (1) | JP4064459B2 (uk) |
| KR (1) | KR100400805B1 (uk) |
| CN (1) | CN1087289C (uk) |
| AR (1) | AR002849A1 (uk) |
| AT (1) | ATE199542T1 (uk) |
| AU (1) | AU700794B2 (uk) |
| BG (1) | BG63631B1 (uk) |
| BR (1) | BR9609714A (uk) |
| CA (1) | CA2220455C (uk) |
| CO (1) | CO4700441A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ289421B6 (uk) |
| DE (1) | DE69611999T2 (uk) |
| DK (1) | DK0839132T5 (uk) |
| EA (1) | EA000625B1 (uk) |
| EE (1) | EE03605B1 (uk) |
| ES (1) | ES2156997T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20002027B (uk) |
| GR (1) | GR3035859T3 (uk) |
| HK (1) | HK1018054A1 (uk) |
| HR (1) | HRP960312B1 (uk) |
| HU (1) | HU220343B (uk) |
| IL (1) | IL122161A (uk) |
| IN (1) | IN185276B (uk) |
| MX (1) | MX9708959A (uk) |
| NO (1) | NO309322B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ313008A (uk) |
| PE (1) | PE1698A1 (uk) |
| PL (1) | PL191017B1 (uk) |
| PT (1) | PT839132E (uk) |
| RO (1) | RO120069B1 (uk) |
| SI (1) | SI0839132T1 (uk) |
| SK (1) | SK283204B6 (uk) |
| UA (1) | UA50743C2 (uk) |
| UY (1) | UY24286A1 (uk) |
| WO (1) | WO1997003960A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA966043B (uk) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| IN191236B (uk) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| US6646133B1 (en) | 2000-10-17 | 2003-11-11 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| KR100877165B1 (ko) | 2000-11-16 | 2009-01-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 수산화 칼슘을 이용한[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산 에스테르의 가수분해 |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2622697A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
| WO2002057228A1 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) * | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| IN190564B (uk) * | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| BR0210666A (pt) | 2001-06-29 | 2004-10-05 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas do sal de cálcio do ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)c arbonil]-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1) (atorvastatina) |
| US7361772B2 (en) | 2001-08-16 | 2008-04-22 | Biocon Limited | Process for the production of atorvastatin calcium |
| AU2001284385A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-10 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| CA2479005C (en) | 2002-03-18 | 2012-05-22 | Biocon Limited | Amorphous atorvastatin calcium or pravastatin sodium hmg-coa reductase inhibitors of desired particle size |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| WO2003099785A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US7179942B2 (en) | 2002-07-05 | 2007-02-20 | Bicon Limited | Halo-substituted active methylene compounds |
| CA2491051A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| EA013500B1 (ru) * | 2003-04-11 | 2010-06-30 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. | Способ получения аморфной кальциевой соли аторвастатина |
| WO2004094343A1 (en) | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Biocon Limited | NOVEL PROCESS FOR STEREOSELECTIVE REDUCTION OF ß-KETOESTERS |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| WO2005026107A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-24 | Biocon Limited | Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CZ298382B6 (cs) * | 2004-03-10 | 2007-09-12 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy amorfní formy hemivápenaté soli atorvastatinu a její stabilizace |
| CA2666359A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| JP2007536373A (ja) | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ファイザー・プロダクツ・インク | アトルバスタチンの塩形態 |
| JP5000502B2 (ja) * | 2004-07-16 | 2012-08-15 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物 |
| US7645888B2 (en) | 2004-08-27 | 2010-01-12 | Biocon Limited | Process for the production of amorphous atorvastatin calcium |
| EP1793815A4 (en) * | 2004-09-30 | 2010-12-29 | Reddys Lab Ltd Dr | AMORPHES ATORVASTATINCALCIUM |
| TW200942516A (en) * | 2004-10-18 | 2009-10-16 | Teva Pharma | Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium |
| JP2008517992A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-05-29 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | アモルファスのアトルバスタチンを形成する方法 |
| EP1814541A4 (en) * | 2004-11-22 | 2009-10-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS |
| CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| US20080108664A1 (en) * | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| KR20070116963A (ko) * | 2006-03-01 | 2007-12-11 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미 칼슘 결정형의 제조 방법 |
| US20100113802A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-05-06 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate |
| US7834195B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| WO2009007856A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| WO2010066846A2 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the isolation of atorvastatin |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| PT1148049E (pt) | 1995-07-17 | 2005-02-28 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas de hemi-sal de calcio do acido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil)-1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastatina) |
-
1996
- 1996-07-03 HR HR960312A patent/HRP960312B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 GE GEAP19964149A patent/GEP20002027B/en unknown
- 1996-07-16 AR ARP960103599A patent/AR002849A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 SI SI9630284T patent/SI0839132T1/xx unknown
- 1996-07-16 EP EP96924553A patent/EP0839132B1/en not_active Revoked
- 1996-07-16 WO PCT/US1996/011807 patent/WO1997003960A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 CN CN96195631A patent/CN1087289C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 CZ CZ1998122A patent/CZ289421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 DE DE69611999T patent/DE69611999T2/de not_active Revoked
- 1996-07-16 IL IL12216196A patent/IL122161A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 EE EE9700369A patent/EE03605B1/xx unknown
- 1996-07-16 HU HU9903017A patent/HU220343B/hu unknown
- 1996-07-16 PT PT96924553T patent/PT839132E/pt unknown
- 1996-07-16 BR BR9609714A patent/BR9609714A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 SK SK58-98A patent/SK283204B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 IN IN1579DE1996 patent/IN185276B/en unknown
- 1996-07-16 UA UA98020823A patent/UA50743C2/uk unknown
- 1996-07-16 PL PL324463A patent/PL191017B1/pl unknown
- 1996-07-16 RO RO98-00060A patent/RO120069B1/ro unknown
- 1996-07-16 MX MX9708959A patent/MX9708959A/es unknown
- 1996-07-16 AU AU64978/96A patent/AU700794B2/en not_active Expired
- 1996-07-16 KR KR10-1998-0700348A patent/KR100400805B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 NZ NZ313008A patent/NZ313008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 CA CA002220455A patent/CA2220455C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 JP JP50681497A patent/JP4064459B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 DK DK96924553T patent/DK0839132T5/da active
- 1996-07-16 ES ES96924553T patent/ES2156997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 AT AT96924553T patent/ATE199542T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 EA EA199800128A patent/EA000625B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 ZA ZA9606043A patent/ZA966043B/xx unknown
- 1996-07-17 CO CO96037512A patent/CO4700441A1/es unknown
- 1996-07-17 UY UY24286A patent/UY24286A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 PE PE1996000541A patent/PE1698A1/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102188A patent/BG63631B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980209A patent/NO309322B1/no unknown
- 1998-12-15 HK HK98113382A patent/HK1018054A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-07 US US09/657,469 patent/US6274740B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-15 GR GR20010400710T patent/GR3035859T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA50743C2 (uk) | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ АМОРФНОЇ [R-(R*,R*)]-2-(4-ФТОРФЕНІЛ)-<font face="Symbol">b</font>, <font face="Symbol">d</font>-ДИГІДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЕТИЛ)-3-ФЕНІЛ-4-[(ФЕНІЛАМІНО)КАРБОНІЛ]-1Н-ПІРОЛ-1-ГЕПТАНОВОЇ КИСЛОТИ (АТОРВАСТАТИН) У ВИГЛЯДІ СОЛЕЙ КАЛЬЦІЮ (2:1) | |
| US6087511A (en) | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) | |
| KR100729689B1 (ko) | 비결정형의 아토르바스타틴의 제조방법 | |
| JP3296563B2 (ja) | 形態▲ＩＩＩ▼の結晶性の（Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| CZ294108B6 (cs) | Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové | |
| JP2007182460A (ja) | 結晶型［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）（アトロバスタチン） | |
| JP2003073353A6 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| EP1237865A1 (en) | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt | |
| EA010166B1 (ru) | Полиморфные формы трет-бутилового эфира аторвастатина и их использование в качестве промежуточных соединений для получения аторвастатина | |
| KR100781420B1 (ko) | [Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산의 결정성 형태 | |
| EP0848704A1 (en) | Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |