CZ201039A3

CZ201039A3 - Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme

Info

Publication number: CZ201039A3
Application number: CZ20100039A
Authority: CZ
Inventors: Stach@Jan; Holan@Martin; Havlícek@Jaroslav; Šimek@Stanislav; Linek@Jan; Brusová@Hana; Rádl@Stanislav; Dubovská@Michaela; Prokopová@Alena; Ríha@Jaroslav; Šebek@Pavel
Original assignee: Zentiva, K. S
Priority date: 2010-01-19
Filing date: 2010-01-19
Publication date: 2011-07-27
Also published as: WO2011088806A2; EP2526089A2; WO2011088806A3

Abstract

Rešení se týká amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu vzorce I) s vysokým specifickým povrchem založeného na rízeném srážení a jeho použití v lékové forme.

Description

Způsob průmyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (37?,57?) 7-[3-fenyi-4fenyl?arbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyIpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové formě

Oblast techniky

Vynález se týká amorfní formy hemivápenaté soli (37?,57?) 7-[3-fenyl-4-fenylcarbamoyl-2-(4fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5’dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu vzorce I) s vysokým specifickým povrchem založeného na řízeném sráženi a jeho použití v lékové formě.

Dosavadní stav techniky

Atorvastatin vzorce I je významným představitelem hypolipidemických a hypocholesterických léčiv a je předmětem řady patentů.

Podle způsobu provedení je získán atorvastatin v některé z krystalických forem, nebo atorvastatin amorfní. V původních patentech US 4 681 893 a US 5 273 995 není zmínka o formě substance získané podle těchto patentů. V pozdějších patentech US 5 969 156 a US 6 121 461 popisujících krystalické formy atorvastatinu se uvádí, že substance získané podle původních patentů byla amorfní. V patentu EP 839,132 popisujícím nový způsob získání amorfní foímy atorvastatinu rozpuštěním krystalického atorvastatinu a jeho sušením je opět opakováno, že původní patenty vedou k amorfnímu atorvastatinu, že však je tento způsob špatně reprodukovatelný. Možnost získání amorfního atorvastatinu rozpuštěním krystalického atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle, odpaření a namletí popsaná y EP 0 839 132 má nevýhodu ve značném tepelném namáhání substance vedoucí ke vzniku řady rozkladných produktů, což má za následek nevyhovující čistotu takto získaného amorfního atorvastatinu.

^{firmy E},^^s <^{WO 01/28999} AI) popisuje získání amorfoího atorvastatinu krystalizací z nižších alkoholů, při opakování postupu jsme však získali částečně krystalické vzorky.

Další atraktivní možností získání amorfního atorvastatinu je sprejové sušení roztoku atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle s použitím inertního nosného plynu, například dusíku, popsané v PV 2005-094. Nevýhodou tohoto postupu je nutnost pořizovat investičně náročné sprejové sušení a značná spotřeba inertního plynu.

V současné době je patentově chráněno velké množství různých krystalových modifikací (např. US 5 969 156; US 6 121 461; WO 01/36384 Al; WO 03/004470), přesto je pro některé aplikace (EP 0 839 132) vhodné použití amorfní formy atorvastatinu. Již v původním patentu US 4 681 893 je zmíněna možnost přečištění nevyhovující substance rozpuštěním v ethylacetátu a srážením hexanem. V podstatě stejným způsobem, s použitím různých rozpouštědel pro rozpuštěni atorvastatinu a anti-rozpouštědel pro srážení, je získán amorfní atorvastatin i podle přihlášek firem Lek (WO 01/42209 Al), Ranbaxy (WO 00/71116 AI), Biocon (WO 02/057228 AI), Čadila (WO 02/08367 AI; WO 02/08368 AI) a Morepen (WO 03/018547 A2). V některých případech je uváděna i opačná možnost, kdy je do rozpouštědla, v němž se atorvastatin nerozpouští vůbec nebo pouze omezeně (antirozpouštědlo) přikapáván roztok atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle (WO 02/057228 AI, CZ 2002-413). V některých případech se koncentrovaný roztok atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle nezískává rozpouštěním krystalického nebo semikrystalického atorvastatinu, ale je získán přímo v posledním reakčním stupni výroby atorvastatinu (CZ 2002-413, WO 03/018547 A2), V našem patentu (CZ 296967; WO 2003/068739; EP 1 470 106; US 7 208 608; AU 2003/213986; UA 76826) jsme při výrobě roztoku atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle vycházeli z (3Λ,5Λ) tert-butyl (6-{2-[3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-2(4-fluorphenyl)-5-isopropylpyrrol-l -yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[ 1,3]dioxan-4-yl)-acetatu (II).

HN O

Nejvýhodnější průmyslově využitelnou metodou se tedy jeví metoda srážení diskutovaná výše. Značnou nevýhodou výše uvedených postupů získání amorfního atorvastatinu srážením je ale fakt, že při výrobě větších množství (řádově kilogramů) je již obtížné dosáhnout homogenity získaného amorfního atorvastatinu. Navíc v některých případech vzniká špatně filtrovatelný produkt, popřípadě se ze získaného amorfiíího produktu obtížně odstraňují zbytková rozpouštědla. Většinu těchto nevýhod vyřešila PV 2003-987 (UV CZ 13296) chrámci postup založený na srážení amorfiíího atorvastatinu vháněním roztoku atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle do vhodného anti-rozpouštědla pod tlakem vhodného plynu s využitím speciálního zařízení, jehož princip byl také součástí uvedené patentové přihlášky. Presto, že takto vyrobeny atorvastatin je vhodný pro současně vyráběné lékové formy, ukázalo se, že pro jiné typy lékových forem neposkytuje dostatečnou rychlost uvolňování účinné látky což může mít za následek pomalejší nástup účinku, popřípadě nižší biologickou dostupnost léčiva s obsahem atrovastatinu.

^1Wvý’ ^21eP^š^ způsob výroby amorfoí formy hemivápenaté soli (3Λ 5Λ) 7-[3-fenyl-4-fenylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1 -yl]-3,5-dihydroxyeptanove kyseliny (atorvastatinu I) s vysokým velkým specifickým povrchem vhodný pro průmyslové využiti, který by neměl uvedené nevýhody, a jeho použití v lékové formě.

Podstata vynálezu

Podstat™ vynálezu je amorfoí vápenatá sůl (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylcarbamoyl-2-(4fluorfenyl)-5-isopropylpyrroI-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny známé pod nechráněným názvem atorvastatin vzorce I s vysokým specifickým povrchem.

Jedná se o amorfoí látku se specifickým povrchem, změřeným standardní metodou BET o velikosti 40 až 70 m /g, výhodněji 50 až 70 m²/g, nejvýhodněji 60 až 70 m²/g.

Dalším aspektem vynálezu je farmaceutická kompozice s obsahem amorfoího atorvastatinu vzorce I s vysokým specifickým povrchem, charakterizovaným výše. Kompozice s takto e tmo vanou ucinnou látkou umožňuje rychlost uvolňování atorvastatinu vzorce I vyšší než 75 /o hmota, za 15 minut. Při výhodné formulaci je pak možno dosáhnout více než 85 % hmota za 15 min.

1-, T, , / j r i- za v- z- _ í-a λ _ nový způsob výroby této amorfoí formy hemivapenate soli (3Á,5R)7-[3-fenyl-4-fenylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-lylJ-^-dihydroxyheptanové kyseliny s vysokým specifickým povrchem, vhodný pro průmyslové využití založený na srážení a optimalizované izolaci.

Celý tento postup spočívá:

a) v získání roztoku atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, a to buď rozpuštěním krystalického nebo amorfního atorvastatinu, nebo je tento roztok získán přímo v posledním reakcnim stupni výroby atorvastatinu

b) ve vysrážení amorfoího atorvastatinu vháněním tohoto roztoku atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle do vhodného anti-rozpouštědla pod tlakem vhodného plynu pomoci zařízení popsaného v PV 2003-987 (UV CZ 13296) za přesně definovaných podmínek.

c) v promytí získaného produktu tak, aby obsah zbytkových rozpouštědel ve filtračním koláči byl v definovaném rozmezí

d) v standardním usušení produktu

Vhodná rozpouštědla jsou taková, kde je rozpustnost atorvastatinu vápenaté soli rovna nebo větší než 5 g na 11.

Příkladem vhodných rozpouštědel pro získání roztoku atorvastatinu jsou zejména estery karboxylových kyselin, ethery včetně cyklických etherů, alkoholy, nitrily, chlorovaná rozpouštědla, ketony.

Mezi zvláště vhodná patří estery typu RCOOR1, kde R je alkyl například methyl nebo ethyl nebo vodík a R1 je alkyl například methyl, ethyl nebo isopropyl. Z etherů jsou nejvhodnější tetrahydrofuran, tercbutylmethylether nebo dioxan. Z alkoholů jsou nejvhodnější methanol, ethanol, isopropylalkohol, n-butanol. Znitrilů je nejvhodnější acetonitril. Z ketonů lze nejvhodněji použít aceton, ethylmethylketon, methylisobutylketon.

Mezi vhodná anti-rozpouštědla patří rozpouštědla, kde rozpustnost atorvastatinu je menší než 1 g na litr. Zvláště vhodné jsou alkany, zejména pentan, hexan a jeho isomery nebo heptan. Z etherů je vhodný diethylether, diisopropylether nebo jejich směsi.

Bylo překvapivě zjištěno, že pokud jsou dodrženy optimální podmínky izolace amorfu je celkový specifický povrch S_g produktu v rozmezí od 40 do 67 m²/g a jeho disoluční charakteristiky jsou mnohem příznivější než charakteristiky amorfu izolovaného za dříve popsaných podmínek. Při měřeni specifického povrchu amorfu v závislosti na sušení zbytkových rozpouštědel a složeni roztoku použitého pro srážení se ukázala překvapivá korelace s obsahem zbytkových rozpouštědel ve filtračním koláči před usušením hotového produktu. Zároveň se ukázalo, že vyšší specifický povrch usnadňuje sušení, protože klesá podíl skelných částic, které uzavírají rozpouštědla ve své struktuře.

Podrobnější popis vynálezu.

Pří výrobě atorvastatinu podle PV 2003-987 se ukázalo, že amorfní atorvastatin vykazoval obvykle specifický povrch, který se šarže od šarže významně lišil od 15 do 39 m²/g (Tabulka 1). Pokusné měření specifického povrchu substance ukázalo překvapivě souvislost s obsahem zbytkových rozpouštědel ve filtračním koláči před sušením hotového produktu. Naopak se neprokázal vliv míchání či velikosti trysky na specifický povrch produktu. Ukázalo se, že diference specifického povrchu amorfu v stávající výrobě atorvastatinu jsou způsobeny obsahem zbytkových rozpouštědel před izolací produktu, v našem případě poměrem ethylacetátu a pentanu. V případě, že izolovaný produkt obsahoval větší množství ethylacetátu, při sušení docházelo k selektivnímu odsušení pentanu a docházelo k snížení specifického povrchu amorfního atorvastatinu. Dalším překvapivým zjištěním bylo, že velikost částic nesouvisí s velikostí specifického povrchu, tudíž lze získat různě rychle rozpustnou amorfní formu s prakticky stejnou velikostí částic (Tabulka 2).

Tabulka 1:

__ Šarže	s₂g m²/g
1 130606	28,8
1 140606	38,8
1 150606	34,2
1 160606	29,4
1 170706	33,4
1 180706	28,0
1 010907	32,8
___ 1 010508	16,6
1 020508	15,6
1 030608	15,3

S_g.....celkový specifický povrch

Tabulka 2:

Pokus	Velikost povrchu m²/g	Velikost částic
d(0,1) um	d(0.5) um	d(0,9) ym
31	6,5	2,634	12,255	36,512
32	19,2	3,224	18,988	42,995
33	67,1	3,376	10,082	21,986
34	22,5	3,352	17,255	39,576
35	22,0	3,057	12,663	29,888
36	25,6	3,485	16,433	38,745
37	27,9	3,821	19,084	53,643
38	22,6	3,196	13,088	31,935
39	33,5	3,719	16,471	38,694
40	18,8	3,776	19,777	45,947

d (p) ... kde p je 0,1; 0,5 nebo 0,9 značí velikosti, která je větší než 100p% všech měřených C3SllC«

Pří důsledném sledování poměru ethylacetát/pentan se ukázalo, že při standardním promytí je hmotnostní poměr obvykle mezi 6 až 9 %, nicméně tento poměr je dostatečný pro standardní sušem zbytkových rozpouštědel. Lepší promytí produktu pentanem způsobuje překvapivý narůst velikosti specifického povrchu až k hodnotám 67 m²/g. Dá se říci, že důsledné promytí filtračního koláče stabilizuje specifický povrch amoríú na hodnotách blízkých stavu okamžitě po srázem, ktere však nejdou experimentálně změřit. Tímto způsobem je tedy možné vyrobit formu atorvastatinu s podstatně vyšší rychlostí rozpouštění, která je přímo úměrná specifickému povrchu produktu (Tabulka 3).

Tabulka 3:

Pokus	Velikost specifického povrchu m²/g	Hmotnostní poměr EtAc/pentan (%)
61	15,5	7,8
62	28,4	6,8
63	19,3	8,0
64	58,4	4,0
65	67,5	3,4
66	54,9	4,4
67	46,4	4,5
68	42,7	4,9
69	65,0	2,4
70	67,0	2,7

Popis pokusu 61 - 68: Atorvastatin (0,3 kg) rozpuštěný v ethylacetátu (1 1) se srážel tryskou pod tlakem dusíku do pentanu ( 7 1), produkt byl izolován na nuči a promýván pentanem, měřen byl poměr pentan/ethylacetát před sušením ve filtračním koláči. Produkt usušen ve vakuu a změřen specifický povrch.

Celkový specifický povrch S_g byl změřen po opracování vzorku při objemovém průtoku helia 1,5 1/h . Měření celkového specifického povrchu bylo prováděno na komerčním přístroji Pulse Chemisorb 2700 fy Micromeritics, který pracuje na principu dynamické, chromatografické metody. Celkový specifický povrch byl určován z naměřených údajů o fyzisorpci dusíku při třech různých parciálních tlacích v oblasti platnosti rovnice BET a při teplotě 77 K. Pro matematické zpracování naměřených dat a pro určení celkového specifického povrchu byl použit linearizovaný tvar rovnice BET.

Farmaceutická kompozice s obsahem atorvastatinu vzorce I s vysokým specifickým povrchem, popsaným výše se svými vlastnostmi významně liší od známých farmaceutických kompozicí s amorfním atorvastatinem. Tato odlišnost je demonstrována v příkladu 5. Kompozice Al a A2 charakterizují krajní hodnoty specifického povrchu atrovastinu připraveného podle stavu techniky jmenovitě PV 2003-987. Ukazuje se, že se rychlost uvolňováni šarže od šarže významně liší, což u této konkrétní kompozice může vést až k její nepoužitelnosti. Použitím účinné látky podle vynálezu (kompozice A3) se dosáhne reprodukovatelných vysokých hodnot rychlosti uvolňování účinné látky.

Je žádoucí, aby se tableta obsahující vápenatou sůl atorvastatinu vzorce I rychle rozpadala a rychle uvolňovala účinnou látku. Je možno využít plniva ze skupiny látek jako přeželatinovaný škrob, mikrokrystalická celulosa, celulosa, manitol, sorbitol, xylitol, laktosa bezvodá, laktosa monohydrát, fosforečnan vápenatý, hydrogen nebo dihydrogen fosforečnan vápenatý apod. Z této skupiny je preferována směs laktosy monohydrátu a mikrokrystalické celulosy.

Z dalších excipientů jako basickou složku lze použít organickou nebo anorganickou bázi, jako hydroxid sodný nebo draselný, meglumin, arginin, hydroxid, oxid, uhličitan nebo

hydrogenuhličitan vápenatý, hořečnatý, sodný nebo draselný apod. S výhodou se použijí meglumin, resp. oxid hořečnatý.

Jako pojivo se využijí látky ze skupiny polyvinylpyrolidonů, jako různé typy povidonů, povidon 25, povidon 30, případně povidon 90, kopolymery vinylpyrolidonů s dalšími vinylovými deriváty, např. povidon VA 64, mikrokrystalická celulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, methylcelulosa a přeželatinovaný škrob. Z této skupiny látek je preferováno použití hydroxypropylcelulosy.

Pro rychlý rozpad se využívají rozvolňovadla ze skupiny látek jako např. kukuřičný škrob, přeželatinovaný škrob, nízko substituovaná hydroxypropylmethylcelulosa, mikrokrystalická celulosa a dále látky ze skupiny super rozvolňovadel jako např. sodná sůl kroskarmelosy, sodná sul karboxymethyl škrobu typ A, B nebo C, nebo krospovidon. Pro tuto vrstvuje preferována směs nízko substituované hydroxypropylcelulosy a sodné soli kroskarmelosy.

Pro zlepšeni takových vlastností se používají látky ze skupiny látek jako např. koloidní oxid křemičitý, talek apod. S výhodou se používá koloidní oxid křemičitý.

Jako lubricant lze použít látku jako např. stearylfumarát sodný, kyselina stearová, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, talek, cutina. Z této skupiny látek je především preferován stearan hořečnatý.

Popis přípravy tabletoviny atorvastatinu vzorce I:

Několik různých postupů přípravy tabletoviny atorvastatinu vzorce I, může být použito. Atorvastatin vápenatá sůl vzorce I je v tabletách v amorfní formě.

a/ Granulace hnětením s rozpouštěním atorvastatinu v ethanolu- Atorvastatin ve formě vápenaté soli vzorce I se rozpustí v bezvodém ethanolu a v granulační nádobě smísí s ostatními ingredienty, jako mikrokrystalická celulosa, laktosa, hydroxypropylcelulosa a případně části croscarmelosy, případně oxidem hořečnatým nebo uhličitanem vápenatým. Tato směs se granuluje vodným, případně lihovodným roztokem megluminu, případně pouze vodou nebo směsi voda/ethanol. Vzniklý granulát se suší fluidně nebo na plechách. Vysušený granulát se sítuje na vhodnou velikost granulí, které se následně domíchají s extragranulámími excipienty jako stearát hořečnatý a koloidní oxid křemičitý, případně část kroskarmelosy.

b/ Granulace hnětením - Atorvastatin ve formě vápenaté soli vzorce I se smísí s ostatními ingredienty, jako mikrokrystalická celulosa, laktosa, hydroxypropylcelulosa a případně částí croscarmelosy, případně oxidem hořečnatým nebo uhličitanem vápenatým. Tato směs se granuluje vodným, případně lihovodným roztokem megluminu, případně pouze vodou nebo směsí voda/ethanol. Vzniklý granulát se suší fluidně nebo na plechách. Vysušený granulát se sítuje na vhodnou velikost granulí, které se následně domíchají s extragranulámími excipienty jako stearát hořečnatý a koloidní oxid křemičitý, případně část kroskarmelosy.

c/ Suchá granulace - Atorvastatin ve formě vápenaté soli vzorce I se smísí s ostáními ingredienty, jako mikrokrystalická celulosa, laktosa, hydroxypropylcelulosa a případně částí croscarmelosy, případně oxidem hořečnatým, respektive megluminem. Takto vzniklá směs se kompaktuje ve vhodném kompaktoru nebo lisuje na tabletovacím lisu, za použití velkých razidel. Vzniklé kompaktáty se sítují na vhodnou velikost granulí, které se následně domíchají í .....

♦ · · · · · · s extragranulámími excipienty jako stearát hořečnatý a koloidní oxid křemičitý, případně část kroskarmelosy.

d/Přímé mícháni - Atorvastatin ve formě vápenaté soli vzorce I se smísí s ostáními ingredienty, jako mikrokrystalická celulosa, laktosa, hydroxypropylcelulosa a případně částí croscarmelosy, případně oxidem hořečnatým, resp. megluminem. K takto vzniklé směsi se domichají extragranulámí excipienty jako stearát hořečnatý a koloidní oxid křemičitý, případně část kroskarmelosy.

Lisování, potahování a balení tablet

Tabletovina připravená jedním z výše popsaných způsobů se lisuje na tablety, které se potahují potahem z filmotvomé látky, obsahující změkčovadla, pigmenty a další plniva.

Potahované tablety jsou s výhodou adjustovány do AVA1 blistrů, případně pod inertní atmosférou.

Pro přípravu tabletoviny dle postupu popsaného ad a/ Granulace hnětením s rozpouštěním atorvastatinu v ethanolu, byla ověřena snadnost tvorby roztoku účinné látky v bezvodém ethanolu a stabilita tohoto roztoku v závislosti na velikosti specifického povrchu.

Aktivní účinná látka (API - active pharmaceutical ingredient) se specifickým povrchem 15 m /g (č.š.:103 06 08) netvořila čirý roztok v bezvodém ethanolu v koncentracích API · ^Et°^H “ J ^{: 6}’³ (hmotnThmotn.) ani za vyšší teploty (50 °C). Navíc při rozpouštění za těchto podmínek docházelo po 20 až 60 min v roztoku k tvorbě mlho vino vitého precipitátu identifikovaného jako krystalizační zárodek.

Aktivní účinné látky se specifickými povrchy 32 m²/g, respektive 58 m²/g (č.š.: 101 09 07, respektive 101 04 09) tvořily čiré roztoky v bezvodém ethanolu již v koncentracích API : EtOH = 1 : 4,5 (hmotn./hmotn.) při běžné laboratorní teplotě (20 až 25 °C). Roztoky byly sledovány z hlediska stability po dobu 90 až 120 min. Nebyly pozorovány žádné změny amorfního stavu API.

Z výsledku je patrné, že použitím API s vhodným specifickým povrchem, lze zajistit požadovanou amorfiií čistotu v průběhu výroby lékové formy.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby atorvastatinu vzorce I podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Atorvastatin (0,3 kg) rozpuštěný v ethylacetátu (1 1) se srážel tryskou pod tlakem dusíku do pentanu (7 1), produkt byl izolován na nuči a promýván pentanem (4 x 2,5 1) Hmotnostní poměr ethylacetát/pentan byl 4,4 %. Po usušení při 60 °C za vakua bylo získáno 276 g produktu se specifickým povrchem 54,9 m²/g.

Příklad 2

Atorvastatin (1000 g) v krystalové modifikaci I byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2 5 1) Po rozpuštění se roztok zfiltroval a zahustil na objem 1,5 1 a byl přidán ethylacetát (2 1). Po zahuštění a přidání ethylacetátu tak, aby obsah tetrahydrofuranu byl 3 % hmota, se roztok pod mírným přetlakem nastríknul tryskou pod povrch míchaného anti-rozpouštědla — pentanu (30 1). Vyloučený produkt se odsál, promyl pentanem (5 x 5 1; hmotnostní poměr ethylacetát/pentan 3,5 %) a sušil za vakua při teplotě 25 °C 7 dní. Bylo získáno 965 g amorfního atorvastatinu vzorce I o specifickém povrchu 59,6 m²/g.

Příklad 3

K naváženému esteru II (500 g) byl přidán THF (7,5 1) a po rozpuštění veškeré látky byla přilita 10% HC1 (1620 ml) za míchání během 5 minut. Směs byla míchána 6 h 15 min při teplotě 23 °C - 25 °C a během 10 minut byl přidán 40% roztok NaOH (1 1) za mírného chlazení tak, že teplota nepřestoupila 31 °C a směs byla míchána za samovolného ochlazování 14 hodin. Po této době byla přilita demineralizovaná voda (15 1) a heptan (5 1). Po protřepání necháno odstát, organická vrstva byla odlita a vodná fáze opět extrahována směsí heptanu (4 1) a THF (I 1). Vodná fáze obsahující sodnou sůl atorvastatinu byla extrahována ethylacetátem (4 1 a 4 x 2 1). Ethylacetátový extrakt byl protřepán 3 x roztokem octanu vápenatého v demineralizované vodě (100 g octanu v 500 ml vody). Promyto demineralizovanovou vodou (2 x 500 ml) a po důkladném oddělení vody sušeno CaSO₄ (1 kg). Po 1 h sušení zfiltrováno, sušidlo bylo promyto 1 1 ethylacetátu a extrakt byl zahuštěn na objem cca 1600 ml. Takto připravený roztok atorvastatinu byl tlakem dusíku pomocí trysky nastříknut do míchaného pentanu (16 1). Po odsátí a promytí pentanem (5x6 1; poměr ethylacetát/pentan 4,0 %) a vysušení bylo získáno 398,9 g amorfního atorvastatinu (90 %) o povrchu 47 m²/g.

Příklad 4

K naváženému esteru II (8 kg) byl přidán THF (120 1) a po rozpuštění veškeré látky byla přilita 10% HC1 (27 1) za míchání během 15 minut. Mícháno 6 h při teplotě 25 oC a během 30 minut přidán 40% roztok NaOH (16 1) za mírného chlazení tak, že teplota nepřestoupila ³J. ^oC‘ ^Pot® ^{směs míchana za} samovolného ochlazování 14 hodin. Po této době byla přilita demineralizovaná voda (140 1) a heptan (80 1). Po rozdělení byla vodná fáze obsahující sodnou sůl atorvastatinu extrahována ethylacetátem (60 1 a 2 x 30 1). Ethylacetátový extrakt byl protřepán 3 x s roztokem octanu vápenatého v demineralizované vodě (1,6 kg octanu v 6,5 1 vody). Promyto demineralizovanovou vodou (3x5 1). Po filtraci byl roztok zahuštěn na výsledný objem 26 1 (obsah vody 0,2 % hmota., obsah tetrahydrofuranu 2,7 % hmota.) a poté tlakem dusíku pomocí trysky nastříknut do míchaného pentanu (170 1). Po odsátí a promytí pentanem (5 x 30 1; hmotnostní poměr ethylacetát/pentan 3,3 %) a vysušení bylo získáno 6,4 kg amorfního atorvastatinu (90 %) o specifickém povrchu 64 m2/g.

Příklad 5

Pro sledováni vlivu velikosti specifického povrchu použité účinné látky do formulace na rychlost rozpouštění z lékové formy a na vlastní kinetiku disoluce byla zvolena metodika přípravy tabletoviny přímým mícháním. Složení jednotlivých formulací je uvedeno v následující tabulce. Všechna procenta uvedená níže jsou procenta hmotnostní.

Xo *

Formulace	Al	A2	A3
Specifický povrch API (^m2/g) ____________	4	32	58

Složení	%/tbI.	%/tbl.	%/tbl.
Atorvastatin Ca	7,31	7,31	7,31
Meglumin	2,97	2,97	2,97
Microcrystalline cellulose	49,49	49,49	49,49
Laktosum	25,28	25,28	25,28
Croscarmellosum Na	0,99	0,99	0,99
Hydroxypropyl cellulosum	9,90	9,90	9,90
Colloidal silicon dioxide	0,35	0,35	0,35
Sterát hořečnatý	0,49	0,49	0,49
Coating layer	3,22	3,22	3,22

Rychlost uvolňováni účinné látky byla sledována v disolučním přístroji pádlovou metodou v disolučním médiu 0,01 M roztoku HC1 v pH 2,0.

Za těchto podmínek se u jednotlivých formulací uvolnilo následující množství aktivní složky v % hmotn.:

... _	— ________ I%Xenni&&WAMl
—-—।—=4—___:___	Omin	5min	tokáni	15mm	20 min	2Smta	- 3Q min	45min
formulace Al_________	0	25	35	41	46	50	53	60
formulace A2	0	43	57	63	67	69	71	75
formulace A3__	0	77	86	91	93	94	94	95

Z výsledku je patrné, že kinetika uvolňování účinné látky z formulace je řízena velikostí specifického povrchu, čím vyšší specifický povrch, tím rychlejší rozpouštění. Vzhledem k zařazení účinné látky Atorvastatin.Ca do BCS skupiny II, lze předpokládat, že požadované biodostupnosti in vivo lze dosáhnout použitím účinné látky s vhodným specifickým povrchem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Amorfní hemivápenatá sůl 3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny známé pod nechráněným názvem atorvastatin vzorce I,

s vysokým specifickým povrchem v rozmezích 40 až 70 m²/g, měřeným metodou BET.

2. Amorfní forma podle nároku 1, přičemž hodnoty specifického povrchu jsou 50 až 70 m/g.

3. Amorfní forma podle nároku la 2, přičemž hodnoty specifického povrchu jsou 60 až 70 m/g.

4. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsah účinné látky je 1 až 80 hmota. % amorfního atorvastatinu s vysokým specifickým povrchem podle nároků 1 až 3.

5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4 vyznačující se tím, že uvolnění účinné látky je minimálně 75 hmota. % za 15 min, měřené testem podle Pharm. Eur. provedeným pádlovou metodou v disolučním médiu 0,01 M roztoku HC1 v pH 2,0.

6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5 vyznačující se tím, že uvolnění je minimálně 85 hmota. % za 15 min.

7· Farmaceutická kompozice podle nároku 4 až 6 vyznačující se tím, že dále obsahuje plnivo, rozvolňovadlo, organickou popř. anorganickou bázi, popřípadě jejich směs, kluznou látku, lubrikant.

8. Farmaceutická kompozice podle nároků 4 až 6 vyznačující se tím, že dále obsahuje mikrokrystalickou celulosu, laktosu, hydroxypropylmethylcelulosu, bázi zvolenou z uhličitanu vápenatého, oxidu horečnatého, megluminu, hydroxidu sodného popřípadě jejich směs, croscarmelosu, koloidní oxid křemičitý a magnesium stearát.

9. Způsob výroby amorfní formy atorvastatinu vzorce I s vysokým specifickým povrchem charakterizovaným nároky 1 až 3, vyznačující se tím, že roztok atorvastatinu v rozpouštědle je tlakem plynu, s výhodou dusíku, vháněn do antirozpoustědla pomocí zařízení a sražený amorfní atorvastatin je poté odfiltrován, promyt anti-rozpouštědlem a sušen.

10. Způsob podle nároků 9, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo je použito jakékoliv rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, kde rozpustnost atorvastatinu je větší než 5 g na

11. Způsob podle nároků 9, vyznačující se tím, že je jako anti-rozpouštědlo je použito rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel., ve kterém se rozpustí méně než 1 g atorvastatinu na 11.

12. Způsob podle nároků 10, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo jsou použité estery karboxylových kyselin typu RCOOR1, kde R je vodík nebo alkyl, R1 je alkyl, ethery s výjimkou diethyletheru a diisopropylalkoholu, alkoholy typu ROH, kde R je alkyl, acetonitril, ketony typu RCOR1, kde R, R1 jsou alkylové zbytky, přičemž v případě alkylových zbytků se může jednat o nerozvětvené zbytky nebo libovolné rozvětvené zbytky.

13. Způsob podle nároků 11 vyznačující se tím, že jako anti-rozpouštědlo je použit pentan, hexan a jeho isomery, heptan, diethylether nebo diisopropylether nebo směsi těchto uvedených rozpouštědel.

14. . Způsob podle nároků 12 vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo je použit ethylacetát nebo jeho směs s tetrahydrofuranem.

15. Způsob podle nároků 13 vyznačující se tím, že jako anti-rozpouštědlo je použit pentan.

16. Způsob podle nároků 9 až 15, kdy promytí antirozpouštědlem způsobí pokles poměru rozpouštědlo/antirozpouštědlo ve filtračním koláči pod 5 %.

17. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle nároků 4 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje granulaci hnětením s rozpuštěním atorvastatinu vetanolu popřípadě jeho směsi s vodou.

18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že je rozpuštěný atorvastatin smíchán s mikrokrystalickou celulosou, laktosou, hydroxypropylmethylceluózou a částí croscarmelozy, načež je granulován vodným nebo lihovým roztokem megluminu.

19. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že je rozpuštěný atorvastatin smíchán s mikrokrystalickou celulosou, laktosou, hydroxypropylmethylceluózoum, případně částí croscarmelozy, kdy před přidáním roztoku atorvastatinu je směs excipientů již provlhčena buď vodným nebo lihovým roztokem megluminu nebo pouze vodou, načež se takto vzniklá směs granuluje.