TR201816077T4 - Seçici bir cdk4/6 inhibitörünün katı formları. - Google Patents
Seçici bir cdk4/6 inhibitörünün katı formları. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201816077T4 TR201816077T4 TR2018/16077T TR201816077T TR201816077T4 TR 201816077 T4 TR201816077 T4 TR 201816077T4 TR 2018/16077 T TR2018/16077 T TR 2018/16077T TR 201816077 T TR201816077 T TR 201816077T TR 201816077 T4 TR201816077 T4 TR 201816077T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- free base
- crystalline
- particle size
- compound
- ppm
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 5
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 157
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims description 33
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 9
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 2
- ZWCMEEMLCZYNGT-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=2N(C3CCCC3)C(=O)C=C(C)C=2C(C(=O)C)=NC=1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 ZWCMEEMLCZYNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 43
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 8
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 7
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=CN=C2NC(=O)C=CC2=C1 WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 4
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 2
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- QBUKAFSEUHGMMX-MTJSOVHGSA-N (5z)-5-[[3-(1-hydroxyethyl)thiophen-2-yl]methylidene]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1h-chromeno[3,4-f]quinolin-9-ol Chemical compound C1=CC=2NC(C)(C)C=C(C)C=2C2=C1C=1C(OC)=C(O)C=CC=1O\C2=C/C=1SC=CC=1C(C)O QBUKAFSEUHGMMX-MTJSOVHGSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 201000000220 brain stem cancer Diseases 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002003 electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- -1 polymorph Form A Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 201000006402 rhabdoid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- SCWKOLRZBMGTNT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[[6-(1-butoxyethenyl)-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=C)OCCCC)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 SCWKOLRZBMGTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Bu buluş, asetil-8-siklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, formül (I)'in, geliştirilmiş özelliklere sahip kristalli serbest bazı, bu serbest bazı içeren farmasötik kompozisyonlar ve dozaj formları ve bu bileşiklerin, kompozisyonların ve dozaj formlarının yapılmasına ve kanser gibi hücre proliferatif hastalıkların tedavisinde kullanılmasına yönelik yöntemler ile ilgilidir.
Description
TARIFNAMESECICI BIR CDK4/6 INHIBITORUNUN KATI FORMLARIBulusun SahasiBu bulus, gelismis fiziko-kimyasal özelliklere sahip 6-asetil-8-
siklopentil-5 -metil-Z-(S -piperazin- l -il-piridin-Z -ilamin0)- 8H-
pirido[2,3-4]piriinidin-7-on°un serbest bazi ile ilgilidir. Bulus ayrica
serbest bazi içeren farmas'otik kompozisyonlar ve dozaj formlari ve
bu bilesiklerin, kompozisyonlarin ve dozaj formlarinin yapilmasina
yönelik yöntemler ve bunlarin, kanser gibi hücre proliferatifhastaliklarinin tedavisinde kullanimlari ile ilgilidir.Bulusun Geçmisi6-Asetil-8-siklopentil-S -metil-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-Z-ilamino)-
8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-on bilesigi (ayrica burada "bilesik 1”
seklinde adlandirilir), asagidaki yapi ile temsil edilebilir:ve ayrica palbosiklib veya PD-0332991 olarak bilinir. Bilesik 1,
CDK4 ve CDK6”niii güçlü ve seçici bir inhibitörüdür.Bilesik 1 ve bunun farmasötik açidan kabul gören tuzlari, bilesik l°iii
hidroklorid tuzu olarak preparasyonunu açiklayan Uluslarasi Yayin
No. WO 2003/062236 ve ABD Patentleri No. 6,936,612, 7,208,489
ve 7,456,168”de açiklanir. Uluslararasi Yayin No. WO 2005/005426
ve ABD Patentleri No. 7,345,171 ve 7,863,278, bilesik l,in,
izetiyonat tuzunun polimorfik formlari dahil, serbest bazinin ve
çesitli mono- ve di-asit ilaveli tuzlarinin preparasyonunu tarif eder.
Bilesik l”in bir mono-izetiyonat tuzu olarak preparasyonuna yönelik
bir proses, Uluslararasi Yayin No. WO 2008/032157 ve ABD Patenti
No. 7,781,583°Te tarif edilir. Yukaridaki referanslarin her birinin
içerigi, buraya bütün halinde referans olarak dahil edilmistir.Bilesik l, güçlü ve seçici bir CDK4/CDK6 inhibitörü olmakla birlikte
bunun bir serbest baz olarak kullanimi, farmasötik gelistirme için
zorluklar tasir. Orn. WO 2005/005426”nin 4. Orneginde oldugu gibi
geleneksel tuz kirma prosedürleri ile saglanan serbest baz, yüksekoranda statige açikti ve küçük birincil partiküller olusturdu, bunlar daelenerek disperse edilmesi güç olan ve ileri gelistirme için uygun
olmayan, büyük, sert agloineratlar halinde kümelesti. Mevcut bulus,
gelismis fiziko-kiniyasal ve 'Özellikler ve üretilebilirlik özellikleri
sergileyen, daha büyük birincil partikül ebadina sahip bilesik 1serbest bazini sunar.Bulusun OzetiBilesik 1, 6-aseti1-ß-siklopentil-5 -metil-Z-(S-piperazin- l -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-on”un serbest bazi, A Formu veB Formunu içeren bir veya daha fazla polimorfik formda mevcutolabilir, buradaki A Formu, daha stabil kristalli formdur. Serbest baz,susuz olabilir veya degisen miktarlarda su veya bir veya daha fazlasolvent ihtiva edebilir.Mevcut bulus, bilesik l”in, bu konuda tarif edilen geleneksel tuzkirma yöntemleri ile saglanan serbest bazdan daha büyük birincilpartikül ebadina, büyük oranda azaltilmis spesifik yüzey alanina vedaha düsük yüzey enerjisi ölçümlerine sahip kristalli serbest bazinisunar. Burada açiklanan büyük partikül ebatli bilesik l serbest bazi,çesitli yöntemlerle ayirt edilebilir.Bulusa ait polimorfik ve kati formlar, toz X isini difraktometresi
(PXRD), kati hal NMR (ssNMR), diferansiyel tarama kalorimetresi
(DSC), vibrasyon Spektroskopisi (örii., IR ve Raman spektroskopisi),
polarize isik mikroskobu (PLM), taramali elektron mikroskobu
(SEM), sicak asamali optik mikroskop, elektron kristalografisi, tek
kristalli X isini difraktometresi, niceliksel analiz, partikül ebadi analizi
(PSA) (örn., partikül ebadi, partikül ebadi dagilimi (PSD) ve partikülsekli), spesifik yüzey alani (SSA) analizi, yüzey enerjisi analizi (örn.,evrik gaz kromatografisi veya IGC) yoluyla, çözünürlük çalismalari veçözülme çalismalari veya bu tekniklerin bir kombinasyonu ile ayirtedilebilir.Bir yönde bulus, 6-asetil-8-siklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il-
piridin-Z-ilamino)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-oifun, S 2 n12/g°lik
bir spesifik yüzey alanina sahip kristalli bir serbest bazini sunar ve
buradaki kristalli serbest baz, serbest bazin, 10.1 ± 0.2,lik kirinim
açisinda (20) bir pik içeren bir toz X isini kirinim desenine sahip bir
polimorf A Formudur. Bazi düzeneklerde serbest bazin spesifikyüzey alani, 5 l mZ/g”dir_Tercih edilen düzeneklerde kristalli serbest bazin PXRD deseni, 8.0 ±
0.2 ve 10.1 ± 0.2”1ik kirinim açilarinda (20) pikler içerir. Yine diger
düzeneklerde kristalli serbest bazin PXRD deseni, 8.0 ± 0.2, 10.1 ±
0.2, ve 11.5 ± 0.2”lik kirinim açilarinda (20) pikler içerir.Diger düzeneklerde kristalli serbest bazin PXRD deseni, 8.0 ± 0.2,
.1 ± 0.2, 10.3 ± 0.2, ve 11.5 ± 0.2”lik kiriniin açilarinda (20) pikler
içerir.Diger düzeneklerde kristalli serbest bazin PXRD deseni, Sekil 1'de
gösterilenlerle esasen ayni kirinim açilarinda (20) pikler içerir.Bazi düzeneklerde bilesik 1”in kristalli serbest bazi (A Formu),
asagidaki rezonans (ppm) degerlerini içeren bir 13C kati hal NMR
(ssNMR) spektrumuna sahiptir:12.5 ppm ± 0.2 ppm. Diger düzeneklerde kristalli serbest baz,
asagidaki rezonans (ppm) degerlerini içeren bir 13C kati hal NMR
spektrumuna sahiptir: 12.5 ppm ve 112.4 ppm ± 0.2 ppm. Diger
düzeneklerde kristalli serbest baz, asagidaki rezonans (ppm)degerlerini içeren bir 13C kati hal NMR spektrumuna sahiptir: veya'15202512.5 ppm, 112.4 ppm ve 143.2 ppm ± 0.2 ppm.Burada tarif edilen bazi düzeneklerdebulusa ait bilesik l serbest baz,
partikül ebadi analizi ile ayirt edilir. Bu tür düzeneklerde kristalli
serbest bazin birincil partikül ebadi, 5 um ila 150 um, tercihen 10 mm
ila 100 mm veya daha fazla tercihen 15 nm ila 80 um”dir. Bu tür
baska düzeneklerde kristalli serbest bazin_ birincil partikül ebadi
dagilimi, asagidakiler ile karakterize edilir: (i) 5 um ila 10 um°lik bir
D10 degeri; (ii) 10 nm ila 45 nm”lik bir D50 degeri; veya (iii) 30 nm
ila 125 um°lik bir D90 degeri; veya (i), (ii) ve (iii)°ün bir
kombinasyonu. Ilave düzeneklerde kristalli serbest bazin birincil
partikül ebadi dagilim orani (D90-D10)/D50, 2 ila 3°tür. Diger
düzeneklerde kristalli serbest bazin hacim ortalamali çapi (D[4,3]),
nm ila 125 um'dir.Bazi düzeneklerde bilesik 1”in kristalli serbest bazi, susuzdur. Diger
düzeneklerde bilesik 1°in kristalli serbest bazi, bir solvat, özellikle birhidrattir.Bir baska yönde bulus, bulusa uygun büyük birincil partikül ebadina
sahip, bilesik 1”in kristalli serbest bazini ve farmasötik açidan kabul
edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan içeren farmasötik bir
kompozisyon sunar.Bulus ayrica bulusa ait böyle bir farmas'otik kompozisyonu içeren bir
kapsül sunar. Bu tür bazi düzeneklerde kapsül, 0.1 ila 200 mg ve
tercihen 25 ila 150 mg, bilesik 1 serbest bazini (polimorf A Formunu)
içerir, bu ise burada tarif edilen büyük birincil partikül ebadina
sahiptir.Bir baska yönde bulus, bir memelide, tercihen bir insanda kansertedavisinde kullanilmaya yönelik, terapötik açidan etkili miktarda2D25bulusa ait bir farmasötik kompozisyon sunar. Kullanim ayrica bir
veya daha fazla ilave terapötik ajan ile kombinasyon halinde bilesik
l°in uygulanmasini içerebilir.Diger yönlerde bulus, bulusa ait, burada tarif edilen büyük birinci
partikül ebadina sahip bilesik l°in serbest bazinin yapilmasina
yönelik yöntemler sunar. Bir yöntem, bilesik l”in küçük partikül
ebatli serbest bazinin, bir birinci solvent ve bir ikinci solvent içeren
bir karisim içinde çözülmesini ve çözülme saglamak için isitma,
uygun sicakliga kadar sogutma, bilesik 1 serbest bazinin (A Forinu)
tohum kristallerinin saglanmasi, ardindan kristallestirme yapilarak
bilesik lain büyük partikül ebatli serbest bazinin saglanmasini içerir.
Bu proseste kullanilan küçük partikül ebatli serbest baz, geleneksel
bir tuz kirma prosedüründen, örn. ara madde Vinil eterin asidik
hidrolizi yoluyla izole edilerek bir asit ilaveli tuz saglanabilir,
ardindan Ornek 5°te tarif edildigi gibi bazlastirma yapilabilir. Bir
baska yöntem, ara madde Vinil eterin, su ve bir birinci solvent içeren
bir karisim içinde asidik hidrolizini içerir, bu ise çözülme saglamak
için isitma, bir ikinci solventin ilavesi ve yerinde olusturulan serbest
bazi içeren bir ikinci karisim saglamak amaciyla bazlastirma,
gerekirse çözülme elde etmek ve suyu damitarak çikartmak için
isitma ve bilesik l serbest bazinin (A Formu) tohum kristallerinin
uygun bir sicaklikta saglanmasi, ardindan kristallestirme yapilarak
büyük bir birincil partikül ebadina sahip bilesik 1 serbest bazinin
saglanmasini içerir. Bulus ayrica bu yöntemlerle hazirlanan ve burada
tarif edilen özelliklere sahip olan bilesik l serbest bazini sunar.
Yukaridaki yöntemlerin her birinde birinci solvent, bir alkoldür ve
ikinci solvent, bir aromatik solventtir. Uygun alkoller arasindabunlarla sinirli olmamakla birlikte, nispeten yüksek kaynamalialkoller örnegin n-butanol, t-butanol, n-propanol, pentanol, 1,4-
butandiol veya propilen glikol ve benzeri bulunur. Uygun aromatik
solventler arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte, anizol,
mesitilen, m-ksilen, klorobenzen, piridin ve benzeri bulunur.
Verimleri arttirmak için yöntemler, oda sicakliginin üzerindeki veya
altindaki sicakliklara kadar isitilmayi veya sogutulmayi içerebilir.
Siklikla reaksiyon karisimlari, çözülme saglamak için 30°C ila 150°C
ve daha siklikla 50°C ila 120°C arasinda degisen sicakliklara
isitilabilir. Kristallestirme sirasinda reaksiyon karisiminin, oda
sicakligindaki veya altindaki, örnegin 0°C ile 30°C arasindaki bir
sicakliga, tercihen yaklasik 5°C, yaklasik 10°C, yaklasik 15°C veya
yaklasik 20°C°ye kadar sogutulmasi arzu edilebilir.Bu ve diger yönler ve düzenekler ayrica burada sunulan detayli
tarifname ile tarif edilir. Burada tarif edilen düzeneklerin her biri,
burada tarif edilen ve birlestirildigi düzenek ile tutarsiz olmayanbaska bir düzenek ile birlestirilebilir.Cizimlerin Kisa Açiklamasi Sekil 1, bilesik 1 serbest bazi, polimorf A Formunun bir PXRD
desenini gösterir.Sekil 2, bilesik 1 serbest bazi, polimorf A Formunun Karbon CPMAS
spektrumunu gösterir. Bir asterikslerle isaretlenmis pikler, döner yan
bantlardir.Sekil 3, bilesik 1 serbest bazi, polimorf B Formunun bir PXRD
desenini gösterir.Sekil 4, bilesik l serbest bazi, polimorf B Formunuii Karbon CPMASspektrumunu gösterir. Bir asterikslerle isaretlenmis pikler, döner yanbantlardir.Sekil 5, %40 n-BuOH/anizolden yeniden kristallestirilinis bilesik 1
serbest bazi API, polimorf A Formunun bir taramali elektrom
mikroskobu (200X büyütme) görüntüsünü gösterir.Sekil 6, standart bir serbest bazlastirma prosesinden izole edilmis
bilesik 1 serbest bazi API, polimorf A Formunun bir tarainali elektron
mikroskobu (15007( büyütme) görüntüsünü gösterir.Sekil 7, %40 n-BuOH/anizolden yeniden kristallestirilmis bilesik 1
serbest bazi API, polimorf A Formunuii partikül ebadi dagilimiiii
gösterir.Sekil 8, standart bir serbest bazlastirma prosesinden izole edilmis
bilesik 1 serbest bazi API, polimorf A Formunun partikül ebadi
dagilimini gösterir.Sekil 9, %40 n-BuOH/anizolden yeniden kristallestirilmis bilesik 1
serbest bazi API, polimorf A Formunun bir polarize isik mikroskobu(PLM) görüntüsünü (200X) gösterir.Bulusun Detayli Tarifi Mevcut bulus, asagidaki detayli tarifnameye ve buraya dahil edilmis
Orneklere bakilarak daha kolay bir sekilde anlasilabilir. Burada
kullanilan terminolojinin sadece belirli düzenekleri tarif etme amaçli
oldugu anlasilacaktir. Ayrica burada spesifik olarak aksi sekilde
tanimlandikça burada kullanilan terniinolojinin, ilgili tekiiikte bilinen
geleneksel anlaminda verilecegi anlasilacaktir.Burada kullanildigi gibi tekil formda “bir”, “biri” ve “bu” ifadeleri,
aksi belirtilmedikçe çogul referanslari içerir. Örnegin “bir” ikameedici, bir veya daha fazla ikame edici içerir.2D25Burada kullanildigi gibi “yaklasik” terimi, belirtilen bir
konsantrasyon araligi, zaman çerçevesi, moleküler agirlik, partikül
ebadi, sicaklik veya pH gibi bir degerin, istatistiksel açidan anlainli
bir araligi dahilinde anlamina gelir. Böyle bir aralik, bir büyüklük
sirasi dahilinde, tipik olarak belirtilen degerin veya araligin %20°si
dahilinde, daha tipik olarak %lO°u dahilinde ve hatta daha tipik
olarak %57i dahilinde olabilir. Bazen böyle bir aralik, verilen degerin
veya araligin ölçülmesi ve/Veya belirleninesi için kullanilan standart
yöntemlerin tipik deney hatalari dahilinde olabilir. "Yaklasik"
teriminin kapsaminda izin verilebilen degisim, incelenmekte olan
belirli sisteme bagli olacaktir ve bu konuda siradan uzmanliga sahip
kisilerce kolaylikla takdir edilebilir. Bu basvuruda bir araliktan
bahsedildiginde aralik dahilindeki her tam sayi da bulusun bir
düzenegi olarak öngörülür.Burada kullanildigi gibi "anorinal hücre büyümesi” terimi aksi
belirtilmedikçe normal regülatör inekanizmalardan (örn., temasli
inhibisyon kaybi) bagiinsiz hücre büyümesine karsilik gelir.
"Anormal hücre proliferatif hastaliklari", kanser gibi anormal hücre
büyümesi ile karakterize edilen hastaliklardir."Kanser" terimi hem kati tümörleri hem hematolojik malignanliklari
içerir. Kanserler arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte, gögüs
kanseri, yumurtalik kanseri, servikal kanser, endoinetriyal kanser,
prostat kanseri, testis kanseri, pankreatik kanser, ezofajal kanser, bas
ve boyun kanseri, gastrik kanser, mesane kanseri, akciger kanseri
(Örn., adenokarsinoma, NSCLC ve SCLC), kemik kanseri (om,
osteosarkoma), kolon kanseri, rektal kanser, tiroit kanseri, beyin ve
merkezi sinir sistemi kanserleri, glioblastoma, nöroblastoma,nöroendokrin kanseri, rabdoid kanseri, keratoakantoma, epidermoid10karsinoma, seminoma, melanoma, sarkoma (örn., liposarkoma),
mesane kaiiseri, karaciger kanseri (örn., hepatoselüler karsinoma),
böbrek kanseri (örn., renal hücre karsinomasi), miyeloid bozukluklar
(örn., AML, CML, miyelodisplastik sendrom ve promiyelositik
lösemi) ve lenfoid bozukluklar (örn., lösemi, multipl iniyeloina,
mantle hücreli lenfoma, ALL, CLL, B hücreli lenfoma, T hücreli
leiifoma, Hodgkin lenfoma, non-Hodgkin lenfoma, saçakli hücreli
lenfoma) bulunur."Farmasötik açidan kabul edilebilir" ifadesi, saglam tibbi yargilar
kapsaminda olup, gereksiz toksisite, tahris, alerjik tepki ve benzeri
olmadan hastalarin dokulari ile temas halinde kullanilmaya uygun,
makul bir fayda/risk oranina sahip ve amaçlanan kullanim için etkili
maddelere karsilik gelir.Burada kullanildigi gibi “memeli” terimi, bir insan veya insan disi
memeli (öm., köpek, kedi, tavsan, siçan, fare, at, maymun veya baska
düsük dereceli priinat, vb.) olabilir. Tercihen ineineli, bir insandir.
Burada kullanildigi gibi "tedavi etme" terimi aksi belirtilmedikçe bu
terimin geçerli oldugu bozukluk veya durumun veya bu bozukluk
veya durumun bir veya daha fazla seinptomunun tersine çevrilmesi,
hafifletilmesi, ilerleinesinin engellenmesi veya önlenmesi anlamina
gelir. Burada kullanildigi gibi "tedavi" terimi aksi belirtilmedikçe
hemen yukarida tanimlandigi sekliyle “tedavi etme” gibi tedavi etme
eylemine karsilik gelir.Burada kullanildigi gibi bir "etkili" miktar, bir bilesik, ajan, madde,
formülasyon veya koinpozisyonun, hastalik semptomlarinin
siddetinde bir azalma, hastalik semptomu olmadan geçirilen
dönemlerin sikliginda ve süresinde bir artis veya hastaliktanetkilenmeye bagli engelliligin veya sakatligin önlenmesi ile2D2511sonuçlanmak için yeterli bir miktarina karsilik gelir. Miktar, tek bir
doz halinde veya çoklu bir doz rejimine uygun olarak tek basina veya
baska bilesikler, ajanlar veya maddeler ile kombinasyon halinde
olabilir. Bu konuda siradan deneyime sahip bir kisi, süjenin ebatlari,
süjenin seinptoinlarinin siddeti ve seçilen ilgili koinpozisyon veya
uygulama yolu gibi faktörlere dayanarak bu miktarlari
belirleyebilecektir.Burada kullanildigi gibi “birim dozaj formu”, bulusa ait
forinülasyonun, tedavi edilecek süje için uygun, fiziksel olarak
ayrilmis bir birimine karsilik gelir. Bununla birlikte mevcut bulusa ait
koinpozisyonlarin toplam günlük kullaniminin, saglam tibbi yargilar
kapsaminda ilgili doktor tarafindan kararlastirilacagi anlasilacaktir.
Belirli bir süjeye özel etkili doz düzeyi, tedavi edilmekte olan
bozukluk ve bozuklugun siddeti; kullanilan spesifik koinpozisyon;
süjenin yasi, kilosu, genel sagligi, cinsiyeti ve beslenmesi; uygulama
zainani, tedavi süresi; bulusa ait koinpozisyonlar ile kombinasyon
halinde veya birlikte kullanilan ilaçlar ve/veya ilave terapiler ve tip
alaninda iyi bilinen benzer faktörler dahil çesitli faktörlere bagli
olacaktir.Burada kullanildigi gibi X isini kirinim pik pozisyonlarina istinaden
“esasen ayni" terimi, tipik pik pozisyonunun ve yogunluk
degiskenliginin dikkate alindigi anlainina gelir. Örnegin bu konuda
uzman bir kisi, pik pozisyonlarinin (26) aparatlar arasinda bir miktar,
tipik olarak 0.2° veya 0.10 kadar degiskenlik gösterecegini takdir
edecektir. Ayrica bu konuda uzman bir kisi, nispi pik
yogunluklarinin, aparatlar arasi degiskenligin yani sira kristallik
derecesine, tercih edilen oryantasyona, hazirlanmis örnek yüzeyineve bu konuda uzman kisilerce bilinen diger faktörlere bagli olarak12degiskenlik de gösterecegini ve sadece niteliksel ölçümler olarak
alinmasi gerektigini takdir edecektir.Burada kullanildigi gibi "solvat" terimi, bir maddenin solvent ihtiva
eden bir kristal formuna karsilik gelir. “Hidrat” terimi, solventin su
oldugu bir solvata karsilik gelir.Burada kullanildigi gibi "tohumlama" terimi, çekirdeklenmenin
baslatilmasi veya güçlendirilmesi veya ileri kristallesme için substrat
olarak hareket etmesi amaciyla bir kristallestirme sistemine
kristallerin ilave edilmesi anlamina gelir.Burada kullanildigi gibi "API" veya "aktif farmasötik muhteViyat"
terimleri, 6-asetil-8- siklopenti1-5-meti1-2-(5-piperazin-l-il-piridin-Z-
ilamin0)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n”un serbest bazina karsilik
gelir.Burada kullanildigi gibi "birincil partiküller" terimi, tek tek API
kristallerine karsilik gelir.Burada kullanildigi gibi "aglomeratlar" terimi, proses ve partikül
ebadi analizi sirasinda birincil partiküller halinde disperse olmasi
güç, siki bagli API kristallerine karsilik gelir.Mevcut bulus, geleneksel tuz kirma yöntemleri ile saglanan serbest
bazdan daha büyük birincil partikül ebadina, büyük ölçüde azaltilinis
spesifik yüzey alanina ve daha düsük yüzey enerjisi ölçümlerine
sahip bilesik 1 serbest bazi sunar. Kolaylik için bulus tarafindan
sunulan bilesik 1 serbest bazi bazen burada "büyük (birincil) partikül
ebatlari" serbest baz olarak anilabilir. Bu, bazen burada “küçük
(birincil) partikül ebatli” serbest baz olarak anilacak, geleneksel tuz
kirma yöntemleri ile hazirlanan bilesik 1 serbest bazinin aksidir. Bu
durumda “küçük partikül ebadina” yapilan referansin, tekli APIkristallerinin partikül ebadiiia karsilik geldigi ve “küçük”13partiküllerin büyük aglomeratlar olusturma egilimini dikkate
almadigi bu konuda uzman kisilerce anlasilacaktir.Bulusun burada tarif edilen bazi düzeneklerinde bilesik 1°in kristalli
serbest bazi, spesifik yüzey alani (SSA) ile ayirt edilir. Böylelikle bir
yönde bulus, 6-asetil-8-siklopentil-5-metil-Z-(S -piperazin- l -il-
piridin-Z-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on”un 5 2 m2/g711k bir
spesifik yüzey alanina (SSA) sahip bir kristalli serbest bazini sunar.
Bazi düzeneklerde serbest bazin spesifik yüzey alani (SSA), S 1
mZ/gidir. Diger düzeneklerde bilesik l”in serbest bazinin SSAssi 5
0.9 mZ/g, s 0.8 lnz/g veya 5 0.7 mZ/g”dir. Diger düzeneklerde bilesik
l°in serbest bazinin SSA”s1, 0.2 m2/g ile 2 m2/g arasinda, 0.5 m2/g ile1.5 mZ/ g arasinda veya 0.5 m2/ g ile 1 niz/g arasindadir.Burada tarif edilen bazi düzeneklerde bilesik l°in kristalli serbest
bazi, dispersif yüzey enerjisi ile ayirt edilir. Böylelikle bir yönde
bulus, 6-asetil-8-siklopentil-5 -metil-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-2-
ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on”un S 60 1nJ/n12°lik bir
dispersif yüzey enerjisine sahip kristalli serbest bazini sunar. Bazi
düzeneklerde serbest bazin dISpersif yüzey enerjisi, S 55 mJ/m2, S 50
ini/m2, s 45 mJ/m2 veya 5 40 ini/nizam Diger düzeneklerde bilesik
1°in serbest bazinin dispersif yüzey enerjisi, 20 mJ/m2 ile 60 mJ/m2
arasinda, 25 mJ/m2 ile 50 mJ/m2 arasinda veya 30 mJ/m2 ile 50 mJ/m2
arasindadir.Bulusa ait bilesik 1°in kristalli serbest bazi, serbest bazin bir polimorf
A Formudur. Bu tür bazi düzeneklerde kristalli formun PXRD deseni,
.1 ± 0.2”lik bir kirinim açisinda (20) bir pik içerir. Bu tür baska
düzeneklerde kristalli formun PXRD deseni, 8.0 ± 0.2 ve 10.1 ±
0.2”1ik kirinim açilarinda (20) pikler içerir. Yine baska düzeneklerde14kristalli formun PXRD deseni, 8.0 ± 0.2, 10.1 ± 0.2 ve 11.5 ± 0.2'lik
kirinim açilarinda (20) pikler içerir. Diger düzeneklerde kristalli
formun PXRD deseni, 8.0 ± 0.2, 10.1 ± 0.2, 10.3 ± 0.2 ve 11.5 ±
0.2”1ik kirinim açilarinda (20) pikler içerir.Diger düzeneklerde kristalli formun PXRD deseni, 5.1 ± 0.2, 8.0 ±
0.2, 10.1 ± 0.2 ve 11.5 ± 0.2”1ik kirinim açilarinda (20) pikler içerir.
Diger düzeneklerde kristalli formun PXRD deseni, 8.0 ± 0.2, 10.1 ±
0.2, 11.5 ± 0.2 ve '19.7 ± 0.2,lik kirinim açilarinda (20) pikler içerir.
Diger düzeneklerde kristalli formun PXRD deseni, 8.0 ± 0.2, 10.1 ±
0.2, 11.5 ± 0.2 ve 22.5 ± 0.2,lik kirinim açilarinda (20) pikler içerir.
Diger düzeneklerde kristalli formun PXRD deseni, Sekil l”de
gösterilenlerle esasen ayni kirinim açilarinda (20) pikler içerir.Bazi düzeneklerde bilesik l”in kristalli serbest bazi (A Formu),
asagidaki rezonans (ppm) degerlerini içeren bir 13C kati hal NMR
spektrumuna sahiptir:12.5 ppm ± 0.2 ppm. Diger düzeneklerde kristalli form, asagidaki
rezonans (ppm) degerlerini içeren bir ”C kati hal NMR spektrumuna
sahiptir: 12.5 ppm ve 112.4 ppm ± 0.2 ppm. Baska düzeneklerde
kristalli form, asagidaki rezonans (ppm) degerlerini içeren bir 13C kati
hal NMR spektrumuna sahiptir: veya 12.5 ppm, 112.4 ppm ve 143.2
ppm ± 0.2 ppm.Burada tarif edilen bazi düzeneklerde bilesik l°in kristalli serbest
bazi, partikül ebadi analizi ile ayirt edilir. Bu tür düzeneklerde serbest
bazin birincil partikül ebadi, 5 mm ila 150 mm, tercihen 10 um ila 100
pm ve daha fazla tercihen 15 um ila 80 um”dir.Bu tür baska düzeneklerde serbest bazin birincil partikül ebadidagilimi, asagidakiler ile karakterize edilir: (i) 5 mm ila 10 um°lik bir15D10 degeri; (ii) 10 pm ila 45 pin°lik bir D50 degeri; veya (iii) 30 um
ila 125 um”lik bir D90 degeri; veya (i), (ii) ve (iii)°ün bir
kombinasyonu. Ilave düzeneklerde serbest bazin birincil partikül
ebadi dagilim orani (D90-D10)/D50, 2 ila 3stür.Diger düzeneklerde serbest bazin hacim ortalamali çapi (D[4,3]), 15
um ila 125 um°dir.Bir yönde bulus, 6-asetil-8-siklopenti1-5-metil-2-(5-piperazin-1-i1-
piridin-2-i1amin0)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on”un, yaklasik 5
pin”nin üzerinde bir birincil partikül ebadina sahip kristalli serbest
baziiii sunar. Bazi düzeneklerde serbest bazm birincil partikül ebadi,
yaklasik 7.5 umîiin üzerindedir. Diger düzeneklerde serbest bazin
birincil partikül ebadi, yaklasik 10 umsnin üzerindedir. Bu tür diger
düzeneklerde serbest bazin birincil partikül ebadi, yaklasik 12.5
um°nin üzerindedir. Bu tür diger düzeneklerde serbest bazin birincil
partikül ebadi, yaklasik 15 uin”nin üzerindedir.Bir baska yöiide bulus, 6-aseti1-8-sik10pentil-5-metil-Z-(S-piperazin-
l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on”un, 5 pm ila
200 um°lik bir birincil partikül ebadina sahip kristalli serbest bazini
sunar. Bazi düzeneklerde serbest bazin birincil partikül ebadi
söyledir: 5 um ila 175 um; 5 um ila 150 pm; 5 um ila 125 pm; 5 um
ila 100 pm; 5 mm ila 75 pm; 10 mm ila 200 mm; 10 mm ila 175 pm;
um ila 150 mm; 10 um ila 125 pm; 10 pm ila 100 pm; 10 pm ila
75 pm; 15 um ila 200 um; 15 um ila 175 pm; 15 um ila 150 pm; 15
um ila 125 um; 15 um ila 100 um; veya 15 um ila 75 um.Bir baska yönde bulus, 6-aseti1-8-siklopentil-S-metil-2-(5-piperazin-
l-il-piridin-2-ilamin0)-8H-pirid0[2,3-d]piriniidin-7-0n,un,16asagidakilerden en az birine sahip bir birincil partikül ebadina sahipkristalli serbest bazini sunar:(a) 5 pm ila 10 pm”lik bir DlO degeri;
(b) 10 nm ila 45 um°lik bir DSO degeri; ve
(c) 30 um ila 125 um'lik bir D90 degeri.Bu tür bazi düzeneklerde serbest baz, 5 pin ila 10 pin°lik bir D10
degerine sahiptir. Bu tür diger düzeneklerde serbest baz, 30 run ila
125 um°lik bir D90 degerine sahiptir. Bu tür diger düzeneklerde
serbest baz, 10 nm ila 45 pm”lik bir DSO degerine sahiptir. Bu tür
bazi düzeneklerde serbest baz, 5 pm ila 10 pm”lik bir DlO degerine
ve 30 nm ila 125 um°lik bir D90 degerine sahiptir. Diger
düzeneklerde serbest baz, 5 um ila 10 um°lik bir D10 degerine, 30
mm ila 125 um”lik bir D90 degerine ve 10 pm ila 45 um”lik bir D50
degerine sahiptir.Bir baska yönde bulus, 6-aseti1-8-siklopentil-5-1netil-2-(5-piperazin-
1-il-piridin-Z-ilamin0)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-0n°un,
asagidakilerden en az birine sahip bir birincil partikül ebadina sahipkristalli serbest bazini sunar:(d) 5 pm ila 10 pm”lik bir D10 degeri;
(e) 10 nm ila 25 pm°lik bir DSO degeri; ve
(f) 30 nm ila 75 ;inflik bir D90 degeri.Bu tür bazi düzeneklerde serbest baz, 5 mm ila 10 pin°lik bir D10degerine sahiptir. Bu tür diger düzeneklerde serbest baz, 30 mm ila 7517pm”1ik bir D90 degerine sahiptir. Bu tür diger düzeneklerde serbestbaz, 10 nm ila 25 um°lik bir D50 degerine sahiptir. Bu tür bazidüzeneklerde serbest baz, 5 um ila 10 um°lik bir D10 degerine ve 30mm ila 75 um”lik bir D90 degerine sahiptir. Baska düzeneklerdeserbest baz, 5 um ila 10 um'lik bir D10 degerine, 30 um ila 755pm°lik bir D90 degerine ve 10 nm ila 25 üm°lik bir D50 degerinesahiptir.Diger düzeneklerde serbest baz, su D10 degerine sahip bir birincilpartikül ebadi dagilimina sahiptir: 5 um ila 7.5 pm; 5 um ila 10 pm;5 um ila 12.5 mm; veya 5 pm ila 15 nm.Diger düzeneklerde serbest baz, su D50 degerine sahip bir birincilpartikül ebadi dagilimina sahiptir: 10 nm ila 50 nin; 10 nm ila 45pm; 10 nm ila 40 pm; 10 nm ila 35 nin; 10 nm ila 30 pm; 10 nm ila25 nm; veya 10 nm ila 20 nm.Yine diger düzeneklerde serbest baz, su D90 degerine sahip bir
birincil partikül ebadi dagilimina sahiptir: 30 nm ila 175 pm; 30 nm
ila 160 pm; 30 nm ila 150 pm; 30 nm ila 140 mm; 30 um ila 130 mm;
nm ila 125 pm; 30 nm ila 120 pm; 30 nm ila 1 15 pm; 30 nm ila
110 nm; 30 nm ila 100 nin; 30 nm ila 75 mm; 30 nm ila 70 um; 30
nm ila 65 nin; 30 nm ila 60 pm; 30 nm ila 55 nin; 30 nm ila 50 nm;
veya 30 nm ila 45 mm.D10°a yönelik düzeneklerin yukaridaki degerlerinin her biri, D50
Velveya D90 degerine ait olup bununla tutarsiz olmayan herhangi bir
deger ile birlestirilebilir. D50”ye yönelik düzeneklerin yukaridaki
degerlerinin her biri, D10 ve/veya D90 degerine ait olup bununlatutarsiz olmayan herhangi bir deger ile birlestirilebilir. D90”a yönelik18düzeneklerin yukaridaki degerlerinin her biri, DlO ve/Veya D50
degerine ait olup bununla tutarsiz olmayan herhangi bir deger ile
birlestirilebilir.Bir baska yönde bulus, 6-asetil-8-siklopentil-S-metil-Z-(S-piperazin-
l-il-piridin-2-ilamin0)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n,un, 2 ila 3,1ük
bir birincil partikül ebadi dagilim oraiii (D90-D10)/D50'ye sahip
kristalli serbest bazini sunar. Bu tür diger düzeneklerde serbest baz, 5nin ila 150 um°lik bir birincil partikül ebadina sahiptir.Bu yönün bazi düzeneklerinde serbest baz, su sekilde bir birincil
partikül ebadi dagilimi, (D90-D10)/D50”ye sahiptir: 2 ila 2.75; 2 ila
2.5; 2 ila 2.25.Diger düzeneklerde oran, yaklasik 2.0, yaklasik 2.1, yaklasik 2.2,
yaklasik 2.3, yaklasik 2.4, yaklasik 2.5, yaklasik 2.6, yaklasik 2.7,
yaklasik 2.8, yaklasik 2.9 veya yaklasik 3.0”dir.Yine bir baska yönde bulus, 6-asetil-8-siklopentil-5-meti1-2-(5-
piperazin- l -il-piridin-2-ilamin0)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-0n”un,
nm ila 125 um'lik bir hacim ortalaniali çapa (D[4,3]) sahip
kristalli serbest bazini sunar. Bazi düzeneklerde serbest bazin
D[4,3],ü, 50 nm ila 100 pm”dir. Diger düzeneklerde serbest bazin
D[4,3]°ü, 15 nm ila 30 um°dir.Yine diger düzeneklerde serbest bazin D[4,3]”ü söyledir: 15 um ila
100 nm; 15 nm ila 90 um; '15 nm ila 80 nm; 15 nm ila 70 nm; `15 um
ila 60 nin; 15 mm ila 50 nin; 15 pm ila 40 nin; 25 nm ila 120 pm; 25
mm ila 100 um; 25 nm ila 90 pm; 25 um ila 80 um; 25 um ila 70 nin;
nm ila 60 nin; 25 nm ila 50 nm; 25 nm ila 40 nm; yaklasik 2519nm; yaklasik 30 um; yaklasik 35 um; yaklasik 40 um; yaklasik 45
um; yaklasik 50 um; yaklasik 55 nm; yaklasik 60 um; yaklasik 65
um; yaklasik 70 um; yaklasik 75 um; ila yaklasik 80 unu; yaklasik 90
mm; yaklasik 100 um; yaklasik 105 um; yaklasik 110 um; yaklasik
115 um; veya yaklasik 120 nm.Bir baska yönde bulus, bulusa ait serbest baz ve farmasötik açidan
kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan içeren
farmasötik bir kompozisyon sunar. Bulus ayrica bulusa ait böyle bir
farmasötik kompozisyonu içeren bir kapsül sunar.Bazi düzeneklerde kapsül, 0.1 ila 200 mg 6-aseti1-8-siklopenti1- 5-
meti1-2-(5 -piperazin-l -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-
d]pirimidin-7-on”un polimorf A Formunu içerir. Diger düzeneklerde
kapsül, 25 ila 150 mg 6-aseti1-8-siklopentil- 5-metil-2-(5-piperazin-1-
i1-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n”un polimorf A
Forinunu içerir. Diger düzeneklerde kapsül, 50 ila 150 mg 6-asetil-8-
siklopentil- 5-metil-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-Z-ilamino)-8H-
pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n”un polimorf A Formunu içerir. Diger
düzeneklerde kapsül, 50 ila 100 mg 6-asetil-8-siklopentil- 5-metil-2-
(5-piperazin-1-i1-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-
on”un polimorf A Formunu içerir. Diger düzeneklerde kapsül, 75 ila
150 mg 6-asetil-8-siklopenti1- 5-metil-Z-(S-piperazin-1-il-piridin-2-
ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n”un polimorf A Formunu
içerir.Bir baska yönde bulus, insan dahil bir meinelide, kanser tedavisinde
kullanilmaya yönelik, terapötik açidan etkili miktarda bulusa ait birfarmasötik kompozisyon sunar. Bu tür bazi düzeneklerde farmas'otik2D2520kompozisyon, bir kapsül içinde uygulanir. Kapsül, 0.] ila 200 mg 6-
asetil-8-siklopentil- 5-metil-2-(5-piperazin-l -il-piridin-Z-ilamino)-
8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on serbest bazinin polimorf A Formunu
içerebilir. Diger düzeneklerde kapsül, 25 ila 150 mg 6-aseti1-8-
siklopentil- 5-metil-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-Z-ilamino)-8H-
pirido[2,3-d]pirimidin-7-on serbest bazinin polimorf A Formunu
içerebilir. Diger düzeneklerde kapsül, 50 ila 150 mg 6-asetil-8-
sik10pentil- 5-metil-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-2-ilamino)-8H-
pirid0[2,3-d]pirimidin-7-0n serbest bazinin poliinorf A Formunu
içerebilir.Bulusa uygun bilesik 1”in kristalli serbest bazini karakterize etmeye
yönelik teknikler arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte toz X
isini difraktometresi (PXRD), kati hal NMR (ssNMR), diferansiyel
tarama kalorimetresi (DSC), Vibrasyon spektroskopisi (örn., IR ve
Raman spektroskopisi), polarize isik mikroskobu (PLM), taramali
elektron mikroskobu (SEM), sicak asamali optik mikroskop, elektron
kristalografisi, tek kristalli X isini difraktometresi, niceliksel analiz,
partikül ebadi analizi (PSA) (örn., partikül ebadi, partikül ebadi
dagilimi (PSD) ve partikül sekli), spesifik yüzey alani (SSA) analizi,
yüzey enerjisi analizi (örn., evrik gaz kromatografisi veya IGC),
çözünürlük çalismalari ve çözülme çalismalari veya bu tekniklerin bir
kombinasyonu bulunur.Diger yönlerde bulus, burada tarif edildigi gibi büyük bir birinci
partikül ebadina sahip bilesik liin serbest bazinin yapilmasina
yönelik yöntemler sunar. Bir yöntem, bilesik l°in küçük partikül
ebatli serbest bazinin, bir birinci solvent ve bir ikinci solvent içeren
bir karisim içinde çözülmesini ve çözülme saglamak için isitma,uygun sicakliga kadar sogutma, bilesik 1 serbest bazinin (A Formu)2D2521tohum kristallerinin saglanmasi, ardindan kristallestirme yapilarak
bilesik l”in büyük partikül ebatli serbest bazinin saglanmasini içerir.
Bu proseste kullanilan küçük partikül ebatli serbest baz, geleneksel
bir tuz kirma prosedüründen, örn. ara madde vinil eterin asidik
hidrolizi yoluyla izole edilerek bir asit ilaveli tuz saglanabilir,
ardindaii Ornek 5°te tarif edildigi gibi bazlastirma yapilabilir.Bir düzenekte bulus, 6-asetil-8- siklopentil-S-metil-Z-(S-piperazin-1-
il-piridin-2-ilamin0)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-0n”un büyük
partikül ebatli serbest bazinin (A Formunun) yapilmasina yönelik,
asagidakileri içeren bir yöntem sunar: (a) 6-asetil-8-siklopentil-5-
metil-2-(5 -piperazin-l -il-piridin-Z-ilamino)-8H-pirid0[2,3-
d]pirimidin-7-on serbest bazinin, bir birinci solvent ve bir ikinci
solvent içeren bir karisim içinde süspanse edilmesi ve çözülme
saglamak amaciyla isitilmasi; (b) uygun bir sicakliga sogutulma ve 6-
asetil-8-siklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-Z-ilamino)-8H-
pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n serbest bazinin (A Formunun) tohum
kristallerinin saglanmasi; (c) kristallesme saglamak amaciyla
karisimin dereceli olarak sogutulmasi; ve (d) 6-asetil-8-siklopentil-S-
metil-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirid0[2,3-
d]pirimidin-7-0n”un büyük partikül ebadina sahip serbest bazinin (A
Formunun) izole edilmesi.Bir baska düzenekte bulus, 6-asetil-8-siklopentil-5-metil-2-(5-
piperazin- l -il-piridin-Z-ilamin0)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-0n”un
büyük partikül ebatli serbest bazinin (A Formunun) yapilmasina
yönelik, sunlari içeren bir yöntem sunar: (a) 6-asetil-8-siklopenti1-5-
metil-Z-(S -piperazin-l -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirid0[2,3-
d]pirimidin-7-0n serbest bazinin, n-butanol ve aiiizol içeren birkarisim içinde süspanse edilmesi ve çözülme saglamak amaciyla 95-2D2522lOO°C°ye kadar isitilmasi; (b) yaklasik 80°C°ye kadar sogutulma ve
6-asetil-8-siklopentil-5-metil-Z-(S -piperazin- 1 -il-piridin-Z-ilamino)-
8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-on serbest bazinin (A Formunun) tohum
kristallerinin saglanmasi; (c) kristallesme saglamak ainaciyla
karisiinin yaklasik 80°C”de yaklasik 3 saat süreyle tutulmasi ve sonra
yaklasik 10°C°ye dereceli olarak sogutulmasi; ve (d) 6-asetil-8-
siklopentil-S -meti1-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-2 -ilamino)-8H-
pirido[2,3-d]piriinidin-7-0n,un büyük partikül ebadina sahip serbest
bazinin (A F ormunun) izole edilmek üzere filtre edilmesi.Bir baska yöntem, ara madde Vinil eterin, su ve bir birinci solvent
içeren bir karisim içinde asidik hidrolizini içerir, bu ise çözülme elde
etmek üzere isitma, bir ikinci solventin ilavesi ve yerinde olusturulan
serbest bazi içeren bir ikinci karisim saglamak amaciyla bazlastirma,
gerekirse çözüline elde etmek ve suyu dainitarak çikartmak için
isitma, uygun bir sicakliga sogutma, bilesik 1 serbest bazinin (A
Formunun) tohum kristallerini saglama, ardindan büyük bir birincil
partikül ebadina sahip bilesik 1 serbest bazinin saglamak amaciyla
kristallestirme içerir.Bir düzenekte bulus, 6-asetil-8- siklopentil-S-metil-2-(5-piperazin-1-
il-piridin-2-ilamino)-8H-pirid0[2,3-d]piriniidin-7-on”un büyük
partikül ebatli serbest bazinin (A Formunun) yapilmasina yönelik,
asagidakileri içeren bir yöntem sunar: (a) 4-{6-[6-(l-butoksil-Vinil)-
8-siklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidropirid0[2,3-d]piriniidin-2-
ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-1-karboksilik asit tert-butil esterin,
su ve bir birinci solveiit içeren bir karisim içinde süspanse edilmesi
ve çözülme saglamak amaciyla isitilmasi; (b) asit ilave edilmesi ve 6-
asetil-8-Siklopentil-5-metil-2-(5 -piperazin-l -il-piridin-Z-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-on”un asit ilaveli tuzunu yerinde üretmek2D2523amaciyla reaksiyon; (e) bir ikinci solventin ve sulu bazin pH 210°a
kadar ilave edilmesi; (d) organik tabakanin ayrilmasi ve suyu
damitarak çikartmak amaciyla dainitma; (e) uygun bir sicakliga
sogutma ve 6-asetil-8-siklopentil-5-metil-Z-(S-piperazin-l-il-piridin-
2-ilamino)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-0n serbest bazinin (A
Formunuii) tohum kristallerinin saglanmasi; (f) kristallesme
saglamak amaciyla karisimin dereceli olarak sogutulniasi; ve (g) 6-
asetil-8-sik10penti1-5-metil-2-(5 -piperazin-l -il-piridin-2-ilamino)-8H-
pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n°un büyük partikül ebadina sahip serbest
bazinin (A Formunun) izole edilmesi.Bir baska düzenekte bulus, 6-asetil-8-siklopentil-5-metil-2-(5-
piperazin- l -il-piridin-Z-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on ”un
büyük partikül ebatli serbest bazinin (A Formunun) yapilmasina
yönelik, sunlari içeren bir yöntem sunar: (a) 4-{6-[6-(l-butoksil-
Vinil)-8-siklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-
2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-l-karboksilik asit tert-butil esterin,
su ve n-butanol içeren bir karisim içinde süSpanse edilinesi ve
çözülme saglamak amaciyla yaklasik 70°C°ye kadar isitilmasi; (b)
konsantre HC] ilave edilmesi ve yaklasik 70°C°de 4-6 saat süreyle
isitma; (c) >10 pH›a sahip bifazik bir karisim saglamak amaciyla
anizol ve sulu NaOH ilave edilmesi; (d) tabakalarin ayrilmasi ve suyu
damitarak çikartmak amaciyla organik tabakanin yaklasik lZOOC'ye
isitilmasi; (e) yaklasik 80°C”ye kadar sogutma ve 6-asetil-8-
siklopentil-S -metil-2-(5 -piperazin- 1 -il-piridin-Z -ilamino)-8H-
pirido[2,3-d]pirimidin-7-on serbest bazinin (A Formunun) tohum
kristalleriiiin saglaiimasi; (g) kristallesme saglamak amaciyla
karisimin yaklasik 80°C°de yaklasik 3 saat süreyle tutulmasi ve sonra
yaklasik 10°C°ye dereceli olarak sogutulniasi; ve (g) 6-asetil-8-2D2524siklopentil-5-metil-Z-(S-piperazin-1-il-piridin-Z-ilamino)-8H-
pirido[2,3-d]pirimidin-7-on”un büyük partikül ebadina sahip serbest
bazini (A Formunu) izole etmek amaciyla filtreleme.Yukaridaki yönteinlerin her birinin düzeneklerinde yöntein, spesifik
yüzey alani S 2 mZ/g olan bilesik liin serbest bazini sunar.
Yukaridaki yöntemlerin her birinin diger düzeneklerinde yöntem,
spesifik yüzey alani 5 1 mZ/g olan bilesik l”in serbest bazini sunar.
Yukaridaki yöntemlerin her birinin diger düzeneklerinde yöntem,
birincil partikül ebadi 5 um ila 150 um, tercihen 10 um ila 100 um
ve daha fazla tercihen 15 um ila 80 mm olan bilesik l°in serbest
bazini sunar. Yukaridaki yöntemlerin her birinin diger
düzeneklerinde yöntem, birincil partikül ebadi dagilimi asagidakiler
ile karakterize edilen bilesik l°in serbest bazini sunar: (i) 5 um ila 10
uni°1ik bir DlO degeri; (ii) 30 um ila 125 um°1ik bir D90 degeri; veya
(iii) 10 um ila 45 um”lik bir D50 degeri; veya (i), (ii) ve (iii)”ün bir
kombinasyonu. Yukaridaki yöntemlerin her birinin baska
düzeneklerinde yönteni, birincil partikül ebadi dagiliin orani, (D90-
DlO)/D50, 2 ila 3 olan bilesik l”in serbest bazini sunar. Yukaridaki
yöntemlerin her birinin baska düzeneklerinde yöntem, hacim
ortalamali çapi, (D[4,3]), 15 um ila 125 um olan bilesik l”in serbest
bazini sunar.Bir baska yönde bulus, bu yöntemlerden birine göre hazirlanmis,
burada tarif edildigi gibi bilesik l°in serbest bazini sunar. Bazi
düzeneklerde bulus, burada tarif edilen yöntemlerden birine göre
hazirlanmis, 6-aseti1-8-siklopentil-5-metil-Z-(S-piperazin- l -il-piridin-
2-ilamino)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-on°un kristalli serbest bazini
(A Formu) sunar. Bu tür bazi düzeneklerde burada tarif edilenyöntemlerle hazirlanan serbest baz, bunun SSA, PSA veya yüzey25enerjisi veya tek basina veya PXRD veya ssNMR ile baska bir
kombinasyon halinde bu yöntemlerin bir kombinasyonu ile
karakterize edilebilir. Bu tür bazi düzeneklerde kristalli serbest bazin
tortusal solvent içerigi, agr. %0.05-0.25 arasinda anizol ve/Veya agr.
%0.05-O.25 arasinda n-butanoldur. Bu tür diger düzeneklerde kristalli
serbest bazin tortusal solvent içerigi, S agr. %05 anizol ve S agr.
%0.5 n-butanol ve tercihen S agr. %025 anizol ve S agr. %025 n-
butanoldur.Yukaridaki yöntemlerin her birinde birinci solvent, bir alkoldür ve
ikinci solvent, bir aroinatik solventtir. Uygun alkoller arasinda
bunlarla sinirli olmamakla birlikte, nispeten yüksek kaynamali
alkoller 'Örnegin n-butanol, t-butanol, n-propanol, pentanol, 1,4-
butandiol veya propilen glikol ve benzeri bulunur. Uygun aromatik
solventler arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte, anizol,
mesitilen, m-ksilen, klorobenzen, piridin ve benzeri bulunur.Bu tür bazi düzeneklerde solvent karisimi, %10 alkol, %15 alkol, %20
alkol, %25 alkol, %30 alkol, %35 alkol, %40 alkol, %45 alkol, %50
alkol, %60 alkol, %70 alkol veya >%7O alkol içerir, geri kalan
aromatik solventtir.Bu tür diger düzeneklerde solvent karisimi, %90 aromatik, %85
aromatik, %80 aromatik, %75 aromatik, %70 aromatik, %65
aromatik, %60 aromatik, %55 aromatik, %50 aromatik, %40
aromatik, %30 aromatik veya
Claims (5)
- ISTEMLER 1 . 6-asetil-8-siklopentil-5-1neti1-2-(5-piperazin-1-il-piridin-Z- ilamin0)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-on°un, S 2 1n2/g,lik bir spesifik yüzey alanina sahip kristalli serbest bazi, ve buradaki kristalli serbest baz, serbest bazin, 10.1 ± 0.2,1ik kirinim açisinda (20) bir pik içeren bir toz X isini kirinim desenine sahip bir polimorf A Formudur.
- 2. Istem lse ait serbest baz olup Spesifik yüzey alani, S 1 inZ/g”dir.
- 3. Istem 1 veya Z'ye ait serbest baz olup spesifik yüzey alani, S 0.9 mZ/g, S 0.8 mz/g veya 5 0.7 mZ/g°dir.
- 4. Istein 17e ait serbest baz olup spesifik yüzey alani, 0.2 mZ/g ile 2 mZ/g arasinda, 0.5 m2/g ile 1.5 mZ/g arasinda veya 0.5 m2/ g ile 1 mZ/g arasindadir.
- 5. Istem 1 ila 4°ten herhangi birine ait serbest baz olup 8.0 ± 0.2 ve 10.1 ± 0.2'lik kirinim açilarinda (20) pikler içeren bir toz X isini kirinim desenine sahiptir. 02'lik kirinim açilarinda (20.) pikler içeren bir toz X isini kirinim desenine sahiptir. 11.5 ± 02'lik kirinim açilarinda (20) pikler içeren bir toz X isini kirinim desenine sahiptir. 8. Istem 1 ila 49ten herhangi birine ait serbest baz olup esasen Sekil l”de gösterilenle ayni kirinim açilarinda (20) pikler içeren bir toz X isini kirinim desenine sahiptir. 9. Istem 1 ila 8”den herhangi birine ait serbest baz olup asagidaki rezonans (ppm) degerlerini içeren bir 13C kati hal NMR spektrumuna sahiptir: 12.5 ppm ± 0.2 ppm. 10. Istem 9°a ait serbest baz olup, asagidaki rezonans (ppin) degerlerini içeren bir 13 C kati hal NMR spektruinuna sahiptir: 11. Istem 9 veya 10°a ait serbest baz olup asagidaki rezonans (ppm) degerlerini içeren bir '3G kati hal NMR spektrumuna sahiptir: 12.5 12. Istem 1 ila ll°den herhangi birine ait serbest baz olup 5 pm ± 13. Istem 1 ila 12”den herhangi birine ait serbest baz olup asagidakiler ile karakterize edilen bir birincil partikül ebadi ve (iii)”i'1n bir kombinasyonu. 14. Istem 1 ila l3”ten herhangi birine ait serbest baz olup 2 ± %20 ila 3 ± %2091ik bir birincil partikül ebadi dagilimi, (D90-DlO)/D50°ye sahiptir. bir D90 degeri ile karakterize edilen bir birincil partikül ebadi dagilimina sahiptir. 16. Istem 1 ila 15°ten herhangi birine ait serbest baz olup 15 um ± hacim ortalamali çapa sahiptir. 17. Istem l°e ait kristalli serbest baz, buradaki kristalli serbest baz, serbest bazin bir polimorf A Formudur ve 30 nm ± %20 ila 65 um ± ebadi dagilimina sahiptir. 18. Istem l°e ait kristalli serbest baz, buradaki kristalli serbest baz, serbest bazin bir polimorf A Formudur ve 15 um ± %20 ila 40 um ± çapa sahiptir. 19. Istein l”e ait kristalli serbest baz, buradaki kristalli serbest baz, serbest bazin bir polimorf A Formudur ve 30 um ± %20 ila 65 um ± degeri ile karakterize edilen bir hacim ortalamali çapa sahiptir. 20. Istem 1 ila I9”dan herhangi birine ait serbest bazve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan içeren farmasötik bir kompozisyon. 21. Insan dahil bir memelide anormal hücre büyüinesinin tedavisinde kullanilinaya yönelik, istem 1 ila l9”dan herhangi birine ait serbest 22. Istem 21°deki gibi kullanima yönelik serbest baz, buradaki anormal hücre büyümesi, kanserdir. 23. Istem 1 ila l9”dan herhangi birine ait serbest baz ile diger ilaçlarin bir kombinasyonu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361767761P | 2013-02-21 | 2013-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201816077T4 true TR201816077T4 (tr) | 2018-11-21 |
Family
ID=50151343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/16077T TR201816077T4 (tr) | 2013-02-21 | 2014-02-08 | Seçici bir cdk4/6 inhibitörünün katı formları. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20160002223A1 (tr) |
| EP (2) | EP3431475B1 (tr) |
| JP (3) | JP6381016B2 (tr) |
| KR (2) | KR101858913B1 (tr) |
| CN (3) | CN105008357A (tr) |
| AR (1) | AR094842A1 (tr) |
| AU (1) | AU2014220354B2 (tr) |
| BR (1) | BR112015019508A8 (tr) |
| CA (1) | CA2900322C (tr) |
| CY (2) | CY1120734T1 (tr) |
| DK (2) | DK3431475T3 (tr) |
| ES (2) | ES2869277T3 (tr) |
| HK (2) | HK1248217A1 (tr) |
| HU (2) | HUE054212T2 (tr) |
| IL (1) | IL240277B (tr) |
| MX (2) | MX363715B (tr) |
| PL (2) | PL3431475T3 (tr) |
| PT (2) | PT2958916T (tr) |
| RU (1) | RU2619944C2 (tr) |
| SG (1) | SG11201505680RA (tr) |
| SI (2) | SI3431475T1 (tr) |
| TR (1) | TR201816077T4 (tr) |
| TW (2) | TWI670269B (tr) |
| WO (1) | WO2014128588A1 (tr) |
Families Citing this family (96)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG11201500125QA (en) | 2012-07-11 | 2015-02-27 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
| CN105008357A (zh) * | 2013-02-21 | 2015-10-28 | 辉瑞大药厂 | 选择性cdk4/6抑制剂的固态形式 |
| WO2015061572A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
| US9695165B2 (en) | 2014-01-15 | 2017-07-04 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
| WO2016024249A1 (en) * | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline forms of palbociclib |
| WO2016030439A1 (en) * | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Ratiopharm Gmbh | Method of producing palbociclib and pharmaceutical compositions comprising the same |
| CN105616418A (zh) * | 2014-11-07 | 2016-06-01 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法 |
| WO2016090257A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Crystal Pharmatech Inc. | Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib) |
| WO2016092442A1 (en) * | 2014-12-08 | 2016-06-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Processes for the preparation of crystalline forms of palbociclib acetate |
| CN104610254B (zh) * | 2015-01-26 | 2017-02-01 | 新发药业有限公司 | 一种帕博赛布的低成本制备方法 |
| CZ201589A3 (cs) | 2015-02-11 | 2016-08-24 | Zentiva, K.S. | Pevné formy soli Palbociclibu |
| WO2016156070A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Sandoz Ag | Modified particles of palbociclib |
| EP3078663A1 (en) | 2015-04-09 | 2016-10-12 | Sandoz Ag | Modified particles of palbociclib |
| CN106117199A (zh) * | 2015-05-04 | 2016-11-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的二羟乙基磺酸盐、其结晶形式及其制备方法 |
| SI3302565T1 (sl) * | 2015-06-04 | 2020-02-28 | Pfizer Inc. | Trdne farmacevtske oblike palbocikliba |
| CN106317053A (zh) * | 2015-06-29 | 2017-01-11 | 北大方正集团有限公司 | 一种帕博昔布晶型a的制备方法 |
| CN106397431A (zh) * | 2015-07-28 | 2017-02-15 | 苏州国匡医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤药物的新晶型及其制备方法和用途 |
| CN105153149B (zh) * | 2015-07-29 | 2017-09-19 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种选择性激酶抑制剂Palbociclib的制备方法 |
| ES2741958T3 (es) * | 2015-08-05 | 2020-02-12 | Ratiopharm Gmbh | Nueva forma cristalina y aductos de ácido acético de palbociclib |
| CN105085517B (zh) * | 2015-08-06 | 2016-11-23 | 天津华洛康生物科技有限公司 | 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法 |
| US11773106B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| CN106608876B (zh) * | 2015-10-21 | 2018-06-19 | 新发药业有限公司 | 一种高纯度帕博西尼的制备方法 |
| HU230962B1 (hu) | 2015-10-28 | 2019-06-28 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Palbociclib sók |
| CN106632311B (zh) | 2015-11-02 | 2021-05-18 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种帕博西尼晶型a和晶型b的制备方法 |
| CN106831759A (zh) * | 2015-12-03 | 2017-06-13 | 上海星泰医药科技有限公司 | 帕布昔利布及其中间体的制备方法 |
| CN105541832A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-05-04 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种羟乙基磺酸盐帕布昔利布的制备方法 |
| WO2017115315A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Solid forms of palbociclib |
| CN105524059A (zh) * | 2016-01-06 | 2016-04-27 | 北京修正创新药物研究院有限公司 | 一种帕波西比杂质的制备方法 |
| WO2017130219A1 (en) | 2016-01-25 | 2017-08-03 | Mylan Laboratories Limited | Amorphous solid dispersion of palbociclib |
| GB201601329D0 (en) | 2016-01-25 | 2016-03-09 | Mohammad Mohammad A | Inverse gas chromatography standard solutions, device and method |
| WO2017145054A1 (en) | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Lupin Limited | Modified particles of crystalline palbociclib free base and process for the preparation thereof |
| US10449195B2 (en) | 2016-03-29 | 2019-10-22 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
| CN106336411B (zh) * | 2016-04-27 | 2018-03-06 | 上海医药集团股份有限公司 | Cdk4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途 |
| CN109661393A (zh) * | 2016-05-08 | 2019-04-19 | 上海诚妙医药科技有限公司 | 帕布昔利布的新晶型及其制备方法及其用途 |
| CN105924439B (zh) * | 2016-06-24 | 2017-11-24 | 石家庄海瑞药物科技有限公司 | 一种帕布昔利布的制备方法 |
| CN106146494B (zh) * | 2016-06-29 | 2018-02-06 | 重庆华邦制药有限公司 | 用于制备帕布昔利布a型晶的溶剂及制备方法 |
| JP6870082B2 (ja) * | 2016-07-07 | 2021-05-12 | プランテックス・リミテッド | 二メシル酸パルボシクリブの固体形態 |
| CN106220627A (zh) * | 2016-07-31 | 2016-12-14 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种高纯度帕布昔利布的工业化制备方法 |
| CN106220626A (zh) * | 2016-07-31 | 2016-12-14 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种帕布昔利布的多晶型及其制备方法 |
| MD3497103T2 (ro) | 2016-08-15 | 2021-08-31 | Pfizer | Inhibitori de piridopirimidinonă CDK2/4/6 |
| CN110022900A (zh) | 2016-09-08 | 2019-07-16 | 蓝图药品公司 | 成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合 |
| WO2018065999A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Mylan Laboratories Limited | Novel polymorph of an intermediate for palbociclib synthesis |
| WO2018073574A1 (en) | 2016-10-20 | 2018-04-26 | Cipla Limited | Polymorphic forms of palbociclib |
| EP3528812B1 (en) * | 2016-10-20 | 2020-12-30 | Pfizer Inc | Palbociclib for treating pah |
| CN108017630B (zh) * | 2016-10-31 | 2022-10-11 | 上海创诺制药有限公司 | 一种小比表面积帕博西尼游离碱的制备方法 |
| WO2018091999A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Pfizer Inc. | Combination of an egfr t790m inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer |
| CN108117550B (zh) * | 2016-11-29 | 2020-08-14 | 上海医药工业研究院 | 吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法 |
| KR102513448B1 (ko) | 2016-12-16 | 2023-03-23 | 씨스톤 파마슈티컬즈 | Cdk4/6 억제제 |
| US20200054560A1 (en) * | 2017-04-21 | 2020-02-20 | Alnova Pharmaceuticals, Ltd. | Palbociclib compositions and methods thereof |
| CN108864078B (zh) * | 2017-05-10 | 2021-10-15 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 帕博西尼晶型b的制备方法 |
| CA3069523A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Actym Therapeutics, Inc. | Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof |
| EP3658119A1 (en) | 2017-07-28 | 2020-06-03 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising palbociclib |
| JP7100125B2 (ja) | 2017-10-27 | 2022-07-12 | フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド | リボシクリブおよびその塩の改善された調製のためのプロセス |
| CN109897034A (zh) * | 2017-12-07 | 2019-06-18 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种高纯度晶型a帕布昔利布及其制备方法和药物组合物 |
| CN108586452A (zh) * | 2018-01-12 | 2018-09-28 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种帕博西尼中间体的合成方法 |
| US20200405809A1 (en) | 2018-02-27 | 2020-12-31 | Pfizer Inc. | Combination of a cyclin dependent kinase inhibitor and a bet- bromodomain inhibitor |
| CN108299422B (zh) * | 2018-02-28 | 2019-10-25 | 杭州福斯特药业有限公司 | 一种帕泊昔利布中间体的制备方法 |
| PL3793609T3 (pl) | 2018-05-14 | 2024-05-13 | Pfizer Inc. | Preparat w postaci doustnego roztworu |
| CN108558745A (zh) * | 2018-05-17 | 2018-09-21 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 一种帕博西林中间体的合成方法 |
| US11858928B2 (en) | 2018-05-24 | 2024-01-02 | Synthon B.V. | Process for making palbociclib |
| WO2019238088A1 (zh) * | 2018-06-13 | 2019-12-19 | 基石药业 | 吡啶并吡啶酮衍生物的盐型及晶型 |
| US11242528B2 (en) | 2018-08-28 | 2022-02-08 | Actym Therapeutics, Inc. | Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof |
| JP6952747B2 (ja) | 2018-09-18 | 2021-10-20 | ファイザー・インク | がん処置のためのＴＧＦβ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せ |
| MX2021004763A (es) | 2018-10-24 | 2021-06-08 | Effector Therapeutics Inc | Formas cristalinas de inhibidores de quinasa de interaccion con map quinasa (mnk). |
| CN109336886A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-02-15 | 重庆三圣实业股份有限公司 | 一种帕博西尼的制备方法及其产品 |
| KR20210114996A (ko) * | 2019-01-17 | 2021-09-24 | 화이자 인코포레이티드 | Cdk 억제제의 결정질 형태 |
| US20220125777A1 (en) | 2019-02-01 | 2022-04-28 | Pfizer Inc. | Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor |
| US20230053328A9 (en) | 2019-05-24 | 2023-02-16 | Pfizer Inc. | Combination therapies using cdk inhibitors |
| US20220241412A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-08-04 | Pfizer Inc. | Combination therapies using cdk inhibitors |
| CN110256424A (zh) * | 2019-07-03 | 2019-09-20 | 武汉工程大学 | 一种帕博西尼关键中间体v的合成方法 |
| CN110551063A (zh) * | 2019-10-17 | 2019-12-10 | 山东邹平大展新材料有限公司 | 一种合成5-(n-boc-哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的方法 |
| US20230117684A1 (en) | 2020-03-05 | 2023-04-20 | Pfizer Inc. | Combination of an anaplastic lymphoma kinase inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor |
| TW202216131A (zh) | 2020-07-15 | 2022-05-01 | 美商輝瑞大藥廠 | 用於癌症治療之ｋａｔ６抑制劑方法及組合 |
| EP4181919A1 (en) | 2020-07-20 | 2023-05-24 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
| CN114306245A (zh) | 2020-09-29 | 2022-04-12 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
| WO2022091001A1 (en) | 2020-10-29 | 2022-05-05 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Process for preparation of palbociclib |
| CN112274493A (zh) * | 2020-11-18 | 2021-01-29 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种哌柏西利胶囊的制备方法 |
| CN112457311B (zh) * | 2020-12-04 | 2022-07-12 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种含有氯溴吡咯嘧啶酮结构化合物的制备方法 |
| WO2022123419A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | Pfizer Inc. | Treatment of luminal subtypes of hr-positive, her2-negative early breast cancer with palbociclib |
| CN112661753B (zh) * | 2020-12-29 | 2022-06-03 | 山东铂源药业股份有限公司 | 一种帕布昔利布中间体的制备方法 |
| CN112778303A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-05-11 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | Cdk4/6激酶抑制剂shr6390的制备方法 |
| CN112898299B (zh) * | 2021-01-26 | 2021-11-26 | 山东铂源药业有限公司 | 一种帕布昔利布中间体的制备方法 |
| EP4356398A1 (en) | 2021-06-14 | 2024-04-24 | Preh Holding, LLC | Connected body surface care module |
| CN113845520A (zh) * | 2021-09-09 | 2021-12-28 | 安徽皓元药业有限公司 | 一种帕布昔利布乳清酸盐及其制备方法 |
| CN113999227A (zh) * | 2021-11-26 | 2022-02-01 | 常州大学 | 一种帕博西尼中间体的制备方法 |
| WO2023107525A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Eli Lilly And Company | Cdk4 and 6 inhibitor in combination with fulvestrant for the treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in patients previously treated with a cdk4 and 6 inhibitor |
| WO2023111810A1 (en) | 2021-12-14 | 2023-06-22 | Pfizer Inc. | Combination therapies and uses for treating cancer |
| WO2023114264A1 (en) | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Eli Lilly And Company | Combination for treatment of high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer |
| CN114195784A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-03-18 | 斯坦德标准技术研究(湖北)有限公司 | 帕博西尼有关物质及其制备方法和应用 |
| EP4302755A1 (en) | 2022-07-07 | 2024-01-10 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Palbociclib formulation containing an amino acid |
| EP4302832A1 (en) | 2022-07-07 | 2024-01-10 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Palbociclib formulation containing glucono delta lactone |
| WO2024023703A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Pfizer Inc. | Dosing regimens comprising a kat6 inhibitor for the treatment of cancer |
| WO2024049926A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Arvinas Operations, Inc. | Dosage regimens of estrogen receptor degraders |
| JP2024067010A (ja) | 2022-11-02 | 2024-05-16 | ペトラ・ファーマ・コーポレイション | 疾患の治療用のホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| WO2000035298A1 (en) | 1996-11-27 | 2000-06-22 | Wm. Wrigley Jr. Company | Chewing gum containing medicament active agents |
| GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| JPH11138004A (ja) * | 1997-11-06 | 1999-05-25 | Mitsui Chem Inc | ニトリル水和用の銅触媒及びその調製方法 |
| BR0109056A (pt) * | 2000-03-06 | 2003-06-03 | Warner Lambert Co | Inibidores da cinase de tirosina de 5-alquilpirido[2,3-d]pirimidinas |
| NZ534069A (en) | 2002-01-22 | 2007-03-30 | Warner Lambert Co | 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones to be used to treat neurodegenerative disorders, viruses and cancer |
| JP2004074041A (ja) * | 2002-08-20 | 2004-03-11 | Cabot Supermetal Kk | フッ素の回収方法 |
| JP2004149472A (ja) * | 2002-10-31 | 2004-05-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | 亜リン酸エステル類の結晶、及びその製造方法 |
| NZ544609A (en) | 2003-07-11 | 2008-07-31 | Warner Lambert Co | Isethionate salt of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one |
| KR101324340B1 (ko) * | 2004-06-29 | 2013-10-31 | 헬신 세라퓨틱스 (유.에스.) 인크. | (3ｒ)-1-(2-메틸알라닐-ｄ-트립토필)-3-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복실산 1,2,2-트리메틸하이드라지드의 결정 형태 |
| GT200600315A (es) * | 2005-07-20 | 2007-03-19 | Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida | |
| EP2069344A2 (en) | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Pfizer Products Inc. | Synthesis of 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
| US8329695B2 (en) * | 2007-08-03 | 2012-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of the free base N-[trans-4-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7r)-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(1-methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-benzamide |
| TW201014830A (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-16 | Theravance Inc | Crystalline form of an alkoxyimidazol-1-ylmethyl biphenyl carboxylic acid |
| JP5651174B2 (ja) * | 2009-07-15 | 2015-01-07 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ビフェニル化合物の結晶性遊離塩基形 |
| NZ598461A (en) * | 2009-09-20 | 2013-12-20 | Abbvie Inc | Abt-263 crystalline forms and solvates for use in treating bcl-2 protein related diseases |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| KR101892768B1 (ko) * | 2010-11-09 | 2018-08-28 | 자프겐 인크. | Metap-2 저해제의 결정질 고체 및 그의 제조 및 이용 방법 |
| CN105008357A (zh) | 2013-02-21 | 2015-10-28 | 辉瑞大药厂 | 选择性cdk4/6抑制剂的固态形式 |
| WO2016024249A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline forms of palbociclib |
-
2014
- 2014-02-08 CN CN201480009556.5A patent/CN105008357A/zh active Pending
- 2014-02-08 PL PL18186675T patent/PL3431475T3/pl unknown
- 2014-02-08 PT PT14705884T patent/PT2958916T/pt unknown
- 2014-02-08 KR KR1020177022021A patent/KR101858913B1/ko active IP Right Grant
- 2014-02-08 KR KR1020157022487A patent/KR20150107872A/ko active Application Filing
- 2014-02-08 TR TR2018/16077T patent/TR201816077T4/tr unknown
- 2014-02-08 ES ES18186675T patent/ES2869277T3/es active Active
- 2014-02-08 HU HUE18186675A patent/HUE054212T2/hu unknown
- 2014-02-08 WO PCT/IB2014/058865 patent/WO2014128588A1/en active Application Filing
- 2014-02-08 DK DK18186675.7T patent/DK3431475T3/da active
- 2014-02-08 DK DK14705884.6T patent/DK2958916T3/en active
- 2014-02-08 US US14/769,038 patent/US20160002223A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-08 ES ES14705884.6T patent/ES2694787T3/es active Active
- 2014-02-08 EP EP18186675.7A patent/EP3431475B1/en active Active
- 2014-02-08 CN CN201711141072.8A patent/CN107759594A/zh active Pending
- 2014-02-08 PL PL14705884T patent/PL2958916T3/pl unknown
- 2014-02-08 AU AU2014220354A patent/AU2014220354B2/en active Active
- 2014-02-08 BR BR112015019508A patent/BR112015019508A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-02-08 RU RU2015132371A patent/RU2619944C2/ru active
- 2014-02-08 CN CN202010094827.9A patent/CN111253394A/zh active Pending
- 2014-02-08 EP EP14705884.6A patent/EP2958916B1/en active Active
- 2014-02-08 PT PT181866757T patent/PT3431475T/pt unknown
- 2014-02-08 MX MX2015010858A patent/MX363715B/es unknown
- 2014-02-08 CA CA2900322A patent/CA2900322C/en active Active
- 2014-02-08 SI SI201431819T patent/SI3431475T1/sl unknown
- 2014-02-08 SG SG11201505680RA patent/SG11201505680RA/en unknown
- 2014-02-08 HU HUE14705884A patent/HUE040434T2/hu unknown
- 2014-02-08 SI SI201430929T patent/SI2958916T1/sl unknown
- 2014-02-18 TW TW106131041A patent/TWI670269B/zh active
- 2014-02-18 TW TW103105287A patent/TWI633103B/zh active
- 2014-02-18 JP JP2014028092A patent/JP6381016B2/ja active Active
- 2014-02-20 AR ARP140100540A patent/AR094842A1/es unknown
-
2015
- 2015-07-30 IL IL24027715A patent/IL240277B/en active IP Right Review Request
- 2015-08-20 MX MX2019003605A patent/MX2019003605A/es unknown
- 2015-12-03 HK HK18107562.3A patent/HK1248217A1/zh unknown
- 2015-12-03 HK HK15111953.5A patent/HK1211032A1/xx unknown
-
2017
- 2017-07-18 JP JP2017139197A patent/JP6524152B2/ja active Active
- 2017-11-09 US US15/808,577 patent/US10723730B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-05 CY CY181101034T patent/CY1120734T1/el unknown
-
2019
- 2019-04-26 JP JP2019085273A patent/JP2019116512A/ja active Pending
-
2021
- 2021-04-16 CY CY20211100336T patent/CY1124068T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201816077T4 (tr) | Seçici bir cdk4/6 inhibitörünün katı formları. | |
| US11191766B2 (en) | Methods of treating pediatric cancers | |
| JP6946194B2 (ja) | キナーゼを調節する化合物の固体形態 | |
| CN103153994B (zh) | 双环杂芳基激酶抑制剂及使用方法 | |
| AU2005304952B2 (en) | Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitors | |
| DK3009428T3 (en) | HETEROCYCLIC DIAMINO-CARBOXAMIDE COMPOUND | |
| AU2018237047A1 (en) | Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain | |
| AU2016268103A1 (en) | Solid forms of a compound for modulating kinases | |
| KR101669707B1 (ko) | 정제된 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 조성물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법 | |
| EP2741747A1 (en) | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY | |
| KR20210010652A (ko) | 소아암을 치료하는 방법 | |
| CN102046176A (zh) | 5-ht3受体调节剂、其制备方法和用途 | |
| JP2018531288A6 (ja) | ピリミジン組成物、超高純度組成物およびその塩、それを作成する方法、ならびにヒスタミンｈ４受容体（ｈ４）によって媒介される疾患および状態を治療するためにそれを用いる方法 | |
| JP2018531288A (ja) | ピリミジン組成物、超高純度組成物およびその塩、それを作成する方法、ならびにヒスタミンｈ４受容体（ｈ４）によって媒介される疾患および状態を治療するためにそれを用いる方法 | |
| EP2822939B1 (en) | Fused bicyclic 2,4-diaminopyrimidine derivative as a dual alk and fak inhibitor | |
| WO2023036252A1 (zh) | 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途 | |
| TWI333492B (en) | Crystalline topotecan hydrochloride product and preparation thereof | |
| KR20200005614A (ko) | 내장 통증의 치료를 위한 화합물 및 방법 | |
| CA3101143A1 (en) | Salt form | |
| JP7169695B2 (ja) | ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン化合物の結晶（１） | |
| Trivedi et al. | Nintedanib as the First Treatment for Group of Progressive Interstitial Lung Diseases: A Review of Patent Literature | |
| CA3085593A1 (en) | Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors |