HU230962B1 - Palbociclib sók - Google Patents

Palbociclib sók Download PDF

Info

Publication number
HU230962B1
HU230962B1 HU1500506A HUP1500506A HU230962B1 HU 230962 B1 HU230962 B1 HU 230962B1 HU 1500506 A HU1500506 A HU 1500506A HU P1500506 A HUP1500506 A HU P1500506A HU 230962 B1 HU230962 B1 HU 230962B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
palbociclib
salt
solvent
water
salts
Prior art date
Application number
HU1500506A
Other languages
English (en)
Inventor
Lukács Gyula 17% dr.
Márványos Ede László 17% dr.
Berecz Gábor 17% dr.
János Levente 12% Héder
Milen Mátyás 10% dr.
Balázs 10% Peregi
Róbert 10% Gudor
Volk Balázs 4% dr.
Dr. Lauritz Mária 3% Tóthné
Original Assignee
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyógyszergyár Zrt. filed Critical Egis Gyógyszergyár Zrt.
Priority to HU1500506A priority Critical patent/HU230962B1/hu
Priority to UAA201805312A priority patent/UA123218C2/uk
Priority to HUE16859141A priority patent/HUE054908T2/hu
Priority to PCT/HU2016/050050 priority patent/WO2017072543A1/en
Priority to EP16859141.0A priority patent/EP3368527B1/en
Priority to PL16859141T priority patent/PL3368527T3/pl
Priority to ES16859141T priority patent/ES2875402T3/es
Priority to LTEP16859141.0T priority patent/LT3368527T/lt
Priority to EA201890963A priority patent/EA035346B1/ru
Publication of HUP1500506A2 publication Critical patent/HUP1500506A2/hu
Publication of HU230962B1 publication Critical patent/HU230962B1/hu

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Palbociclib sók
A találmány tárgya
Találmányunk a palbociclib különböző új sóira, azok vízmentes- formáira, hidrátjaira és szolvátjaira, ezek előállítására, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint a fenti formák gyógyászati alkalmazására vonatkozik.
A 6-acetíl-8-cikiopentil-5-metil-2~{[5-(l-piperazíml)-2-piridiniI]amino) pirido[2,3-f/]pirimidín-7(8//)-on, nemzetközi szabadnevén palbociclib (1) [CAS: 571190-302] szerkezeti képlete az alábbi:
(1)
A technika állása
Ismeretes, hogy a palbociclib szelektíven blokkolja a daganatsejtek növekedéséért és proliferációjáért felelős sejtciklus-szabályozás két fontos celhüáris enzimét, a ciklindependens kinázok 4-es és 6-os típusát (CDK4 és CDK.6).
A palbociclib előremutató terápiás lehetőséget kínál az előrehaladott stádiumé emlőrákban szenvedő betegeknek. A letrozollal kiegészített palboeiclib-terápía szignifikánsan javítja a kezelésre alkalmasnak ítélt ER7HER emlőrákos betegek progressziómentes túlélését a letrozol monoíerápiával összevetve.
Az (1) képletü palbociclibet és sósavas sóját a WO 2003/062236 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben írják le. A bejelentésben leírt sósavas sófonna (36. példa) sztöchiometriája: palbociclib · 2,41-EO · 1,85 HC1.
A WO 2005/005426 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben jelzik, hogy a bázis alacsonyabb oldhatósága (9 pg/ml) miatt szükséges sók előállítása. A bejelentés ismerteti a
SZTNH-100111286 palbociclib izetionát Form A, az izetionát Form B, és az izetionát Form D módosulatokat. A bejelentés leírja továbbá a palhociclib mono~mezilát Form A, Form B, Form C és Form D módosulatokat, egy mono-hidroklorid, egy di-hidroklorid, és egy tozílát sóíbrmát. A bejelentésben leírtak alapján a palbociclib di-HCI só megfelelő vízben való oldhatóságot mutat, de még alacsony relatív nedvességtartalom (10 % RH) mellett is nagy mennyiségű vizet képes (>2 m/m %) felvenni, így gyógyszerkészítmény fejlesztési célra alkalmatlan. A leírtak alapján továbbá az ismertetett palbociclib mono-HCI sóforma szintén alkalmatlan gyógyszerfejlesztési célra, mivel 80 % relatív nedvességtartalom felett több, mint 2% vizet képes felvenni, ezen kívül előállításával problémák adódtak a méretnövelés folyamán.
A WO 2014/128588 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a Fönn A és a Form B kristályos palbociclib bázisokat írja le. Az előállított Form A módosulatot jobb fízíkai-kémiai tulajdonságokkal írja le, a szemcseméretét Dug 5-10 pm, D50: 10-45 pm, D99:
30-125 pm paraméterekkel jellemzi az alapszabadalmban előállított bázishoz képest,
Λ találmány célja
A gyógyszeriparban állandó igény, hogy reprodukálható módon elő tudjunk állítani tiszta és morfológiailag egységes hatóanyagot, Ez az alapfeltétele annak, hogy együttesen eleget lehessen tenni a gyógyszertbrmulázási, minőségbiztosítási és törzskönyvi hatósági igényeknek. Köztudott ugyanis, hogy a különböző sók és polimorfok esetében olyan lényeges tulajdonságokban mutatkozik eltérés, mint oldhatóság, kémiai stabilitás, polimorfia stabilitás, kioldódási sebesség, biológiái hasznosíthatóság, szűrhetöség, száríthatóság, tablettázhatóság. Továbbá a gyártás gazdaságossága szempontjából rendkívül fontos, hogy olyan eljárással állítsuk elő a terméket, mely ipari méretben is megvalósítható, könnyen reprodukálhatóan, morfológiailag egységes és szennyeződésektől mentes sót eredményez.
A palbociclib bázis vizes közegben kis oldhatósági) vegyület, ami korlátozza a biológiai hasznosíthatóságát. Az alacsony oldhatóság korlátozza továbbá a vegyület beadási módját és szilárd gyógyszerformába történő kiszerelését is.
Felmerült tehát az igénye annak, hogy az (1) képletű palbociclib bázis új sóit állítsuk elő, melyek a bázishoz és ezídáig előállított sóihoz képest előnyösebb tulajdonságokkal rendelkeznek. Találmányunk- kidolgozásának célja tehát olyan nagytisztaságú, egységes morfológiájú, új palbociclib sók előállítása volt, amelyek stabilitási és fizikai-kémiai tulajdonságai előnyösebbek a bázisnál és az ismert sókénál, kémiai stabilitásuk is legalább olyan jó, mint a palbociclib bázisé vagy az ismert sóké, továbbá rqjrodukálhatóan és ipari méretekben is előállithatóak.
A fenti célkitűzést a palbociclib találmányunk szerinti új sóinak, illetve új polimorfjainak előállításával, közelebbről a palbociclib hidrogén-bromiddal, sósavval, kénsavval, kámfor-szuifonsavval, 2-naftalin-szulfonsavval, 4-toluolszulfonsavval, citromsavval, maleinsawal és oxálsavval képzett sóinak előállításával valósítjuk meg.
A találmányt megalapozó közös gondolat olyan új palbociclib sók előállítása, amelyeknek jobb az oldhatóságuk vizes közegben, mint a palbociclib bázisnak, továbbá stabilitási és fizikai-kémiai tulajdonságai is előnyösebbek a korábbi szabadalmi bejelentésekben jellemzett palbociclib sókénál és a palbociclib bázisénál.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a találmány tárgyát képező új palbociclib sók a bázis irodalomban leírt oldhatósági adataihoz képest bizonyos körülmények között jobb oldhatóságot mutatnak. Az oldhatóság vizsgálatának leírását találmányunkban a morfológiai adatok ismertetése után mutatjuk be.
A találmány szerinti palbociclib sók közül különösen előnyösnek bizonyult a találmány szerinti palbociclib tozilát sóforma. mivel ez a referens palbociclib formákhoz képest egyrészt stabilisabb, azaz például tárolás során kevesebb szennyeződés alakul ki benne, másrészt enyhén savas környezetben (pH=4,5) lényegesen jobb oldhatóságot mutat. Mindemellett ezen sóforma meglepően alacsony hígroszkopicitást is mutat.
Ábrák
1. ábra: A palbociclib tozilát (1:1) só röntgen-pordifíraktogramja
2. ábra: A palbociclib tozilát (1:1) só vízszorpciós izotermái 25 °C-on
A találmány részletes leírása
Találmányunk tárgyát képezik a palbociclib normál és savanyú sói, továbbá ezek hidrát és szolvát formái. Találmányunk, tárgya közelebbről a palbociclib tozilát (1:1) só kristályos módosulata.
NMR mérési körülmények
A találmányunk szerinti új sók NMR spektrumait az alábbi készülékekkel vettük fel:
- VARIAN [NOVA 500 (500 MHz)
- BRUKER A VANCE 111 400 (400 MHz)
Az új sók NMR mérései minden esetben oldatfázisban történtek, oldószerként deuterált dimetil-szulfoxidot (DMSO-<4) alkalmaztunk.
Dinamikus gőzszorpció analízis (DVS)
Készülék: Atmoszféra: Teljes gázáram: Oldószer: Hőmérséklet: SMS DVS Advantage DVSA1-STD dinamikus gőzszorpciós analizátor nitrogén 200 ml/perc víz 25 C'C
Szabályozás: visszacsatolás nélküli vezérlés (Open Loop”)
Szakaszok; Mérési tartományok: .cepcskoz, 3 /ο κπ Stabilitási kritérium: 0,002 %/perc Stabilizálódási időalap: 5 pere DMD'f Minimum stabilizálódási idő: 30 pere Egy lépés maximális -. . ! 360 pere időtartama: Adatmentési gyakoriság: 1 perc 1 „ aktuális % RH 95% RH tartomány: 2’ , 95% RH 0% RH tartomány: 3‘ .. ()% RH aktuális % RH tartomány;
Röntgen-pordifírakciós mérési körülmények:
A találmányunk szerinti áj sók por alakban felvett röntgendiffrakciós adatait minden itt leírt anyag esetén az alábbi mérési körülmények között kaptok:
Készülék:
Mérési üzemmód:
Röntgencső
Típus:
Anód:
Hullámhossz:
Fókuszálás:
PANalytical Empyrean röntgen pordifiraktométer
Transzmissziós
Empyrean Long Fine Focus High Resolution cső
Cu
Ka (1.541874 A) vonalfókusz
Sugárforrás oldali optika
Divergencia rés:
Tükör:
Seller rés:
Szórás-csökkentő rés:
Rögzített rés 1/2 0 Elliptikus fókuszáló tükör 0.04 rád
Rögzített rés 1/2 0
Detektor-oldali optika
Szórás-csökkentő rés: Roller rés: Programozható rés, rögzített módban: 1 /2 ° 0,04 rád
Mintatartó
Típus: Reflexiós-transzmissziós, forgatható mintatartókka
Minta forgatási sebessége: l fordulat/mp
Direktsugárfögó: Transzmissziós sugárleállítás alkalmazva
Detektor
Típus: PIXeel 3D 1-1 area detektor
Detektálási mód: Pásztázó vonaldetektor (1D) mód
Akti v d etektorab 1 ak: 3,3473°
M intae lőkészí tés: A pontatlan mintákat Mylar fóliák közé helyeztük.
Mérési beállítások
Hőmérséklet: szobahőmérséklet
Gyorsító-feszültség: 45 kV
Anód fötöáram: 40 mA
Pásztázás: folytonos gonio (0/0) pásztázás
Mérési tartomány: 2,0000 - 34,9964 °20
Lépésköz: 0,0131° 20
Beütés-számlálási idő: 109,650 s
Mérési ciklusok: 1
Mérési idő: -20 perc
Találmányunk további tárgya közelebbről a palbocíclib 4-toluolszulforisavas (1:1) só, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: 20 (±0,2° 20): 5,18; 10,25; 13,45; 16,08; 21,56, Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2° 20): 5,18; 9,49; 10,25; 10,76; 13,45: 16,08; 17,97; 19,39; 21,56: 22,33. Még közelebbről az. alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2° 20): 5,18; 8,40; 9,49; 10,25; 10,76; 12,48; 12,80; 13,45; 13,92; 14,37; 14,56; 16,08; 16,86; 17,27; 17,97;
18,39; 19,07; 19,39; 20,59; 21,25; 21,56; 22,03; 22,33; 23,21; 23,57; 24,37; 24,99; 25,55; 25,82; 26,72; 27,10; 28,05; 28,99; 29,35; 29,78; 30,21; 30,71; 31,26; 33,43. Ennek jellemző röntgen-pordiflraktogramj a az 1. ábrán látható, az 1%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze:
1. táblázat
A palbocidib 4~toluolszulfonsavas (1.:1) só módosulat röntgen-pordiffrakeiós adatai (relatív intenzitások > 1 %)
Csúcs 20 (°) d (Λ) Relatív intenzitás (%)
I 5,18 17,06 10
2 8,40 10,52 2
3 9,49 9,31 36
4 10,25 8,62 55
5 10,76 8,22 25
6 .12,48 7,09 9
7 12,80 6,91 17
8 13,45 6,58 23
9 13,92 6,36 14
10 14,37 6,16 14
11 14,56 6,08 4
12 16,08 5,51 65
13 16,86 5,25 10
14 17,27 5,13 11
15 17,97 4,93 42
16 18,39 4,82 4
17 19,07 4,65 25
18 19,39 4,57 30
19 20,59 4,31 22
20 21,25 4,18 18
21 21,56 4,12 100
.22 22,03 4,03 29
23 22,33 3,98 57
24 23,21 3,83 19
25 23,57 3,77 9
26 24,37 3,65 31
27 24,99 3,56 6
28 25,55 3,48 16
29 25,82 3,45 31
30 26,72 3,33 11
31 27,10 1 3.29 ! 3 1
l·” -·' ................ 1 32 28,05 3,18 9 i
ί 33 28,99 | 3,08
34 I 29,35 1 3,04 ! 13 |
1 35 29,78 | 3,00 5 |
| 36 30,21 | 2,96 3
37 | 30,71 | 2,91 3 |
1 38 1 31,26 2,86 11 |
1 39 j 31,53 2,84 5 |
40 Ϊ 33,43 1 2,68 6 |
A palboeiclib 4-toluolszulfonsavas (1:1) só találmány szerinti módosulatának 25 °C-on felvett vízszorpciós izotermáit a 2. ábrán mutatjuk be. Jól látható, hogy az anyag előnyős módon nem mutat jelentős higroszkopicitást.
Találmányunk további tárgya eljárás a palboeiclib sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy az ( I) képletű palboeiclib amorf vagy kristályos, vízmentes, hidrát vagy szolvát formáját alkalmas szerves oldószerben a kívánt szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk, majd a képződő sót elkülönítjük.
A találmány szerinti sók és só polimorfok egyrészt oly módon állíthatók elő, hogy a palboeiclib szabad bázist (1) szerves oldószerben feloldva a kívánt savval megfelelő hőmérsékleten reagáltatjuk, a kikristályosodó sót elkülönítjük, és szükség esetén szervesoldószerrel mossuk, majd a megfelelő hőmérsékleten szárítjuk.
A találmány szerinti sók és só polimorfok oly módon is előállíthatók, hogy' a palboeiclib alkalmas sóját megfelelő körülmények között bázissal reagáltatjuk, a kikristályosodó sói elkülönítjük., és szükség esetén szerves oldószerrel mossuk, majd a megfelelő hőmérsékleten szárítjuk.
A találmány szerinti sók és só polimorfok másrészt oly módon is előállíthatok, hogy a palboeiclib alkalmas sóját megfelelő körülmények között szárítjuk, aminek során a termékben szilárd fázisú morfológiai átalakulás megy végbe és az eredetitől eltérő kristályszerkezetit anyaghoz jutunk.
A találmány szerinti sók hidrát formája egyrészt oly módon is előállítható, hogy a palboeiclib alkalmas sóját megfelelő körülmények között szárítjuk, majd levegőn állni hagyjuk, és így lehetővé tesszük a környezetéből történő vízfelvételt a sztöchiometrikus mennyi ség eléréséi g,
A találmány szerinti, sók hidrát formája másrészt olyan módon is előállítható, hogy a sóképzést egy vízzel elegyedő oldószer és víz elegyében hajijuk végre, és a kikristályosodó só hidrátjáí izoláljuk.
A só elkülönítésére bármely, a gyógyszeriparban használt, eljárást alkalmazhatunk, amely a szilárd fázis és a folyadék fázis elválasztására szolgál, például szűrhetjük akár atmoszférikus körülmények között, akár vákuumszűrési alkalmazva, vagy nyomás alatt is, illetve használhatunk centrifugát is.
A találmány szerinti sóképzéshez szervetlen vagy szerves savak alkalmazhatók, amelyek a következők lehelnek; hidrogén-bromid, sósav, kénsav, kánűör-szulfensav, 2nafíalin-szulfonsav, 4-toluoÍszulfonsav, citromsav, maleinsav és oxálsav, közelebbről 4toluolszulfonsav.
A reakciót végrehajthatjuk szerves oldószerekben, például 1-6 szénatomszámú alifás alkoholokban, 1-5 szénatomszámú egyenes láncú vagy gyűrűs éterekben, 1-6 szénatomszámú észterekben, nyílt láncú aszimmetrikus vagy szimmetrikus ketonokban, valamint dípoláris aprotikus oldószerekben, ezen kívül alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyeít, illetve a felsorolt oldószerek vizet is tartalmazó elegyeít és keverékeit.
A reakció kivitelezéséhez szerves oldószerként előnyösen 1-4 szénatomos étert, észtert vagy alkoholt, nyílt láncú ketont vagy dípoláris-aprotikus oldószert, különösen előnyösen tetrahidrofüránt, dietil-étert, etil-acetátot, acetonitrilt, acetont, metil-alkoholl, etil-alkoholt, 2propanolt, metil-eiil-ketonl vagy ezek elegyeít, illetve a felsorolt oldószerek vizet is tartalmazó elegyeít és keverékeit alkalmazzuk.
Az (1) képletü vegyület több mint egy bázikus centrummal rendelkezik, ezért a jelen találmányban leírt palbociclib sók különböző sztöchiomeiriával képezhetők. Mono-sók alatt az (1) vegyület és a savkomponens 1:1 arányát; dí-sók alatt az (1) vegyület és a savkomponens 1:2 arányát kel I érteni.
A sóképzésre szolgáló savat előnyösen a palbociclib (1) mennyiségére számított 0,3-3,0 mól ekvivalens mennyiségben, előnyösen 0,5-2,5 ekvivalens mennyiségben használjuk.
Előnyös módon úgy járhatunk el, hogy a szerves sav oldatát használjuk, és a sóképzési reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezzük.
Különösen előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a palbociclib (.1) alkoholos szuszpenzióját vagy oldalát és a sav 0,3-3,0 ekvivalens mennyiségének oldatát az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyböl kivált terméket előnyösen szűréssel nyerjük ki.
Előnyös módon eljárhatunk úgy is, hogy a savat szilárd, kristályos állapotban használjuk, és a reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezzük.
Különösen előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a palbociclib (1) alkoholos szuszpenzióját vagy oldatát és a szilárd szerves sav 0,3-3,0 ekvivalens mennyiségét az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyböl kivált terméket szűréssel nyerjük ki.
A palbociclib (1) jelen találmány szerinti új sóit egyrészt úgy állíthatjuk elő, hogy a palbociclib bázist (1) alkalmas oldószerben, előnyösen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoholban, különösen előnyösen metanolban, etanolban vagy 2-propanolban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, majd 0 °C és az oldószer reíluxhőmérséklete közölt 0,3-3,0 mól, előnyösen 0,5-2,5 mól savat adunk hozzá, önmagában vagy oldat formájában. Amennyiben a só az adagolás hőmérsékletén vagy lehűlve kiválik, a szükséges kristályosítási időt követően a terméket kiszűrjük, mossuk, szárítjuk. Amennyiben a só nem válik ki, a kristályosodást oltókristály segítségével iniciáljuk, majd a kivált kristályokat szűrjük. Eljárhatunk ezen kívül úgy is, hogy az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot alkalmas oldószer vagy oldószerkeverék hozzáadásával kristályosítjuk, végül a kristályos anyagot szűrjük, mossuk, szárítjuk,
A palbociclib (1) jelen találmány szerinti új sóit másrészt úgy is előállíthatjuk, hogy a palbociclib bázist (1) alkalmas oldószerben, előnyösen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoholban vagy nyílt láncú aszimmetrikus vagy szimmetrikus ketonban, vagy halogénezett szénhidrogénben, különösen előnyösen metanolban, etanolban, 2-propanolban, acetonban vagy díklörmetánban, adott esetben ezek vízzel alkotott elegyeiben feloldjuk vagy szuszpendáljuk, majd 0 °C és az oldószer reflux-hömérséklete között, előnyösen szobahőmérsékleten 0,3-3,1) mól, előnyösen 0,5-2,5 mól savat adunk hozzá, önmagában vagy oldat formájában. A szükséges kristályosodási időt követően a -terméket kiszűrjük, mossuk, szárítjuk.
A palbociclib tozilát (1:1) só módosulatának előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy palbociclib szabad bázist (1) nyílt láncú aszimmetrikus vagy szimmetrikus ketonban, legelőnyösebben acetonban kevertetünk, a keverékhez 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 56 öC-on 4-toluol-szulfonsav monohidrátot adunk és a reakcióelegyet tovább kevertetjük, előnyösen szobahőmérsékleten 48 órán át. A kivált, kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. Az így kapott anyagot egyenes szénláncú alkohol típusú oldószer, legelőnyösebben etanol és víz elegyében kevertetjűk 48 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk.
A termikus stressz teszt és forszírozott stabilitás vizsgálat lényegében felgyorsított, módon modellezik a gyógyszerkészítményben a tárolás során végbemenő bomlásokat. Ennek eredménye előre jelzi, hogy a palbociclib (1) jelen találmány szerinti új sói forszírozott stabilitási körülmények között stabilisabbak lesznek gyógyszerkészítményekben, mint az irodalomból ismert, sók. A jelen találmány szerinti palbociclib sók ezen előnyös tulajdonsága nagyon lényeges a gyógyszerkészítmény formidációja, tárolása és az emberi szervezetre kifejtett káros hatások minimalizálása szempontjából.
A jelen bejelentés tárgyát képező új palbociclib sók stabilitását részletes vizsgálatoknak vetettük alá. Referensként az originator Ibrance* készítményében is megtalálható palbociclib Form A bázist és a humán fejlesztésben általuk sokáig használt izetionát só Form B módosulatot használtuk.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a jelen találmány szerinti palbociclib sók egy része a palbociclib bázishoz és izetionát sóhoz képest is azonos vagy nagyobb stabilitást mutat különböző forszírozott körülmények között végzett 3 hetes tárolás során. Azt tapasztaltuk, hogy az általunk előállított új sók közül különösen stabilisnak mutatkozott a palbociclib 4toluólszulfonsavas (1:1) só.
Az eredményeket az alábbi 2-4. táblázatokban mutatjuk be, A táblázatban a szennyezők százalékos mennyiségét és ennek változását tüntettük fel. Ahogy a mért adatok mutatják, a szennyezők mennyiségének növekedése alapján a tozilát só stabilisabb a Form A bázisnál, több különböző körülmény között mérve. Különösen jelentős előnye saját sónknak a bázissal szemben az, hogy míg a bázisban az „egyéb ismeretlen szennyező” mennyisége jelentős mértékben növekszik már 3 hetes tárolás után is, a tozilát sóban ennek mennyisége változatlan. Mivel az ismeretlen szerkezetű szennyezőkre szigorú, <0,10 %-os limit vonatkozik a gyógyszeripari irányelvek alapján, adott esetben több éves tárolás után is, a szennyező mennyiségének, ilyen mértékű növekedése a Form A bázisban kritikus.
2. táblázat. A referensként használt palboddib bázis Form A stabil itásvizsgálati adatai
i Kiiuíiulási I mints i 3 hét
Szennyező neve XT ί (min) i i 25<; 1 90% RH 1 vet í 70% RH 1 occ
ismert szennyező 1. í ,85 i - | 0,03% i 0,03%
Ismert Szennyező 2. i,97 í 0,04% 0,04% | 0,05% | 0.05%
ismeretien szennyező 1.70 I 0,04% 0,04% i 0,05% ϊ 0,04%
ismeretlen szennyező 2,56 1 0,05% 0,07% ! 0,04% j 0,06%
ismeretien szennyező 3,04 : 0,05% i 0,04% í 0,05%
Ossz ismerettett szennyező 0,09% | 0,16% i 0,1.3% | 0,15%
Szennyezés összesen %
0,13°/
0,17%
0,23%
Víztartalom
0,42%
0,4 rz
0,39%
3. táblázat. A referensként használt palbocidib izetiónát Fönn B stabilitásvizsgálati adatai
.. .. I XT
Szennyező neve : . . .
i (min) ismert szennyező i. | Í.85 ismert szennyező
Kiindulás! minta
25°C ! 40C
90% RH i 70% RH hét
70-C
0,09% I 0,10% | 0,09% |
O’Ö3%..........0,03% T 0,03%~| αΪ6%
0,03%
Ismeretien szennvező
0.03%
Ossz ismeretlen
0,20% n
0,29%
Szennyezés összesen
Víztartalom |m/m%)
Ismeretien szennye;
Ismeretien szennyező ϊ i ,36
0,09%
03%
0,14%
0.28%
0,76%
0,97%
036%
0,19%
0,28%
0,83%
4. táblázat. A jelen bejelentés szerinti új palbocidib tozilát (1:1) só stabilitás vizsgálati adatai
Szennyező neve ismert szennyező l ismert szennyező
,56 [ XT flftin)
Szennyezés összesen
Víztartalom |m/'m%J
Künttalási minta
0,04%
0.05%
0,08%
0,09%
0,08%
0,09%
0,34%
0,51%
0,04%
25°C
9ÍJ% RH
0,05% | 0,05%
Ö,04%~T’Ö’Ö5% hét
0,09%
0,10%
0,09%
0,10%
0,49%
0,49%
A mérési körülmények (módszer, eluens stb.) ugyanazok, mini a tisztaságvizsgálatnál leírtak, lásd ott.
A 2-4. táblázatokból látható egyúttal, hogy a palbociclib tozilát (1:1) fonna előnyös módon számottevően kisebb vízfelvételi mutat különböző körülmények között mint az izetionát só, A tozilát (1:1) só tehát mind kémiai stabilitási, mind hlgroszkópossági szempontból előnyösen alkalmazható gyógyszerkészítmény fonnulázására.
Az orális formulálás azonban megköveteli, hogy az aktív hatóanyag biológiailag hasznosítható legyen, és hogy ennek mértéke ne széles tartományban változzon. Egy orálisan szedett készítmény esetén ezt a hasznosíthatóságot számos tényező befolyásolhatja, például az adott gyógyszer oldhatósága, stabilitása és felszívódása a gyomor-bél rendszerben.
A palbociclib bázis vízben való oldhatósága erősen függ a vizes közeg pH értékétől. A gyomor normál pH értéke 1,2-1,8 között változik [Remington; The Science and Practice of Pharmacy, 20, kiadás (2000, szerkesztő: A.R, Gennaro); 32. fejezet; C.J. Perigard: Clinical Analysis], A rákos megbetegedésben szenvedő betegek a mellékhatások és egyéb panaszok enyhítésére más gyógyszereket is kapnak, így kaphatnak antacidokat vagy proton pumpa inhibitorokat is, amelyek a gyomor pH értékét megnövelik.
Az előbb leírtak indokolttá teszik azt, hogy oldhatósági kísérleteinket három különböző pH értéken (pH::;1, pH=4,5 és pH=6,8) is elvégezzük.
A találmányunk szerinti új palbociclib sók és só polimorfok alkalmasak olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek csökkentik a palbociclib bázis (1) biológiai hasznosíthatóságánál fellépő ingadozásokat, így az Ibrance'^ készítményben jelenleg alkalmazott palbociclib bázissal szemben az új palbociclib sóink jobb biológiai hasznosíthatóságot tesznek lehetővé.
A palbociclib sók oldhatóságának meghatározása, a mérés kivitelezése
Minta oldat készítése oidhatóságméréshez:
Analitikai pontossággal mérjünk be 500 mg sóformát egy 20,0 ml-es Erienmeyer lombikba. Adjunk hozzá 10 ml közeget, majd 6 órán keresztül 100 miri! sebességgel rázassuk 37 °C-on. A rázatás után 18 órán át. hagyjuk ülepedni az oldatot 37 °C-on. Az ülepített oldatot 0,45 pmes szűrőn szűrjük. 1 ml átszűrt oldatot 100,0 ml~re hígítunk közeggel.
...................... Referens 1: Palbociclib bázis Form A Referens 2: Palbociclib izetionát (1:1) Form B Palbociclib tozilát (1:1)
oldhatóság (mg/ml)
0,1 M HC1 50,7 99,5 20,0
ρΗΜ,δ foszfát puffer kicsapódott kicsapódott 0,2
pH:::6,8 foszfát puffer <0,03 <0,03 <0,03
Az eredmények táblázatos összegzéséből kitűnik, hogy találmányunk tárgyát képező új palbociclib tozilát (1:1) só oldékonysági adatai pH-l-nél összevethetlek, míg ρΗ=4,5 értéken számottevően jobbak, mint a referens palbociclib bázis Form A oldhatósági értékei.
A palbociclib sók tisztaságának meghatározása
A találmány szerinti palbociclib sók tisztaságának meghatározására UHPLC mérési módszert alkalmaztunk. A méréshez Waters Acquity UPL.C készüléket Acquíty BEI-I Cl 8. 1.7 um,
2,1 x50 min kolonnával alkalmaztunk, A mérések során a következő tisztasági adatokat kaptuk:
Referens 1: palbociclib bázis Form A Referens 2: palbociclib izetionát Form B só palbociclib tozilát (1:1) só
Szennyező (min) detektált szennyezők (%)
1,37 - 0,03% -
1,85 - ·«
1,97 0,05% 0,09%
1,70 0,05% 0,03% 0,04%
2,56 0,03% 0,14% 0,04%
0,13% 0,29% 0,08%
A tisztasági adatokból kitűnik, hogy a referensként használt palbociclib bázis és izetionát só tisztaságához képest a találmányunkban szereplő új palbociclib tozilát só előnyösen nagyobb tisztaságban állítható elő.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti bármely palbociclib sót. terápiásán hatékony mennyiségben és kívánt esetben gyógyszerkészítésben használatos, egy vagy több segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény. Továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti bármely palbociclib sót megfelelő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és kívánt esetben egyéb gyógyászatilag alkalmas segédanyagokkal keverjük, és galenikus formába hozzuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan juttathatjuk a szervezetbe. Az orálisan adagolható készítmények pl. tabletták, kapszulák, drazsék, okiatok, elixírek, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. magnézium-karbonát, magnézi um-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, PEG, kakaóvaj, stb. alkalmazható. Kapszulák esetében gyakran a hordozóanyag a kapszula anyagául szolgál és ilyenkor külön hordozóanyagra nincs szükség. Az orális készítmények közé tartozik a tasak és a lozeng is. A tabletták, porok, kapszulák, pirulák, tasakok és lozengek orális adagolásra különösen alkalmas szilárd kikészítési formák.
A tablettákat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot alkalmas tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyagokkal megfelelő arányban összekeverjük, és a keverékből kívánt alakú és méretű tablettákat préselünk.
A porok készítése a finomra porított hatóanyag és finoman porított hordozóanyagok összekeverésével történik. Folyékony készítményként oldatok, szuszpenziók és emulziók jöhetnek tekintetbe, amelyekből a hatóanyag kívánt esetben késleltetve szabadul fel. Előnyösek a vizes vagy vizes propilénglikolos oldatok. A parenterális adagolásra szolgáló folyékony készítmények előnyösen vizes polietilénglikolos oldat formájában állíthatók elő.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek tonnájában állíthatjuk elő. A dózisegységek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák. A dózisegységek csomagolt formában hozhatók forgalomba, amelyek a készítmények elkülönített mennyiségeit tartalmazzák (pl. csomagolt tabletták, kapszulák, üvegcsében vagy ampullában levő por). A dózisegység magára a kapszulára, tablettára, tasakra, lozengre és a kellő számú egységnyi dózist tartalmazó csomagolásra egyaránt vonatkozik.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy a találmány szerinti palbociclib sók valamelyikét vagy ezek keverékét gyógyászatilag alkalmas szilárd vagy folyékony hígítóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket galenikus formára hozzuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állítjuk elő. A találmány szerinti gyógyászati készítmények szükség esetén a találmány szerinti vegyületekkel, vagy ezek keverékével kompatíbilis további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Találmányunk tárgya továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
A jelen találmány tárgyát képezi a találmány szerinti bármely palbociclib só alkalmazása rákos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti bármely palbociclib só alkalmazása rákos megbetegedésben a betegség kezelésére. A rákos megbetegedés többek között: az előrehaladott stádiuma emlőrák, az ER’THER típusú emlőrák.
Találmányunk előnye, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek egységes rnorfológiájú, előnyös kristályalakú anyagok. Ennek megfelelően ezek az anyagok a kioldódást sebesség, biológiai hasznosíthatóság, kémiai stabilitás, higroszkopicítás és feldolgozhatóság (szürhetöség, szárítás, tablettázhatóság, stb.) tekintetében előnyös és reprodukálható tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti hatóanyagok ipari méretekben is kedvezően megvalósítható, reprodukálható eljárásokkal állíthatók elő.
A találmányunk szerinti megoldás további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be, anélkül, hogy a találmányunk oltalmi körét, bármilyen módon az említett példákra korlátoznánk.
Példák
L.példa
Palbociclib tozílát (1:1) só előállítása
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 1,0 g (2,23 mmol) palbociclib bázist, 20 ml acetont és 4 ml vizet, majd reflux közben hozzáadunk 424,2 mg (2,23 mmol) 4-toluol· szulfonsav monohidrátot. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 48 órát kevertetjük, majd a kristályos terméket szűrjük, kevés hideg aceton-víz eleggyel mossuk, levegőn szárítjuk.
Az így kapott anyagot 20 ml etanol és 0,2 ml víz Negyében 48 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a kristályos terméket szűrjük, kevés hideg acetonnal mossuk, levegőn szárítjuk.
Termelés: 0,85 g (62,9 %)
Op.: nincs karakterisztikus érték, 250 °C felett termikus bomlás történik
Analízis a C.nHssNjOjS (621.76) összegképletre számítva:
Számított C: 59,89 %
Mért C: 59.69 %
H: 6.32 %
H: 6.08 %
Ni: 15.77%
N: 15.46%
S: 5.16%
S; 5,69 % {H-NMR (DMSO-4,, 400 MHz): 10.26 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.71 (b, 2H), 8.12 (d, >2.8 Hz, 1H), 7.91 (d, >9.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J 1-2.9 Hz, J2-9.1 Hz, 1H), 7.48 >d, >8.0 Hz, 2H), 7.12 (~d, >8.4 Hz, 2H), 5.83 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
{3C-NMR (DMSCWö, 125 MHz): 202.62, 160.390, 158.62, 158.40, 154.94, 145.86, 145.45, 142.47, 142.21, 137.82, 135.98, 129.64, 128.25, 126.06, 125.67, 115.26, 106.98, 53.11,45.87,
42.87, 31.49, 27.75, 25.32, 20.96, 13.84.

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Kristályos palbociclib 4-toluolszulfonsavas (1:1) só módosulata, amelynek CuKa hullámhosszon mért jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: 2Θ (±0,2 °20): 5,18; 10,25; 13,45; 16,08:21,56.
  2. 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy palbociclib bázist szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében 4toluolszulfonsavval reagáltatunk, majd a képződő palbociclib sót elkülönítjük és kívánt esetben szárítjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savat 0,3-3,0 mól ekvivalensnyi, előnyösen 0,5-2,5 mól ekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk.
  4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció kivitelezéséhez szerves oldószerként 1-4 szénatomszámú alifás alkoholt, nyílt láncú szimmetrikus vagy aszimmetrikus ketont, 1-5 szénatom számú egyenes láncú vagy gyűrűs étert, 1-6 szénatomszámú észtert vagy dipoláris aprotikus oldószert vagy halogénezett szénhidrogént vagy ezek «legyeit, illetve a felsorolt oldószerek vízzel alkotott elegyeit és keverékeit alkalmazzuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetonitrilt, metílalkoholt, etil-alkoholt, diklórmetánt, acetont, vagy ezek elegyeit, illetve a felsorolt oldószerek vízzel alkotott elegyeit és keverékeit, alkalmazzuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként acélon és víz elegyét alkalmazzuk.
  7. 7. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti palbociclib sót és gyógyszerkészítésben használatos egy vagy több segédanyagokat tartalmaz.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti palbociclib só gyógyászati hatóanyagként történő alkalmazásra.
    Illllllllllllllll
    SZTNH-100167996
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti palbocíclib só alkalmazása rákos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti palbocíclib só rákos megbetegedés kezelésében történő alkalmazásra.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti vegyület, ahol a rákos megbetegedés előrehaladott stádiumú emlőrák vagy olyan. ER*7HER~ emlőrákos megbetegedés, ahol nem volt hatékony az előzetes kezelés.
HU1500506A 2015-10-28 2015-10-28 Palbociclib sók HU230962B1 (hu)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1500506A HU230962B1 (hu) 2015-10-28 2015-10-28 Palbociclib sók
UAA201805312A UA123218C2 (uk) 2015-10-28 2016-10-26 Солі палбоциклібу
HUE16859141A HUE054908T2 (hu) 2015-10-28 2016-10-26 Palbociklib tozilát
PCT/HU2016/050050 WO2017072543A1 (en) 2015-10-28 2016-10-26 Palbociclib salts
EP16859141.0A EP3368527B1 (en) 2015-10-28 2016-10-26 Palbociclib tosylate
PL16859141T PL3368527T3 (pl) 2015-10-28 2016-10-26 Tosylan palbocyklibu
ES16859141T ES2875402T3 (es) 2015-10-28 2016-10-26 Tosilato de palbociclib
LTEP16859141.0T LT3368527T (lt) 2015-10-28 2016-10-26 Palbociklibo tozilatas
EA201890963A EA035346B1 (ru) 2015-10-28 2016-10-26 Соль 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба, способ её получения и её применение в медицине

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1500506A HU230962B1 (hu) 2015-10-28 2015-10-28 Palbociclib sók

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1500506A2 HUP1500506A2 (en) 2017-07-28
HU230962B1 true HU230962B1 (hu) 2019-06-28

Family

ID=89991966

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1500506A HU230962B1 (hu) 2015-10-28 2015-10-28 Palbociclib sók
HUE16859141A HUE054908T2 (hu) 2015-10-28 2016-10-26 Palbociklib tozilát

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE16859141A HUE054908T2 (hu) 2015-10-28 2016-10-26 Palbociklib tozilát

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP3368527B1 (hu)
EA (1) EA035346B1 (hu)
ES (1) ES2875402T3 (hu)
HU (2) HU230962B1 (hu)
LT (1) LT3368527T (hu)
PL (1) PL3368527T3 (hu)
UA (1) UA123218C2 (hu)
WO (1) WO2017072543A1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109575021B (zh) * 2019-01-22 2020-09-18 北京海美桐医药科技有限公司 一种哌柏西利的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20063909B (en) 2002-01-22 2006-08-25 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES
ATE412650T1 (de) * 2003-07-11 2008-11-15 Warner Lambert Co Isethionat salz eines selektiven cdk4 inhibitors
SK50812006A3 (sk) * 2004-03-12 2007-03-01 Egis Gy�gyszergy�r Nyrt. Kombinácia deramciklanu a opioidov ako analgetík
RU2619944C2 (ru) 2013-02-21 2017-05-22 Пфайзер Инк. Твердые формы селективного ингибитора CDK4/6
EP3180007A1 (en) * 2014-08-14 2017-06-21 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline forms of palbociclib
CN104327078A (zh) * 2014-10-24 2015-02-04 上海博氏医药科技有限公司 Cdk-4/6抑制剂的新合成方法
WO2016066420A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Sandoz Ag Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride
WO2016091221A1 (zh) * 2014-12-12 2016-06-16 苏州晶云药物科技有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的盐及盐的新晶型
CZ201589A3 (cs) * 2015-02-11 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy soli Palbociclibu

Also Published As

Publication number Publication date
ES2875402T3 (es) 2021-11-10
WO2017072543A1 (en) 2017-05-04
EP3368527A4 (en) 2019-04-10
LT3368527T (lt) 2021-08-10
UA123218C2 (uk) 2021-03-03
HUE054908T2 (hu) 2021-10-28
PL3368527T3 (pl) 2021-11-02
HUP1500506A2 (en) 2017-07-28
EP3368527A1 (en) 2018-09-05
EP3368527B1 (en) 2021-04-28
EA035346B1 (ru) 2020-05-29
EA201890963A1 (ru) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8541443B2 (en) Crystal of diamine derivative and method of producing same
JP6211072B2 (ja) ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶
EP2773620B1 (en) Ivabradine hydrochloride form iv
CN106661015B (zh) 达沙替尼盐
ES2836100T3 (es) Forma cristalina de bisulfato de inhibidor de JAK y método de preparación de la misma
TW202404604A (zh) [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式
US20080234286A1 (en) Stable amorphous imatinib mesylate and production process therefor
JP2021529802A (ja) 5−メチル−(6s)−テトラヒドロ葉酸およびl−ロイシンエチルエステルの結晶塩
HU230962B1 (hu) Palbociclib sók
US12048700B2 (en) Crystalline monosodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid
JP7395556B2 (ja) 5-メチル-(6s)-テトラヒドロ葉酸及びアミノ酸エチルエステルの結晶塩
WO2019008126A1 (en) NOVEL CRYSTALLINE FORM OF BCL-2 INHIBITOR, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
JP7422124B2 (ja) 5-メチル-(6s)-テトラヒドロ葉酸及びl-バリンエチルエステルの結晶性塩
JPWO2011152411A1 (ja) チエノピリミジン誘導体の結晶
JP2020515614A (ja) 5−メチル−(6s)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩
HU231012B1 (hu) Lapatinib sók
WO2017149332A1 (en) Mirabegron cocrystal