HU230962B1 - Palbociclib sók - Google Patents
Palbociclib sók Download PDFInfo
- Publication number
- HU230962B1 HU230962B1 HU1500506A HUP1500506A HU230962B1 HU 230962 B1 HU230962 B1 HU 230962B1 HU 1500506 A HU1500506 A HU 1500506A HU P1500506 A HUP1500506 A HU P1500506A HU 230962 B1 HU230962 B1 HU 230962B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- palbociclib
- salt
- solvent
- water
- salts
- Prior art date
Links
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical class N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 58
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 title claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 11
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical group OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- -1 their preparation Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025490 Slit homolog 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710123186 Slit homolog 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 102100027340 Slit homolog 2 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710133576 Slit homolog 2 protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940061301 ibrance Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Palbociclib sók
A találmány tárgya
Találmányunk a palbociclib különböző új sóira, azok vízmentes- formáira, hidrátjaira és szolvátjaira, ezek előállítására, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint a fenti formák gyógyászati alkalmazására vonatkozik.
A 6-acetíl-8-cikiopentil-5-metil-2~{[5-(l-piperazíml)-2-piridiniI]amino) pirido[2,3-f/]pirimidín-7(8//)-on, nemzetközi szabadnevén palbociclib (1) [CAS: 571190-302] szerkezeti képlete az alábbi:
(1)
A technika állása
Ismeretes, hogy a palbociclib szelektíven blokkolja a daganatsejtek növekedéséért és proliferációjáért felelős sejtciklus-szabályozás két fontos celhüáris enzimét, a ciklindependens kinázok 4-es és 6-os típusát (CDK4 és CDK.6).
A palbociclib előremutató terápiás lehetőséget kínál az előrehaladott stádiumé emlőrákban szenvedő betegeknek. A letrozollal kiegészített palboeiclib-terápía szignifikánsan javítja a kezelésre alkalmasnak ítélt ER7HER emlőrákos betegek progressziómentes túlélését a letrozol monoíerápiával összevetve.
Az (1) képletü palbociclibet és sósavas sóját a WO 2003/062236 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben írják le. A bejelentésben leírt sósavas sófonna (36. példa) sztöchiometriája: palbociclib · 2,41-EO · 1,85 HC1.
A WO 2005/005426 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben jelzik, hogy a bázis alacsonyabb oldhatósága (9 pg/ml) miatt szükséges sók előállítása. A bejelentés ismerteti a
SZTNH-100111286 palbociclib izetionát Form A, az izetionát Form B, és az izetionát Form D módosulatokat. A bejelentés leírja továbbá a palhociclib mono~mezilát Form A, Form B, Form C és Form D módosulatokat, egy mono-hidroklorid, egy di-hidroklorid, és egy tozílát sóíbrmát. A bejelentésben leírtak alapján a palbociclib di-HCI só megfelelő vízben való oldhatóságot mutat, de még alacsony relatív nedvességtartalom (10 % RH) mellett is nagy mennyiségű vizet képes (>2 m/m %) felvenni, így gyógyszerkészítmény fejlesztési célra alkalmatlan. A leírtak alapján továbbá az ismertetett palbociclib mono-HCI sóforma szintén alkalmatlan gyógyszerfejlesztési célra, mivel 80 % relatív nedvességtartalom felett több, mint 2% vizet képes felvenni, ezen kívül előállításával problémák adódtak a méretnövelés folyamán.
A WO 2014/128588 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a Fönn A és a Form B kristályos palbociclib bázisokat írja le. Az előállított Form A módosulatot jobb fízíkai-kémiai tulajdonságokkal írja le, a szemcseméretét Dug 5-10 pm, D50: 10-45 pm, D99:
30-125 pm paraméterekkel jellemzi az alapszabadalmban előállított bázishoz képest,
Λ találmány célja
A gyógyszeriparban állandó igény, hogy reprodukálható módon elő tudjunk állítani tiszta és morfológiailag egységes hatóanyagot, Ez az alapfeltétele annak, hogy együttesen eleget lehessen tenni a gyógyszertbrmulázási, minőségbiztosítási és törzskönyvi hatósági igényeknek. Köztudott ugyanis, hogy a különböző sók és polimorfok esetében olyan lényeges tulajdonságokban mutatkozik eltérés, mint oldhatóság, kémiai stabilitás, polimorfia stabilitás, kioldódási sebesség, biológiái hasznosíthatóság, szűrhetöség, száríthatóság, tablettázhatóság. Továbbá a gyártás gazdaságossága szempontjából rendkívül fontos, hogy olyan eljárással állítsuk elő a terméket, mely ipari méretben is megvalósítható, könnyen reprodukálhatóan, morfológiailag egységes és szennyeződésektől mentes sót eredményez.
A palbociclib bázis vizes közegben kis oldhatósági) vegyület, ami korlátozza a biológiai hasznosíthatóságát. Az alacsony oldhatóság korlátozza továbbá a vegyület beadási módját és szilárd gyógyszerformába történő kiszerelését is.
Felmerült tehát az igénye annak, hogy az (1) képletű palbociclib bázis új sóit állítsuk elő, melyek a bázishoz és ezídáig előállított sóihoz képest előnyösebb tulajdonságokkal rendelkeznek. Találmányunk- kidolgozásának célja tehát olyan nagytisztaságú, egységes morfológiájú, új palbociclib sók előállítása volt, amelyek stabilitási és fizikai-kémiai tulajdonságai előnyösebbek a bázisnál és az ismert sókénál, kémiai stabilitásuk is legalább olyan jó, mint a palbociclib bázisé vagy az ismert sóké, továbbá rqjrodukálhatóan és ipari méretekben is előállithatóak.
A fenti célkitűzést a palbociclib találmányunk szerinti új sóinak, illetve új polimorfjainak előállításával, közelebbről a palbociclib hidrogén-bromiddal, sósavval, kénsavval, kámfor-szuifonsavval, 2-naftalin-szulfonsavval, 4-toluolszulfonsavval, citromsavval, maleinsawal és oxálsavval képzett sóinak előállításával valósítjuk meg.
A találmányt megalapozó közös gondolat olyan új palbociclib sók előállítása, amelyeknek jobb az oldhatóságuk vizes közegben, mint a palbociclib bázisnak, továbbá stabilitási és fizikai-kémiai tulajdonságai is előnyösebbek a korábbi szabadalmi bejelentésekben jellemzett palbociclib sókénál és a palbociclib bázisénál.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a találmány tárgyát képező új palbociclib sók a bázis irodalomban leírt oldhatósági adataihoz képest bizonyos körülmények között jobb oldhatóságot mutatnak. Az oldhatóság vizsgálatának leírását találmányunkban a morfológiai adatok ismertetése után mutatjuk be.
A találmány szerinti palbociclib sók közül különösen előnyösnek bizonyult a találmány szerinti palbociclib tozilát sóforma. mivel ez a referens palbociclib formákhoz képest egyrészt stabilisabb, azaz például tárolás során kevesebb szennyeződés alakul ki benne, másrészt enyhén savas környezetben (pH=4,5) lényegesen jobb oldhatóságot mutat. Mindemellett ezen sóforma meglepően alacsony hígroszkopicitást is mutat.
Ábrák
1. ábra: A palbociclib tozilát (1:1) só röntgen-pordifíraktogramja
2. ábra: A palbociclib tozilát (1:1) só vízszorpciós izotermái 25 °C-on
A találmány részletes leírása
Találmányunk tárgyát képezik a palbociclib normál és savanyú sói, továbbá ezek hidrát és szolvát formái. Találmányunk, tárgya közelebbről a palbociclib tozilát (1:1) só kristályos módosulata.
NMR mérési körülmények
A találmányunk szerinti új sók NMR spektrumait az alábbi készülékekkel vettük fel:
- VARIAN [NOVA 500 (500 MHz)
- BRUKER A VANCE 111 400 (400 MHz)
Az új sók NMR mérései minden esetben oldatfázisban történtek, oldószerként deuterált dimetil-szulfoxidot (DMSO-<4) alkalmaztunk.
Dinamikus gőzszorpció analízis (DVS)
| Készülék: Atmoszféra: Teljes gázáram: Oldószer: Hőmérséklet: | SMS DVS Advantage DVSA1-STD dinamikus gőzszorpciós analizátor nitrogén 200 ml/perc víz 25 C'C |
| Szabályozás: | visszacsatolás nélküli vezérlés (Open Loop”) |
| Szakaszok; Mérési tartományok: | .cepcskoz, 3 /ο κπ Stabilitási kritérium: 0,002 %/perc Stabilizálódási időalap: 5 pere DMD'f Minimum stabilizálódási idő: 30 pere Egy lépés maximális -. . ! 360 pere időtartama: Adatmentési gyakoriság: 1 perc 1 „ aktuális % RH 95% RH tartomány: 2’ , 95% RH 0% RH tartomány: 3‘ .. ()% RH aktuális % RH tartomány; |
Röntgen-pordifírakciós mérési körülmények:
A találmányunk szerinti áj sók por alakban felvett röntgendiffrakciós adatait minden itt leírt anyag esetén az alábbi mérési körülmények között kaptok:
Készülék:
Mérési üzemmód:
Röntgencső
Típus:
Anód:
Hullámhossz:
Fókuszálás:
PANalytical Empyrean röntgen pordifiraktométer
Transzmissziós
Empyrean Long Fine Focus High Resolution cső
Cu
Ka (1.541874 A) vonalfókusz
Sugárforrás oldali optika
Divergencia rés:
Tükör:
Seller rés:
Szórás-csökkentő rés:
Rögzített rés 1/2 0 Elliptikus fókuszáló tükör 0.04 rád
Rögzített rés 1/2 0
| Detektor-oldali optika | |
| Szórás-csökkentő rés: Roller rés: | Programozható rés, rögzített módban: 1 /2 ° 0,04 rád |
| Mintatartó | |
| Típus: | Reflexiós-transzmissziós, forgatható mintatartókka |
| Minta forgatási sebessége: | l fordulat/mp |
| Direktsugárfögó: | Transzmissziós sugárleállítás alkalmazva |
| Detektor | |
| Típus: | PIXeel 3D 1-1 area detektor |
| Detektálási mód: | Pásztázó vonaldetektor (1D) mód |
| Akti v d etektorab 1 ak: | 3,3473° |
| M intae lőkészí tés: | A pontatlan mintákat Mylar fóliák közé helyeztük. |
| Mérési beállítások | |
| Hőmérséklet: | szobahőmérséklet |
| Gyorsító-feszültség: | 45 kV |
| Anód fötöáram: | 40 mA |
| Pásztázás: | folytonos gonio (0/0) pásztázás |
| Mérési tartomány: | 2,0000 - 34,9964 °20 |
| Lépésköz: | 0,0131° 20 |
| Beütés-számlálási idő: | 109,650 s |
| Mérési ciklusok: | 1 |
| Mérési idő: | -20 perc |
Találmányunk további tárgya közelebbről a palbocíclib 4-toluolszulforisavas (1:1) só, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: 20 (±0,2° 20): 5,18; 10,25; 13,45; 16,08; 21,56, Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2° 20): 5,18; 9,49; 10,25; 10,76; 13,45: 16,08; 17,97; 19,39; 21,56: 22,33. Még közelebbről az. alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2° 20): 5,18; 8,40; 9,49; 10,25; 10,76; 12,48; 12,80; 13,45; 13,92; 14,37; 14,56; 16,08; 16,86; 17,27; 17,97;
18,39; 19,07; 19,39; 20,59; 21,25; 21,56; 22,03; 22,33; 23,21; 23,57; 24,37; 24,99; 25,55; 25,82; 26,72; 27,10; 28,05; 28,99; 29,35; 29,78; 30,21; 30,71; 31,26; 33,43. Ennek jellemző röntgen-pordiflraktogramj a az 1. ábrán látható, az 1%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze:
1. táblázat
A palbocidib 4~toluolszulfonsavas (1.:1) só módosulat röntgen-pordiffrakeiós adatai (relatív intenzitások > 1 %)
| Csúcs | 20 (°) | d (Λ) | Relatív intenzitás (%) |
| I | 5,18 | 17,06 | 10 |
| 2 | 8,40 | 10,52 | 2 |
| 3 | 9,49 | 9,31 | 36 |
| 4 | 10,25 | 8,62 | 55 |
| 5 | 10,76 | 8,22 | 25 |
| 6 | .12,48 | 7,09 | 9 |
| 7 | 12,80 | 6,91 | 17 |
| 8 | 13,45 | 6,58 | 23 |
| 9 | 13,92 | 6,36 | 14 |
| 10 | 14,37 | 6,16 | 14 |
| 11 | 14,56 | 6,08 | 4 |
| 12 | 16,08 | 5,51 | 65 |
| 13 | 16,86 | 5,25 | 10 |
| 14 | 17,27 | 5,13 | 11 |
| 15 | 17,97 | 4,93 | 42 |
| 16 | 18,39 | 4,82 | 4 |
| 17 | 19,07 | 4,65 | 25 |
| 18 | 19,39 | 4,57 | 30 |
| 19 | 20,59 | 4,31 | 22 |
| 20 | 21,25 | 4,18 | 18 |
| 21 | 21,56 | 4,12 | 100 |
| .22 | 22,03 | 4,03 | 29 |
| 23 | 22,33 | 3,98 | 57 |
| 24 | 23,21 | 3,83 | 19 |
| 25 | 23,57 | 3,77 | 9 |
| 26 | 24,37 | 3,65 | 31 |
| 27 | 24,99 | 3,56 | 6 |
| 28 | 25,55 | 3,48 | 16 |
| 29 | 25,82 | 3,45 | 31 |
| 30 | 26,72 | 3,33 | 11 |
| 31 | 27,10 1 | 3.29 | ! | 3 1 |
| l·” -·' ................ 1 32 | 28,05 | 3,18 | 9 i | |
| ί 33 | 28,99 | | 3,08 | ||
| 34 | I 29,35 1 | 3,04 | ! | 13 | |
| 1 35 | 29,78 | | 3,00 | 5 | | |
| | 36 | 30,21 | | 2,96 | 3 | |
| 37 | | 30,71 | | 2,91 | 3 | | |
| 1 38 | 1 31,26 | 2,86 | 11 | | |
| 1 39 | j 31,53 | 2,84 | 5 | | |
| 40 | Ϊ 33,43 1 | 2,68 | 6 | |
A palboeiclib 4-toluolszulfonsavas (1:1) só találmány szerinti módosulatának 25 °C-on felvett vízszorpciós izotermáit a 2. ábrán mutatjuk be. Jól látható, hogy az anyag előnyős módon nem mutat jelentős higroszkopicitást.
Találmányunk további tárgya eljárás a palboeiclib sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy az ( I) képletű palboeiclib amorf vagy kristályos, vízmentes, hidrát vagy szolvát formáját alkalmas szerves oldószerben a kívánt szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk, majd a képződő sót elkülönítjük.
A találmány szerinti sók és só polimorfok egyrészt oly módon állíthatók elő, hogy a palboeiclib szabad bázist (1) szerves oldószerben feloldva a kívánt savval megfelelő hőmérsékleten reagáltatjuk, a kikristályosodó sót elkülönítjük, és szükség esetén szervesoldószerrel mossuk, majd a megfelelő hőmérsékleten szárítjuk.
A találmány szerinti sók és só polimorfok oly módon is előállíthatók, hogy' a palboeiclib alkalmas sóját megfelelő körülmények között bázissal reagáltatjuk, a kikristályosodó sói elkülönítjük., és szükség esetén szerves oldószerrel mossuk, majd a megfelelő hőmérsékleten szárítjuk.
A találmány szerinti sók és só polimorfok másrészt oly módon is előállíthatok, hogy a palboeiclib alkalmas sóját megfelelő körülmények között szárítjuk, aminek során a termékben szilárd fázisú morfológiai átalakulás megy végbe és az eredetitől eltérő kristályszerkezetit anyaghoz jutunk.
A találmány szerinti sók hidrát formája egyrészt oly módon is előállítható, hogy a palboeiclib alkalmas sóját megfelelő körülmények között szárítjuk, majd levegőn állni hagyjuk, és így lehetővé tesszük a környezetéből történő vízfelvételt a sztöchiometrikus mennyi ség eléréséi g,
A találmány szerinti, sók hidrát formája másrészt olyan módon is előállítható, hogy a sóképzést egy vízzel elegyedő oldószer és víz elegyében hajijuk végre, és a kikristályosodó só hidrátjáí izoláljuk.
A só elkülönítésére bármely, a gyógyszeriparban használt, eljárást alkalmazhatunk, amely a szilárd fázis és a folyadék fázis elválasztására szolgál, például szűrhetjük akár atmoszférikus körülmények között, akár vákuumszűrési alkalmazva, vagy nyomás alatt is, illetve használhatunk centrifugát is.
A találmány szerinti sóképzéshez szervetlen vagy szerves savak alkalmazhatók, amelyek a következők lehelnek; hidrogén-bromid, sósav, kénsav, kánűör-szulfensav, 2nafíalin-szulfonsav, 4-toluoÍszulfonsav, citromsav, maleinsav és oxálsav, közelebbről 4toluolszulfonsav.
A reakciót végrehajthatjuk szerves oldószerekben, például 1-6 szénatomszámú alifás alkoholokban, 1-5 szénatomszámú egyenes láncú vagy gyűrűs éterekben, 1-6 szénatomszámú észterekben, nyílt láncú aszimmetrikus vagy szimmetrikus ketonokban, valamint dípoláris aprotikus oldószerekben, ezen kívül alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyeít, illetve a felsorolt oldószerek vizet is tartalmazó elegyeít és keverékeit.
A reakció kivitelezéséhez szerves oldószerként előnyösen 1-4 szénatomos étert, észtert vagy alkoholt, nyílt láncú ketont vagy dípoláris-aprotikus oldószert, különösen előnyösen tetrahidrofüránt, dietil-étert, etil-acetátot, acetonitrilt, acetont, metil-alkoholl, etil-alkoholt, 2propanolt, metil-eiil-ketonl vagy ezek elegyeít, illetve a felsorolt oldószerek vizet is tartalmazó elegyeít és keverékeit alkalmazzuk.
Az (1) képletü vegyület több mint egy bázikus centrummal rendelkezik, ezért a jelen találmányban leírt palbociclib sók különböző sztöchiomeiriával képezhetők. Mono-sók alatt az (1) vegyület és a savkomponens 1:1 arányát; dí-sók alatt az (1) vegyület és a savkomponens 1:2 arányát kel I érteni.
A sóképzésre szolgáló savat előnyösen a palbociclib (1) mennyiségére számított 0,3-3,0 mól ekvivalens mennyiségben, előnyösen 0,5-2,5 ekvivalens mennyiségben használjuk.
Előnyös módon úgy járhatunk el, hogy a szerves sav oldatát használjuk, és a sóképzési reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezzük.
Különösen előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a palbociclib (.1) alkoholos szuszpenzióját vagy oldalát és a sav 0,3-3,0 ekvivalens mennyiségének oldatát az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyböl kivált terméket előnyösen szűréssel nyerjük ki.
Előnyös módon eljárhatunk úgy is, hogy a savat szilárd, kristályos állapotban használjuk, és a reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezzük.
Különösen előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a palbociclib (1) alkoholos szuszpenzióját vagy oldatát és a szilárd szerves sav 0,3-3,0 ekvivalens mennyiségét az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyböl kivált terméket szűréssel nyerjük ki.
A palbociclib (1) jelen találmány szerinti új sóit egyrészt úgy állíthatjuk elő, hogy a palbociclib bázist (1) alkalmas oldószerben, előnyösen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoholban, különösen előnyösen metanolban, etanolban vagy 2-propanolban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, majd 0 °C és az oldószer reíluxhőmérséklete közölt 0,3-3,0 mól, előnyösen 0,5-2,5 mól savat adunk hozzá, önmagában vagy oldat formájában. Amennyiben a só az adagolás hőmérsékletén vagy lehűlve kiválik, a szükséges kristályosítási időt követően a terméket kiszűrjük, mossuk, szárítjuk. Amennyiben a só nem válik ki, a kristályosodást oltókristály segítségével iniciáljuk, majd a kivált kristályokat szűrjük. Eljárhatunk ezen kívül úgy is, hogy az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot alkalmas oldószer vagy oldószerkeverék hozzáadásával kristályosítjuk, végül a kristályos anyagot szűrjük, mossuk, szárítjuk,
A palbociclib (1) jelen találmány szerinti új sóit másrészt úgy is előállíthatjuk, hogy a palbociclib bázist (1) alkalmas oldószerben, előnyösen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoholban vagy nyílt láncú aszimmetrikus vagy szimmetrikus ketonban, vagy halogénezett szénhidrogénben, különösen előnyösen metanolban, etanolban, 2-propanolban, acetonban vagy díklörmetánban, adott esetben ezek vízzel alkotott elegyeiben feloldjuk vagy szuszpendáljuk, majd 0 °C és az oldószer reflux-hömérséklete között, előnyösen szobahőmérsékleten 0,3-3,1) mól, előnyösen 0,5-2,5 mól savat adunk hozzá, önmagában vagy oldat formájában. A szükséges kristályosodási időt követően a -terméket kiszűrjük, mossuk, szárítjuk.
A palbociclib tozilát (1:1) só módosulatának előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy palbociclib szabad bázist (1) nyílt láncú aszimmetrikus vagy szimmetrikus ketonban, legelőnyösebben acetonban kevertetünk, a keverékhez 0 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 56 öC-on 4-toluol-szulfonsav monohidrátot adunk és a reakcióelegyet tovább kevertetjük, előnyösen szobahőmérsékleten 48 órán át. A kivált, kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. Az így kapott anyagot egyenes szénláncú alkohol típusú oldószer, legelőnyösebben etanol és víz elegyében kevertetjűk 48 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk.
A termikus stressz teszt és forszírozott stabilitás vizsgálat lényegében felgyorsított, módon modellezik a gyógyszerkészítményben a tárolás során végbemenő bomlásokat. Ennek eredménye előre jelzi, hogy a palbociclib (1) jelen találmány szerinti új sói forszírozott stabilitási körülmények között stabilisabbak lesznek gyógyszerkészítményekben, mint az irodalomból ismert, sók. A jelen találmány szerinti palbociclib sók ezen előnyös tulajdonsága nagyon lényeges a gyógyszerkészítmény formidációja, tárolása és az emberi szervezetre kifejtett káros hatások minimalizálása szempontjából.
A jelen bejelentés tárgyát képező új palbociclib sók stabilitását részletes vizsgálatoknak vetettük alá. Referensként az originator Ibrance* készítményében is megtalálható palbociclib Form A bázist és a humán fejlesztésben általuk sokáig használt izetionát só Form B módosulatot használtuk.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a jelen találmány szerinti palbociclib sók egy része a palbociclib bázishoz és izetionát sóhoz képest is azonos vagy nagyobb stabilitást mutat különböző forszírozott körülmények között végzett 3 hetes tárolás során. Azt tapasztaltuk, hogy az általunk előállított új sók közül különösen stabilisnak mutatkozott a palbociclib 4toluólszulfonsavas (1:1) só.
Az eredményeket az alábbi 2-4. táblázatokban mutatjuk be, A táblázatban a szennyezők százalékos mennyiségét és ennek változását tüntettük fel. Ahogy a mért adatok mutatják, a szennyezők mennyiségének növekedése alapján a tozilát só stabilisabb a Form A bázisnál, több különböző körülmény között mérve. Különösen jelentős előnye saját sónknak a bázissal szemben az, hogy míg a bázisban az „egyéb ismeretlen szennyező” mennyisége jelentős mértékben növekszik már 3 hetes tárolás után is, a tozilát sóban ennek mennyisége változatlan. Mivel az ismeretlen szerkezetű szennyezőkre szigorú, <0,10 %-os limit vonatkozik a gyógyszeripari irányelvek alapján, adott esetben több éves tárolás után is, a szennyező mennyiségének, ilyen mértékű növekedése a Form A bázisban kritikus.
2. táblázat. A referensként használt palboddib bázis Form A stabil itásvizsgálati adatai
| i Kiiuíiulási I mints | i 3 hét | ||||
| Szennyező neve | XT ί (min) i | i 25<; 1 90% RH | 1 vet í 70% RH | 1 occ | |
| ismert szennyező 1. | í ,85 i | - | | 0,03% | i 0,03% | |
| Ismert Szennyező 2. | i,97 í | 0,04% | 0,04% | | 0,05% | | 0.05% |
| ismeretien szennyező | 1.70 I | 0,04% | 0,04% | i 0,05% | ϊ 0,04% |
| ismeretlen szennyező | 2,56 1 | 0,05% | 0,07% | ! 0,04% | j 0,06% |
| ismeretien szennyező | 3,04 : | 0,05% | i 0,04% | í 0,05% | |
| Ossz ismerettett szennyező | 0,09% | | 0,16% | i 0,1.3% | | 0,15% |
Szennyezés összesen %
0,13°/
0,17%
0,23%
Víztartalom
0,42%
0,4 rz
0,39%
3. táblázat. A referensként használt palbocidib izetiónát Fönn B stabilitásvizsgálati adatai
.. .. I XT
Szennyező neve : . . .
i (min) ismert szennyező i. | Í.85 ismert szennyező
Kiindulás! minta
25°C ! 40C
90% RH i 70% RH hét
70-C
0,09% I 0,10% | 0,09% |
O’Ö3%..........0,03% T 0,03%~| αΪ6%
0,03%
Ismeretien szennvező
0.03%
Ossz ismeretlen
0,20% n
0,29%
Szennyezés összesen
Víztartalom |m/m%)
Ismeretien szennye;
Ismeretien szennyező ϊ i ,36
0,09%
03%
0,14%
0.28%
0,76%
0,97%
036%
0,19%
0,28%
0,83%
4. táblázat. A jelen bejelentés szerinti új palbocidib tozilát (1:1) só stabilitás vizsgálati adatai
Szennyező neve ismert szennyező l ismert szennyező
,56 [ XT flftin)
Szennyezés összesen
Víztartalom |m/'m%J
Künttalási minta
0,04%
0.05%
0,08%
0,09%
0,08%
0,09%
0,34%
0,51%
0,04%
25°C
9ÍJ% RH
0,05% | 0,05%
Ö,04%~T’Ö’Ö5% hét
0,09%
0,10%
0,09%
0,10%
0,49%
0,49%
A mérési körülmények (módszer, eluens stb.) ugyanazok, mini a tisztaságvizsgálatnál leírtak, lásd ott.
A 2-4. táblázatokból látható egyúttal, hogy a palbociclib tozilát (1:1) fonna előnyös módon számottevően kisebb vízfelvételi mutat különböző körülmények között mint az izetionát só, A tozilát (1:1) só tehát mind kémiai stabilitási, mind hlgroszkópossági szempontból előnyösen alkalmazható gyógyszerkészítmény fonnulázására.
Az orális formulálás azonban megköveteli, hogy az aktív hatóanyag biológiailag hasznosítható legyen, és hogy ennek mértéke ne széles tartományban változzon. Egy orálisan szedett készítmény esetén ezt a hasznosíthatóságot számos tényező befolyásolhatja, például az adott gyógyszer oldhatósága, stabilitása és felszívódása a gyomor-bél rendszerben.
A palbociclib bázis vízben való oldhatósága erősen függ a vizes közeg pH értékétől. A gyomor normál pH értéke 1,2-1,8 között változik [Remington; The Science and Practice of Pharmacy, 20, kiadás (2000, szerkesztő: A.R, Gennaro); 32. fejezet; C.J. Perigard: Clinical Analysis], A rákos megbetegedésben szenvedő betegek a mellékhatások és egyéb panaszok enyhítésére más gyógyszereket is kapnak, így kaphatnak antacidokat vagy proton pumpa inhibitorokat is, amelyek a gyomor pH értékét megnövelik.
Az előbb leírtak indokolttá teszik azt, hogy oldhatósági kísérleteinket három különböző pH értéken (pH::;1, pH=4,5 és pH=6,8) is elvégezzük.
A találmányunk szerinti új palbociclib sók és só polimorfok alkalmasak olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek csökkentik a palbociclib bázis (1) biológiai hasznosíthatóságánál fellépő ingadozásokat, így az Ibrance'^ készítményben jelenleg alkalmazott palbociclib bázissal szemben az új palbociclib sóink jobb biológiai hasznosíthatóságot tesznek lehetővé.
A palbociclib sók oldhatóságának meghatározása, a mérés kivitelezése
Minta oldat készítése oidhatóságméréshez:
Analitikai pontossággal mérjünk be 500 mg sóformát egy 20,0 ml-es Erienmeyer lombikba. Adjunk hozzá 10 ml közeget, majd 6 órán keresztül 100 miri! sebességgel rázassuk 37 °C-on. A rázatás után 18 órán át. hagyjuk ülepedni az oldatot 37 °C-on. Az ülepített oldatot 0,45 pmes szűrőn szűrjük. 1 ml átszűrt oldatot 100,0 ml~re hígítunk közeggel.
| ...................... Referens 1: Palbociclib bázis Form A | Referens 2: Palbociclib izetionát (1:1) Form B | Palbociclib tozilát (1:1) | ||
| oldhatóság (mg/ml) | ||||
| 0,1 M HC1 | 50,7 | 99,5 | 20,0 | |
| ρΗΜ,δ foszfát puffer | kicsapódott | kicsapódott | 0,2 | |
| pH:::6,8 foszfát puffer | <0,03 | <0,03 | <0,03 |
Az eredmények táblázatos összegzéséből kitűnik, hogy találmányunk tárgyát képező új palbociclib tozilát (1:1) só oldékonysági adatai pH-l-nél összevethetlek, míg ρΗ=4,5 értéken számottevően jobbak, mint a referens palbociclib bázis Form A oldhatósági értékei.
A palbociclib sók tisztaságának meghatározása
A találmány szerinti palbociclib sók tisztaságának meghatározására UHPLC mérési módszert alkalmaztunk. A méréshez Waters Acquity UPL.C készüléket Acquíty BEI-I Cl 8. 1.7 um,
2,1 x50 min kolonnával alkalmaztunk, A mérések során a következő tisztasági adatokat kaptuk:
| Referens 1: palbociclib bázis Form A | Referens 2: palbociclib izetionát Form B só | palbociclib tozilát (1:1) só | |
| Szennyező (min) | detektált szennyezők (%) | ||
| 1,37 | - | 0,03% | - |
| 1,85 | - | ·« | |
| 1,97 | 0,05% | 0,09% | |
| 1,70 | 0,05% | 0,03% | 0,04% |
| 2,56 | 0,03% | 0,14% | 0,04% |
| 0,13% | 0,29% | 0,08% |
A tisztasági adatokból kitűnik, hogy a referensként használt palbociclib bázis és izetionát só tisztaságához képest a találmányunkban szereplő új palbociclib tozilát só előnyösen nagyobb tisztaságban állítható elő.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti bármely palbociclib sót. terápiásán hatékony mennyiségben és kívánt esetben gyógyszerkészítésben használatos, egy vagy több segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény. Továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti bármely palbociclib sót megfelelő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és kívánt esetben egyéb gyógyászatilag alkalmas segédanyagokkal keverjük, és galenikus formába hozzuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan juttathatjuk a szervezetbe. Az orálisan adagolható készítmények pl. tabletták, kapszulák, drazsék, okiatok, elixírek, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. magnézium-karbonát, magnézi um-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, PEG, kakaóvaj, stb. alkalmazható. Kapszulák esetében gyakran a hordozóanyag a kapszula anyagául szolgál és ilyenkor külön hordozóanyagra nincs szükség. Az orális készítmények közé tartozik a tasak és a lozeng is. A tabletták, porok, kapszulák, pirulák, tasakok és lozengek orális adagolásra különösen alkalmas szilárd kikészítési formák.
A tablettákat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot alkalmas tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyagokkal megfelelő arányban összekeverjük, és a keverékből kívánt alakú és méretű tablettákat préselünk.
A porok készítése a finomra porított hatóanyag és finoman porított hordozóanyagok összekeverésével történik. Folyékony készítményként oldatok, szuszpenziók és emulziók jöhetnek tekintetbe, amelyekből a hatóanyag kívánt esetben késleltetve szabadul fel. Előnyösek a vizes vagy vizes propilénglikolos oldatok. A parenterális adagolásra szolgáló folyékony készítmények előnyösen vizes polietilénglikolos oldat formájában állíthatók elő.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek tonnájában állíthatjuk elő. A dózisegységek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák. A dózisegységek csomagolt formában hozhatók forgalomba, amelyek a készítmények elkülönített mennyiségeit tartalmazzák (pl. csomagolt tabletták, kapszulák, üvegcsében vagy ampullában levő por). A dózisegység magára a kapszulára, tablettára, tasakra, lozengre és a kellő számú egységnyi dózist tartalmazó csomagolásra egyaránt vonatkozik.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy a találmány szerinti palbociclib sók valamelyikét vagy ezek keverékét gyógyászatilag alkalmas szilárd vagy folyékony hígítóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket galenikus formára hozzuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állítjuk elő. A találmány szerinti gyógyászati készítmények szükség esetén a találmány szerinti vegyületekkel, vagy ezek keverékével kompatíbilis további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Találmányunk tárgya továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
A jelen találmány tárgyát képezi a találmány szerinti bármely palbociclib só alkalmazása rákos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti bármely palbociclib só alkalmazása rákos megbetegedésben a betegség kezelésére. A rákos megbetegedés többek között: az előrehaladott stádiuma emlőrák, az ER’THER típusú emlőrák.
Találmányunk előnye, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek egységes rnorfológiájú, előnyös kristályalakú anyagok. Ennek megfelelően ezek az anyagok a kioldódást sebesség, biológiai hasznosíthatóság, kémiai stabilitás, higroszkopicítás és feldolgozhatóság (szürhetöség, szárítás, tablettázhatóság, stb.) tekintetében előnyös és reprodukálható tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti hatóanyagok ipari méretekben is kedvezően megvalósítható, reprodukálható eljárásokkal állíthatók elő.
A találmányunk szerinti megoldás további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be, anélkül, hogy a találmányunk oltalmi körét, bármilyen módon az említett példákra korlátoznánk.
Példák
L.példa
Palbociclib tozílát (1:1) só előállítása
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 1,0 g (2,23 mmol) palbociclib bázist, 20 ml acetont és 4 ml vizet, majd reflux közben hozzáadunk 424,2 mg (2,23 mmol) 4-toluol· szulfonsav monohidrátot. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 48 órát kevertetjük, majd a kristályos terméket szűrjük, kevés hideg aceton-víz eleggyel mossuk, levegőn szárítjuk.
Az így kapott anyagot 20 ml etanol és 0,2 ml víz Negyében 48 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a kristályos terméket szűrjük, kevés hideg acetonnal mossuk, levegőn szárítjuk.
Termelés: 0,85 g (62,9 %)
Op.: nincs karakterisztikus érték, 250 °C felett termikus bomlás történik
Analízis a C.nHssNjOjS (621.76) összegképletre számítva:
Számított C: 59,89 %
Mért C: 59.69 %
H: 6.32 %
H: 6.08 %
Ni: 15.77%
N: 15.46%
S: 5.16%
S; 5,69 % {H-NMR (DMSO-4,, 400 MHz): 10.26 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.71 (b, 2H), 8.12 (d, >2.8 Hz, 1H), 7.91 (d, >9.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J 1-2.9 Hz, J2-9.1 Hz, 1H), 7.48 >d, >8.0 Hz, 2H), 7.12 (~d, >8.4 Hz, 2H), 5.83 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
{3C-NMR (DMSCWö, 125 MHz): 202.62, 160.390, 158.62, 158.40, 154.94, 145.86, 145.45, 142.47, 142.21, 137.82, 135.98, 129.64, 128.25, 126.06, 125.67, 115.26, 106.98, 53.11,45.87,
42.87, 31.49, 27.75, 25.32, 20.96, 13.84.
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok:1. Kristályos palbociclib 4-toluolszulfonsavas (1:1) só módosulata, amelynek CuKa hullámhosszon mért jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: 2Θ (±0,2 °20): 5,18; 10,25; 13,45; 16,08:21,56.
- 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy palbociclib bázist szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében 4toluolszulfonsavval reagáltatunk, majd a képződő palbociclib sót elkülönítjük és kívánt esetben szárítjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savat 0,3-3,0 mól ekvivalensnyi, előnyösen 0,5-2,5 mól ekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk.
- 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció kivitelezéséhez szerves oldószerként 1-4 szénatomszámú alifás alkoholt, nyílt láncú szimmetrikus vagy aszimmetrikus ketont, 1-5 szénatom számú egyenes láncú vagy gyűrűs étert, 1-6 szénatomszámú észtert vagy dipoláris aprotikus oldószert vagy halogénezett szénhidrogént vagy ezek «legyeit, illetve a felsorolt oldószerek vízzel alkotott elegyeit és keverékeit alkalmazzuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetonitrilt, metílalkoholt, etil-alkoholt, diklórmetánt, acetont, vagy ezek elegyeit, illetve a felsorolt oldószerek vízzel alkotott elegyeit és keverékeit, alkalmazzuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként acélon és víz elegyét alkalmazzuk.
- 7. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti palbociclib sót és gyógyszerkészítésben használatos egy vagy több segédanyagokat tartalmaz.
- 8. Az 1. igénypont szerinti palbociclib só gyógyászati hatóanyagként történő alkalmazásra.IllllllllllllllllSZTNH-100167996
- 9. Az 1. igénypont szerinti palbocíclib só alkalmazása rákos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 10. Az 1. igénypont szerinti palbocíclib só rákos megbetegedés kezelésében történő alkalmazásra.
- 11. A 10. igénypont szerinti vegyület, ahol a rákos megbetegedés előrehaladott stádiumú emlőrák vagy olyan. ER*7HER~ emlőrákos megbetegedés, ahol nem volt hatékony az előzetes kezelés.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1500506A HU230962B1 (hu) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | Palbociclib sók |
| UAA201805312A UA123218C2 (uk) | 2015-10-28 | 2016-10-26 | Солі палбоциклібу |
| HUE16859141A HUE054908T2 (hu) | 2015-10-28 | 2016-10-26 | Palbociklib tozilát |
| PCT/HU2016/050050 WO2017072543A1 (en) | 2015-10-28 | 2016-10-26 | Palbociclib salts |
| EP16859141.0A EP3368527B1 (en) | 2015-10-28 | 2016-10-26 | Palbociclib tosylate |
| PL16859141T PL3368527T3 (pl) | 2015-10-28 | 2016-10-26 | Tosylan palbocyklibu |
| ES16859141T ES2875402T3 (es) | 2015-10-28 | 2016-10-26 | Tosilato de palbociclib |
| LTEP16859141.0T LT3368527T (lt) | 2015-10-28 | 2016-10-26 | Palbociklibo tozilatas |
| EA201890963A EA035346B1 (ru) | 2015-10-28 | 2016-10-26 | Соль 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба, способ её получения и её применение в медицине |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1500506A HU230962B1 (hu) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | Palbociclib sók |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1500506A2 HUP1500506A2 (en) | 2017-07-28 |
| HU230962B1 true HU230962B1 (hu) | 2019-06-28 |
Family
ID=89991966
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1500506A HU230962B1 (hu) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | Palbociclib sók |
| HUE16859141A HUE054908T2 (hu) | 2015-10-28 | 2016-10-26 | Palbociklib tozilát |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUE16859141A HUE054908T2 (hu) | 2015-10-28 | 2016-10-26 | Palbociklib tozilát |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3368527B1 (hu) |
| EA (1) | EA035346B1 (hu) |
| ES (1) | ES2875402T3 (hu) |
| HU (2) | HU230962B1 (hu) |
| LT (1) | LT3368527T (hu) |
| PL (1) | PL3368527T3 (hu) |
| UA (1) | UA123218C2 (hu) |
| WO (1) | WO2017072543A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109575021B (zh) * | 2019-01-22 | 2020-09-18 | 北京海美桐医药科技有限公司 | 一种哌柏西利的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GEP20063909B (en) | 2002-01-22 | 2006-08-25 | Warner Lambert Co | 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES |
| ATE412650T1 (de) * | 2003-07-11 | 2008-11-15 | Warner Lambert Co | Isethionat salz eines selektiven cdk4 inhibitors |
| SK50812006A3 (sk) * | 2004-03-12 | 2007-03-01 | Egis Gy�gyszergy�r Nyrt. | Kombinácia deramciklanu a opioidov ako analgetík |
| RU2619944C2 (ru) | 2013-02-21 | 2017-05-22 | Пфайзер Инк. | Твердые формы селективного ингибитора CDK4/6 |
| EP3180007A1 (en) * | 2014-08-14 | 2017-06-21 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline forms of palbociclib |
| CN104327078A (zh) * | 2014-10-24 | 2015-02-04 | 上海博氏医药科技有限公司 | Cdk-4/6抑制剂的新合成方法 |
| WO2016066420A1 (en) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Sandoz Ag | Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride |
| WO2016091221A1 (zh) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的盐及盐的新晶型 |
| CZ201589A3 (cs) * | 2015-02-11 | 2016-08-24 | Zentiva, K.S. | Pevné formy soli Palbociclibu |
-
2015
- 2015-10-28 HU HU1500506A patent/HU230962B1/hu unknown
-
2016
- 2016-10-26 PL PL16859141T patent/PL3368527T3/pl unknown
- 2016-10-26 UA UAA201805312A patent/UA123218C2/uk unknown
- 2016-10-26 ES ES16859141T patent/ES2875402T3/es active Active
- 2016-10-26 LT LTEP16859141.0T patent/LT3368527T/lt unknown
- 2016-10-26 WO PCT/HU2016/050050 patent/WO2017072543A1/en active Application Filing
- 2016-10-26 HU HUE16859141A patent/HUE054908T2/hu unknown
- 2016-10-26 EP EP16859141.0A patent/EP3368527B1/en active Active
- 2016-10-26 EA EA201890963A patent/EA035346B1/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2875402T3 (es) | 2021-11-10 |
| WO2017072543A1 (en) | 2017-05-04 |
| EP3368527A4 (en) | 2019-04-10 |
| LT3368527T (lt) | 2021-08-10 |
| UA123218C2 (uk) | 2021-03-03 |
| HUE054908T2 (hu) | 2021-10-28 |
| PL3368527T3 (pl) | 2021-11-02 |
| HUP1500506A2 (en) | 2017-07-28 |
| EP3368527A1 (en) | 2018-09-05 |
| EP3368527B1 (en) | 2021-04-28 |
| EA035346B1 (ru) | 2020-05-29 |
| EA201890963A1 (ru) | 2018-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8541443B2 (en) | Crystal of diamine derivative and method of producing same | |
| JP6211072B2 (ja) | ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 | |
| EP2773620B1 (en) | Ivabradine hydrochloride form iv | |
| CN106661015B (zh) | 达沙替尼盐 | |
| ES2836100T3 (es) | Forma cristalina de bisulfato de inhibidor de JAK y método de preparación de la misma | |
| TW202404604A (zh) | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式 | |
| US20080234286A1 (en) | Stable amorphous imatinib mesylate and production process therefor | |
| JP2021529802A (ja) | ５−メチル−（６ｓ）−テトラヒドロ葉酸およびｌ−ロイシンエチルエステルの結晶塩 | |
| HU230962B1 (hu) | Palbociclib sók | |
| US12048700B2 (en) | Crystalline monosodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid | |
| JP7395556B2 (ja) | ５－メチル－（６ｓ）－テトラヒドロ葉酸及びアミノ酸エチルエステルの結晶塩 | |
| WO2019008126A1 (en) | NOVEL CRYSTALLINE FORM OF BCL-2 INHIBITOR, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME | |
| JP7422124B2 (ja) | ５－メチル－（６ｓ）－テトラヒドロ葉酸及びｌ－バリンエチルエステルの結晶性塩 | |
| JPWO2011152411A1 (ja) | チエノピリミジン誘導体の結晶 | |
| JP2020515614A (ja) | ５−メチル−（６ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩 | |
| HU231012B1 (hu) | Lapatinib sók | |
| WO2017149332A1 (en) | Mirabegron cocrystal |