JP2020515614A - 5−メチル−(6s)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のなおさらなる態様は、本発明による5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩が実質的に図3に示されるようなラマンスペクトルを示すことである。
a)5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸を、任意に適切な溶媒または溶媒の混合物中に準備する工程;
b)工程a)の組成物に水酸化ナトリウムを添加する工程;
c)工程b)の組成物に溶媒、溶媒の混合物および/または共塩形成剤(co-salt former)を任意に添加するか、または工程b)の組成物を溶媒、溶媒の混合物および/または共塩形成剤に添加する工程;
d)結晶化工程;
e)必要に応じて、さらに溶媒または溶媒の混合物を添加する工程;および
f)得られた固体を単離する工程。
粉末X線回折
Mythen I K検出器を備えたStoe Stadi P;Cu−Ka1放射線;標準測定条件:透過率;40kVおよび40mA管出力;湾曲Geモノクロメーター;0.02°2Θステップサイズ、48秒ステップ時間、1.5〜50.5°2θ 走査範囲検出器モード;ステップ走査;1°2Θ検出器ステップ;標準試料調製:10〜20mgの試料を2つの酢酸箔の間に置き;試料ホルダー:Stoe透過試料ホルダー;測定中に試料を回転させた。全ての試料の調製および測定は、周囲空気雰囲気中で行った。
FT−ラマンスペクトルは、1064nmで動作する近赤外Nd:YAGレーザおよび液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を用いて、Bruker MultiRAM FT−RamanまたはBruker RFS 100 FT−Ramanシステムで記録した。3500〜−50cm-1で、2cm-1分解能で64回のスキャンが蓄積されたが、フィルターカットオフ効果のために、100cm-1を超えるデータのみが評価された。公称レーザ出力は、典型的には100または300mWである。
熱重量測定は、Bruker FTIR Spectrometer Vector 22(ピンホールを有するサンプルパン、N2雰囲気、加熱速度10 K/分)に連結したNetzsch Thermo−Microbalance TG 209を用いて行った。
250.9mgの非晶質5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸二ナトリウム塩を、磁気撹拌棒を備えた22mLのSupeicoガラスバイアルに秤量した。2.0mLのエタノールを添加した。サンプルを1分間超音波処理し、室温で12分間撹拌した。バイアルの気相を窒素で1分間パージした(約100mL/分)。次いで、サンプルを80℃で10分間撹拌した。3.0mLのエタノールを添加し(合計5.0mLのエタノール中)、0.5mLの水を添加した(水分活性約0.50)。試料を室温で約10秒間超音波処理し、再び80℃で5分間撹拌した。試料に5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩約1mgを播種し、80℃で3分間撹拌した。純白ではない懸濁液が形成され、バイアルのガラス壁に付着した固体材料をスパチュラでこすり落とし、黄色の懸濁液が形成された。懸濁液を80℃で約17分間撹拌し、固体材料をスパチュラを用いてガラス壁から再び掻き取った。懸濁液は撹拌が容易であった。橙色の懸濁液に、3.0mLのアセトニトリルを添加し、次いで懸濁液を80℃で30分間撹拌した。熱濾過を行った。フリットガラスフィルター(多孔度P4、Φ 1cm)を用いて懸濁液を濾過し、フィルターケーキを3分間風乾した。
次いで、フィルターケーキを秤量紙に移し、さらに約40%の相対湿度で約12分間風乾した。固体生成物は、178mgの微細な黄色がかった粉末であった。光学顕微鏡およびPXRDによる特徴付けにより、固体の結晶性を確認した。H−NMR分光法により、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の化学的完全性が確認された。固体生成物は図1に示されるようなPXRDパターンを示し、ピーク位置は表1に列挙される。ラマン分光法によるさらなる試験は、サンプルが表2に示されるピーク位置を有する図3に示されるようなラマンスペクトルを示した。
非晶質5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸二ナトリウム塩の1.2055gを、マグネチックスターラーバーを備えた40mLのSupelcoガラスバイアル中に秤量した。10.0mLのエタノール/水10:1v/vを添加した。懸濁液を室温で8分間撹拌し、12mgの5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩を播種した。懸濁液を室温で5分間撹拌し、バイアルの気相を窒素で1分間パージした(約100 mL/分)。追加の10mLのエタノール/水10:1v/v(水分活性約0.50)を添加した。懸濁液はここで容易に撹拌された。それを1分間超音波処理し、室温で50分間撹拌した。懸濁液の顕微鏡検査は、非晶質物質の存在を示した。バイアルの気相を再び窒素で1分間パージした(約100mL/分)。次いで、サンプルを約70℃で10分間撹拌した。試料をさらに約70℃で10分間撹拌し、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩を再び播種し、約70℃で8分間撹拌した。非常に弱い懸濁液が形成された。混合物の一部として粘着性の非晶質固体を含有しない懸濁液が形成されるまで、70℃で約3時間撹拌を続けた。光学顕微鏡による工程内制御が試料が主に結晶質であることを示したらすぐに、熱濾過を行った。フィルターケーキを15分間風乾した。微細な黄色の粉末(0.8424g)をTG−FTIRにより検査した。質量損失が15.4%(水およびいくらかのエタノール)であったので、サンプルを15mlのスペルコバイアルに移し、室温および約10mbarで20分間さらに乾燥させた。約800mgの微細な黄色がかった粉末が得られた。光学顕微鏡およびPXRDによる特性評価により、固体の結晶性を確認した。H−NMR分光法により、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の化学的完全性が確認された。
5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩(実施例1による)50mgを、スクリューキャップ付きの4mLガラスバイアル中に秤量する。次いで、0.5mLの精製/脱イオン水を添加する。混合物を室温で激しく撹拌し、短時間超音波処理すると、透明なわずかに黄色の溶液が容易に得られる(数秒以内)。従って、溶解度は、水1mL当たり100mgより大きい。溶液は室温で数時間透明のままである。
5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸(約11%の水を含有し、従って約25mgの乾燥重量に相当する)の結晶性カルシウム塩27.9mgを、スクリューキャップ付きの4mLガラスバイアル中に秤量する。2.535mLの精製/脱イオン水を、調整可能な容量ピペットを用いて固体に添加する。混合物を室温で激しく撹拌し、短時間超音波処理する。透明な溶液は得られず、かなり濃縮された懸濁液が持続する。したがって、ここで説明するように測定された速度論的溶解度は、水1mL当たり10mg未満である。
5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸10g(アッセイ5−メチルテトラヒドロ葉酸95.59% w/w)、水20gおよび1. 74の混合物 gの水酸化ナトリウムを、撹拌しながら、窒素雰囲気下、ガラス容器中で72℃に加熱した。72℃で、200mLのエタノール/5%v/v2−プロパノールを3.5時間以内に添加した。次に、5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性二ナトリウム塩0.05gを播種材料として添加した。72℃で、追加の100mLエタノール/5%v/v2−プロパノールを3時間以内に添加した。混合物を14時間以内に25℃に冷却し、再び72℃に加熱した。混合物を超音波で処理して、ガラス容器の壁に付着していた物質を除去したが、温度は63℃に低下した。固体を、密閉濾過管中で窒素圧で濾過することによって分離し、100mLのエタノール/5%v/v2−プロパノールで洗浄した。固体を真空中36℃で14時間乾燥させて、11.03gを得た。 94.5%収率に相当する純白ではない粉末(分析5−メチルテトラヒドロ葉酸81.86% w/w)固体生成物は図4に示すようなPXRDパターンを示し、PXRDは試料の結晶性を確認し、H−NMR分光法は5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の化学的完全性と一致した。TGA (熱重量分析)によるさらなる検査により、約6.1%の質量損失が明らかになった。IC (イオンクロマトグラフィー)により判明したナトリウム含量は8.0%であり、これは二ナトリウム塩と良好に一致した。HPLCは97.4%の純度を示した。
EP 17164349.7に従って調製した6.0gの結晶性5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸モノナトリウム塩を、室温で600gの水に添加した。固体を吸引濾過により除去した。濾液を液体窒素で浴中で凍結し、0.07 mbarで真空中で凍結乾燥した。2日後、真空を窒素ガスで置換した。6.0gの無定形5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸モノナトリウム塩が、純度95.2%面積、含水量8.8%w/w、分析イナトリウム4.5%w/wで得られた。
5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩、本発明の化合物の長期安定性を、参考例6に従って調製した5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の非晶質モノナトリウム塩およびEP 1 044 975 B1に従って調製した5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩の長期安定性と比較するために、それぞれの安定性データを種々の温度および湿度で得た。
参考例6に従って調製した5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の非晶質モノナトリウム塩、文献手順(EP 1 044 975 B1)に従って調製した5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩、および実施例1に開示したように調製した5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩を、25℃/60%rhで保存した。サンプル中に残存する5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の含有量(% w/w)を、周期的間隔でHPLCによって測定した。結果を表1aおよび図5に示す。残存する5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の含有量も、調製時の初期値(%rel)と比較した。結果を表1bに示す。さらに、主要な分解生成物である4α−ヒドロキシ−5−メチル−THF(MeFox)のピラジノ−s−トリアジン誘導体の含有量を、周期的間隔でHPLCによって測定し、絶対値(% w/w)として開示した。結果を表2および図6に示した。
参考例6に従って調製した5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の非晶質モノナトリウム塩、文献手順(EP 1 044 975 B1)に従って調製した5−メチル−(6S)テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩、および実施例1に開示したようにして調製した5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩を、40℃/75%rhで保存した。サンプル中に残存する5−メチル−(6S)テトラヒドロ葉酸の含有量を、一定間隔(% w/w)でHPLCによって測定した。その結果を表3aおよび図7に示す。残存する5メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の含有量も、調製時の初期値(%rel)と比較した。結果を表3bに示す。さらに、主要な分解生成物である4a−ヒドロキシ−5−メチル−THF(MeFox)のピラジノ−s−トリアジン誘導体の含有量を、一定的間隔でHPLCによって測定し、絶対値(% w/w)として開示した。結果を表4および図8に示す。
Claims (21)
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の対ナトリウムのモル比が1:1.51〜1:2.5である5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の対ナトリウムのモル比が1:1.75〜1:2.25である請求項1に記載の結晶性塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の対ナトリウムのモル比が約1:2(モル/モル)である請求項1または2に記載の結晶性塩。
- 前記塩が5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩であり、3.2、6.4、7.8、9.6、12.7、13.3、13.9、14.2、14.7、15.6、16.3、16.7、17.2、17.8、18.2、18.5、19.3、19.6、および20.3(2Θ±0.3°2Θ (CuKα放射線)で表わしたときに)において少なくとも1つの特徴的なピークを有するPXRDパターンを有することを特徴とする、先行する請求項の少なくとも1つに記載の結晶性塩。
- 前記塩が5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩であり、3.2、6.4、7.8、9.6、12.7、13.3、13.9、14.2、14.7、15.6、16.3、16.7、17.2、17.8、18.2、18.5、19.3、19.6、20.0、20.3、20.7 22.0、22.9、23.5、24.0、24.6、25.0、25.4、27.2および28.7(2Θ±0.3°2Θ (CuKα放射線)で表わしたときに)において少なくとも1つの特徴的なピークを有するPXRDパターンを有することを特徴とする、先行する請求項の少なくとも1つに記載の結晶性塩。
- 5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩が、実質的に図1、図2および/または図4に示されるようなPXRDパターンを有することを特徴とする、先行する請求項の少なくとも1つの結晶性塩。
- 少なくとも99%またはそれ以上の化学的および立体異性的純度を有する、先行する請求項の1つに記載の結晶性塩。
- a)5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸を、場合により適切な溶媒または溶媒の混合物中で準備する工程、
b)工程a)の組成物への水酸化ナトリウムの添加する工程、
c)必要に応じて、溶媒、溶媒の混合物および/または共塩形成剤を工程b)の組成物に添加するか、または工程b)の組成物を溶媒、溶媒の5つの混合物および/または共塩形成剤に添加する工程、
d)結晶化工程、
e)必要に応じて、より多くの溶媒または溶媒の混合物を添加する工程、および
f)得られた固体を単離する工程、
を含む、請求項1〜6の少なくとも1項に記載の5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩を得るための方法。 - 工程b)における5−メチル−(6S)−10テトラヒドロ葉酸と水酸化ナトリウムとのモル比が1:1.51〜1:5であることを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 工程b)における5−メチル(6S)−テトラヒドロ葉酸と水酸化ナトリウムとのモル比が1:1.9〜1:3であることを特徴とする請求項8または9に記載の方法。
- 工程a)、c)および/またはe)による溶媒および/または溶媒の混合物が、水、水溶性アルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ベンジルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項8〜10の少なくとも1項に記載の方法。
- 工程c)の共塩形成剤が、6〜11のpKa値を有する有機塩基であることを特徴とする、請求項8〜11の少なくとも1つに記載の方法。
- 工程c)の共塩形成剤が、7〜10のpKa値を有する有機塩基であることを特徴とする、請求項8〜12の少なくとも1項に記載の方法。
- 工程d)25において、温度が少なくとも15℃であることを特徴とする請求項8〜13の少なくとも1項に記載の方法。
- 工程a)、b)、c)および/またはd)において種結晶が添加されることを特徴とする、請求項8〜14の少なくとも1項に記載の方法。
- 請求項1〜6の少なくとも1つに記載の5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩および任意選択で1種以上の許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物、食品添加物、ビタミンおよび/または他の製剤。
- 錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、凍結乾燥物、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射または注入可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態である請求項16に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、筋肉内、脊髄内、髄腔内、髄腔内、歯周、局所または直腸投与のための医薬組成物である請求項16に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜6の少なくとも1項に記載の5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩の、薬物の製造のための成分としての、および/または食品添加物としての使用。
- ホモシステイン低下、貧血、神経管欠損、心血管疾患、うつ病、アルツハイマー病、認知障害および骨粗鬆症、ならびに/または低血漿および/もしくは低赤血球葉酸および/もしくは低脳脊髄液葉酸および/もしくは低末梢もしくは中枢神経系葉酸の食事管理における治療における使用のための、請求項1〜6の少なくとも1項に記載の5−メチル−(6S)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5124452A (en) * | 1978-07-10 | 1992-06-23 | Bioresearch S.P.A. | Process for producing d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts |
JPH11116482A (ja) * | 1997-06-13 | 1999-04-27 | Eprova Ag | ホモシステイン− レベルに影響を与えるのに適する、特にホモシステインの再メチル化を助成するのに適する薬剤の製造に、天然立体異性形のテトラヒドロ葉酸塩を使用する方法 |
JP2000327680A (ja) * | 1999-04-15 | 2000-11-28 | Eprova Ag | 安定な結晶性5−メチルテトラヒドロ葉酸塩 |
WO2013025203A1 (en) * | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Watson Laboratories, Inc. | Resolution of tetrahydrofolic acid derivatives |
JP2015506941A (ja) * | 2012-01-20 | 2015-03-05 | 連雲港金康和信薬業有限公司 | (6s)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形及びそれを製造する方法 |
WO2015193778A1 (en) * | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Mylan Laboratories Ltd. | Crystalline form of levomefolate calcium |
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---|---|---|---|---|
US5124452A (en) * | 1978-07-10 | 1992-06-23 | Bioresearch S.P.A. | Process for producing d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts |
JPH11116482A (ja) * | 1997-06-13 | 1999-04-27 | Eprova Ag | ホモシステイン− レベルに影響を与えるのに適する、特にホモシステインの再メチル化を助成するのに適する薬剤の製造に、天然立体異性形のテトラヒドロ葉酸塩を使用する方法 |
JP2000327680A (ja) * | 1999-04-15 | 2000-11-28 | Eprova Ag | 安定な結晶性5−メチルテトラヒドロ葉酸塩 |
WO2013025203A1 (en) * | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Watson Laboratories, Inc. | Resolution of tetrahydrofolic acid derivatives |
JP2015506941A (ja) * | 2012-01-20 | 2015-03-05 | 連雲港金康和信薬業有限公司 | (6s)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形及びそれを製造する方法 |
WO2015193778A1 (en) * | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Mylan Laboratories Ltd. | Crystalline form of levomefolate calcium |
Non-Patent Citations (2)
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---|
川口洋子ら: "医薬品と結晶多形", 生活工学研究, vol. 4, no. 2, JPN6014015069, 2002, pages 310 - 317, ISSN: 0004909852 * |
平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0004909851 * |
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