JP2000327680A - 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩 - Google Patents

安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩

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JP2000327680A JP2000112606A JP2000112606A JP2000327680A JP 2000327680 A JP2000327680 A JP 2000327680A JP 2000112606 A JP2000112606 A JP 2000112606A JP 2000112606 A JP2000112606 A JP 2000112606A JP 2000327680 A JP2000327680 A JP 2000327680A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 安定な結晶性５- メチルテトラヒドロ葉酸塩 【解決手段】 本発明は５- メチル-(６Ｒ，Ｓ)-、-(６
Ｓ)-及び-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の安定な結晶性塩を
製造する方法で、結晶化は６０℃以上の温度処理後に極
性媒体として、水又は水と混和しうる有機溶剤、例えば
アルコール、エチレングリコール、酢酸、乳酸、ホルム
アミド、ＤＭＦ、１−メチルピロリドン等によって行わ
れる。この塩を含有する栄養補助物質及び調合物として
これらを使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、結晶性Ｎ- 〔４-
〔〔（２- アミノ -１，４，５，６，７，８- ヘキサヒ
ドロ -４- オキソ -５- メチル-(６Ｓ)-、-(６Ｒ)-及び
-(６Ｒ，Ｓ)-プテリジニル) メチル〕アミノ〕ベンゾイ
ル〕 -Ｌ- グルタミン酸塩（以下５- メチルテトラヒド
ロ葉酸塩と呼称する。）、その使用方法並びにその製造
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】テトラヒドロ葉酸塩は主に５- ホルミル
テトラヒドロ葉酸及びその塩（ロイコボリン）又は５-
メチルテトラヒドロ葉酸及びその塩として巨大赤芽球葉
酸- 貧血の処置に、解毒薬として葉酸- 拮抗剤、特に癌
治療に於けるアミノプテリン及びメソトレキサートの相
容性の増加に("抗葉酸塩救剤")、フッ素化されたピリミ
ジンの治療上の効果の増加に及び自動免疫疾患、たとえ
ば乾癬及びリュウマチ性関節炎の処置に、特定の駆虫
剤、たとえばトリメトプリム- スルファメトキサゾール
の相容性の増加に並びに化学療法に於けるジデアザテト
ラヒドロ葉酸塩の毒性の減少に使用される。５- メチル
テトラヒドロ葉酸は特に薬剤として及び栄養剤補助物
質、たとえばビタミン調合物として、神経管欠損を予防
するために、うつ病疾患を処置するために及びホモシス
テインレベルに影響を与えるために使用される。
【０００３】５- メチルテトラヒドロ葉酸及びその塩は
著しく不安定であって、この場合特にその高い酸化敏感
性が注目され〔A.L.Fitzhugh, Pteridines ４（４），
１８７−１９１（１９９３）参照〕、したがって上記葉
酸及びその塩を薬学的有効物質又は栄養剤補助物質とし
て容認できる純度で製造するのは困難である。
【０００４】５- メチルテトラヒドロ葉酸の不安定性を
克服するために、種々の方法、たとえば可能な限り完全
な酸素の除去又は酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸
又は還元されたＬ- グルタチオンの添加が行われる。し
かし完全な酸素除去はこの使用において極めて多くの費
用を用いてさえもほとんど実現できず、酸化防止剤の添
加は同様にいつもできるとは限らない。したがって従来
まだ高純度で、十分に安定な５- メチルテトラヒドロ葉
酸の製造に適する工業的に実施可能な方法を見い出すこ
とができなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】今や、驚くべきことに
本発明者は、化学的高純度で、かつ十分な安定性を有す
る５- メチルテトラヒドロ葉酸塩が、対応する塩を６０
0C以上の溶液の温度処理後に極性媒体から結晶化させる
ことによって得られることを見い出した。このようにし
て得られた結晶性の高い５- メチルテトラヒドロ葉酸塩
は、室温で実質上無制限に安定である。これらは薬剤形
又は栄養剤補助物質を製造するための成分として又は出
発化合物として適当である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】したがって本発明の対象
は結晶性５- メチルテトラヒドロ葉酸塩である。結晶化
のための５- メチルテトラヒドロ葉酸塩として、アルカ
リ土類金属塩、特にカルシウム塩を使用するのが好まし
い。大気下で２５0C及び相対大気湿度６０％で６ケ月保
存後、結晶性５- メチルテトラヒドロ葉酸塩は従来決し
て得られなかった純度＞９８％（出発値に対して）を従
来決して得られなかった安定性＞９８％（出発値に対し
て）と共に有する。結晶性５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸- カルシウム塩は４つの異なる結晶変態で存在
し（タイプＩ、タイプＩＩ、タイプＩＩＩ、タイプＩ
Ｖ）、かつ粉末Ｘ線回折測定で鮮明なバンドを示す（図
１〜４及び表１〜４参照）。種々の結晶変態に関して選
択された２θ値は、６．５、１３．３、１６．８及び２
０．１（タイプＩ）；又は５．３、６．９、１８．７及
び２１．１（タイプＩＩ）；又は６．８、１０．２、１
５．４及び２２．５（タイプＩＩＩ）又は６．６、１
５．９、２０．２及び２２．５（タイプＩＶ）である。
結晶性５- メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩は、５
- メチルテトラヒドロ葉酸１当量に対して水少なくとも
１当量の結晶水含量を示す。したがって変態−タイプＩ
は一般に≧３当量の水を、変態−タイプＩＩは一般に≦
２当量の水を及び変態−タイプＩＩＩ及びＩＶは一般に
≦３当量の水を含有する。
【０００７】５- メチル-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸塩及
び５- メチル-(６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸塩も同様に
高い結晶性形で得ることができる。
【０００８】更に、本発明の対象は５- メチルテトラヒ
ドロ葉酸塩の高い結晶性塩を製造する方法に於て、５-
メチルテトラヒドロ葉酸の対応する塩を結晶化させるこ
とを特徴とする、上記方法である。その際この５- メチ
ルテトラヒドロ葉酸塩の結晶化は、６０0C以上、特に８
５0C以上の温度処理後に極性媒体から行われる。
【０００９】極性媒体として、特に水又は水及び水と混
和しうる有機溶剤、たとえば水溶性アルコール、たとえ
ばメタノール、エタノール、ｎ- プロパノール、イソ-
プロパノール、エチレングリコール、低級脂肪族水溶性
カルボン酸、たとえばギ酸、酢酸、乳酸又は水溶性アミ
ド、たとえばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、１- メチルピロリドン、２- メチ
ルピロリドン、２- ピペリジノンから成る混合物が適当
である。使用される溶剤の種類及び混合割合に関して特
別の制限はない。というのは結晶性５- メチルテトラヒ
ドロ葉酸塩が一般に対応する非晶質形に比してより低い
溶解度を示すからである。
【００１０】結晶化は溶液から行われるのが好ましい。
しかし懸濁液からの結晶化も同様に可能である。
【００１１】大気湿度の調節下に６０0C以上の更なる温
度処理によって、種々の結晶変態を相互に変化させるこ
とができる。したがって６０0C以上の温度処理の後に極
性媒体から結晶化させて製造されるタイプＩは、７０0C
以上で減圧下に乾燥してタイプＩＩに、９０0C以上で温
度処理してタイプＩＩＩに、そして９５0C以上で温度処
理してタイプＩＶに変化させることができる。タイプＩ
Ｉを９０0Cで湿室中で水処理して再びタイプＩに戻すこ
とができる。
【００１２】５- メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶化
は、自然発生で又は対応する結晶性５- メチルテトラヒ
ドロ葉酸塩を結晶種として入れて行われる。
【００１３】結晶化の出発化合物として非晶質の又は結
晶性の純粋な５- メチル-(６Ｓ)-又は-(６Ｒ)-テトラヒ
ドロ葉酸が適するが、ラセミ性５- メチル-(６Ｒ，Ｓ)-
テトラヒドロ葉酸及び濃厚な５- メチル-(６Ｓ)-、-(６
Ｒ)-又は-(６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸を使用すること
ができる。
【００１４】結晶化のために出発化合物として、非晶質
の又は一部結晶性の光学的に純粋な５- メチルテトラヒ
ドロ葉酸又はその塩の使用によって、従来決して得られ
なかった純度及び従来同様に決して得られなかった安定
性の実質上結晶性５- メチルテトラヒドロ葉酸塩が本法
によって得られる。
【００１５】本発明は、結晶性の高い５- メチルテトラ
ヒドロ葉酸塩を薬剤又は栄養剤補助物質の製造のための
成分として又は他のテトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造の
ための成分として使用することに関する。というのは結
晶性５- メチルテトラヒドロ葉酸塩が固形でのその優れ
た安定性に基づき、時間的に実質上制限されない、一定
の極めて良好な品質を所持するからである。同様に、本
発明は結晶性の高い５- メチルテトラヒドロ葉酸塩を含
有する製剤にも関する。製剤の製造は、公知方法によっ
て行われる。その使用は、テトラヒドロホラート、たと
えば５- ホルミルテトラヒドロ葉酸（ロイコボリン）の
領域から公知物質の使用と同様に行われる。
【００１６】
【実施例】上記説明から、当業者は十分に本発明を実施
することができる。したがって本発明を下記例によって
具体的に説明するが、本発明はこの例によって限定され
ない。
【００１７】下記例中に記載される温度は "0C" であ
る。その他に明記しない限り含有量の記載は重量％を意
味する。本発明を説明するための例例中に記載される５
- メチルテトラヒドロ葉酸塩の含有量は、それぞれＨＰ
ＬＣによって測定され、そして％−表面で記載される。
水分含有量はカールフィシャー法で測定される。 〔例１〕（安定性） 結晶性５- メチルテトラヒドロ葉酸塩の安定性測定のた
めに、この物質を比較試料と一緒に２５0C及び相対湿度
６０％で大気下に保存する。周期的間隔で５-メチルテ
トラヒドロ葉酸塩の残存含有量を測定し、出発値と比較
して記載する。
【００１８】 負荷期間（月） 0 3 6 12 18 88 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ 葉酸の結晶性カルシウム塩 100% 98.6% 98.7% 99.1% 99.0% 97.8% 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ 葉酸の非晶質カルシウム塩 100% 84.2% 結晶性５- メチルテトラヒドロ葉酸塩は、比較的長い負
荷期間後、まだ極めて淡い色である。これに反して非晶
質の試料は速やかに極めて強く着色する。 〔例２〕（粉末Ｘ線図） 結晶性５- メチルテトラヒドロ葉酸塩の構造性質（結晶
度）を調べるために、これらの物質による粉末Ｘ線図
（回折スペクトル）を採用する。
【００１９】結晶性５- メチルテトラヒドロ葉酸塩は鮮
明なバンド及び低い基底を有する十分に分割されたスペ
クトルを生じる。このスペクトルは、高い結晶性部分を
示す。
【００２０】スペクトルの例は、図１（タイプＩ）、図
２（タイプＩＩ）、図３（タイプＩＩＩ）及び図４（タ
イプＩＶ）に並びに表１（タイプＩ）、表２（タイプＩ
Ｉ）、表３（タイプＩＩＩ）及び表４（タイプＩＶ）に
示される。比較として同一条件下で非晶質の試料から同
様にスペクトルを取り、図５（非晶質）として記載す
る。 〔表１〕 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプＩ） 回折メーター：透過 モノクロメーター：Curved Ge (111) 波長：1.54098 Cu 検出器：ライナーPSD スキャンモード：Debye-Scherrer／Moving PSD／Fixed omega 2 θスキャン ! ピーク サーチ パラメーター：期待半値幅： .150 ！ 有意水準 ： 2.5 ！ ピーク高さ水準： 10 ピークリスト〔範囲１：２θ＝5.000 34.980 .020 Imax=765〕
【００２１】
【数１】
【００２２】 〔表２〕 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプII) 回折メーター：透過 モノクロメーター：Curved Ge (111) 波長：1.54098 Cu 検出器：ライナーPSD スキャンモード：Debye-Scherrer／Moving PSD／Fixed omega 2 θスキャン ！ピーク サーチ パラメーター：期待半値幅：.150 ！ 有意水準 ： 2.5 ！ ピーク高さ水準： 10 ピークリスト〔範囲１：２θ＝5.000 34.980 .020 Imax=526〕
【００２３】
【数２】
【００２４】 〔表３〕 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプIII) 回折メーター：透過 モノクロメーター：Curved Ge (111) 波長：1.540598 Cu 検出器：ライナーPSD スキャンモード：Debye-Scherrer／Moving PSD／Fixed omega 2 θスキャン ！ピーク サーチ パラメーター：期待半値幅：.150 ！ 有意水準 ： 2.5 ！ ピーク高さ水準： 10 ピークリスト〔範囲１：２θ＝5.000 34.980 .020 Imax=817〕
【００２５】
【数３】
【００２６】 〔表４〕 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプIV) 回折メーター：透過 モノクロメーター：Curved Ge (111) 波長：1.540598 Cu 検出器：ライナーPSD スキャンモード：Debye-Scherrer／Moving PSD／Fixed omega 2 θスキャン ！ピーク サーチ パラメーター：期待半値幅：.150 ！ 有意水準 ： 2.5 ！ ピーク高さ水準： 10 ピークリスト〔範囲１：２θ＝5.000 34.980 .020 Imax=473〕
【００２７】
【数４】
【００２８】以下に、結晶性５- メチル（６Ｓ）- テト
ラヒドロ葉酸カルシウム塩の種々の結晶変態に関して選
択された２θ値を記載する。
【００２９】 タイプ 選択された２θ値 タイプＩ ６．５、１３．３、１６．８及び２０．１ タイプＩＩ ５．３、６．９、１８．７及び２１．１ タイプＩＩＩ ６．８、１０．２、１５．４及び２２．５ タイプＩＶ ６．６、１５．９、２０．２及び２２．５ 〔例３〕（溶解度） 結晶性５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸カルシウム
塩の溶解度を次の表に記載する。
【００３０】 タイプ ２０0Cでの溶解度 ０．９％ＮａＣｌ 水 タイプＩ １．６％ １．１％ タイプＩＩ ５．８％ ３．８％ タイプＩＩＩ １．５％ １．０％ 〔例４〕（非晶質５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸
カルシウム塩) Ｎ2 の導入下に室温で水７５ｍｌに５- メチル-(６Ｓ)-
テトラヒドロ葉酸７．５ｇを添加して、３０％水酸化ナ
トリウム溶液でｐＨ１２に調整する。得られた澄明な溶
液を３７％塩酸でｐＨ７．５に調整し、これに水１１．
７ｍｌ中に塩化カルシウム６Ｈ2 Ｏ ７．１５ｇを含有
する溶液を加える。得られた白色懸濁液を５時間攪拌し
て室温で吸引濾取し、水で十分に洗滌して、４５0Cで減
圧乾燥する。
【００３１】含有率９８．０％及び６Ｓ−部分９９．６
％の白色非晶質５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸カ
ルシウム塩５．８ｇが得られる。
【００３２】また湿室中で６０0Cでこの物質を処理した
後、分極マイクロスコープで及びＸ線回折測定で結晶性
割合を測定することができる。 〔例５〕（結晶性５- メチル-(６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ
葉酸カルシウム塩) ５- メチル-(６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸７０ｇを水７
８０ｍｌ中に入れ、３０％ＮａＯＨ ４５．２ｇでｐＨ
７．５に調整する。澄明な淡い赤色溶液を水１４０ｍｌ
中に塩化カルシウム６Ｈ2 Ｏ ６２．７ｇを含有する溶
液を加え、濾過して、少量の水で十分に洗滌する。得ら
れた粗精製物を水中に懸濁させて、９０ 0Cで湿室中で２
４時間処理する。
【００３３】含有率９９．１％の白色結晶性５- メチル
-(６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸カルシウム塩７４．０ｇ
が得られる。 〔例６〕（結晶性５- メチル-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸
カルシウム塩) ５- メチル-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸１６．５ｇを９２
0Cの水１００ｍｌ及び塩化カルシウム６Ｈ2 Ｏ ５０ｇ
中に入れる。澄明な淡い黄色懸濁液を１０分間、９１0C
で攪拌し、濾過し、少量の水で十分に洗滌して、３５0C
で減圧乾燥する。
【００３４】含有率９７．９％及び水分含有率７．８％
の淡いベージュ色の結晶性５- メチル-(６Ｒ)-テトラヒ
ドロ葉酸カルシウム塩１５．４ｇが得られる。 〔例７〕（タイプＩ） 水１３０ｋｇを予め入れ、ついで５- メチル-(６Ｓ)-テ
トラヒドロ葉酸１２．８ｋｇを添加する。３０％ＮａＯ
Ｈ約９．１ｋｇでｐＨ−値１１．６に調整し、ついで３
７％塩酸約１．９ｋｇで７．６に調整する。澄明な溶液
に炭０．３ｋｇ及びセルフロック（cellflock)０．３ｋ
ｇを含有する懸濁液を添加し、濾過して、水１３Ｌで十
分に洗滌する。濾液に塩化カルシウム・２Ｈ2 Ｏ ８．
３ｋｇを含有する溶液を添加し、９０0Cに加熱して、３
０分間攪拌する。生成物を熱い状態で濾過して、水２×
２０ｋｇで十分に洗滌する。得られた湿性粗生成物を水
１１５Ｌ中に懸濁させ、９０0Cに加熱して、直ちに熱い
うちに濾過し、水２×２０ｋｇで十分に洗滌して、４０
0Cで減圧乾燥させる。
【００３５】純度９９．０％及び水分含有率１４．５％
の白色結晶性５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸カル
シウム塩（タイプＩ）１１．６Ｋｇが得られる。 〔例８〕（タイプＩ） 水１６００ｍｌを予め入れ、ついで５- メチル-(６Ｓ)-
テトラヒドロ葉酸１９４ｋｇを添加する。３０％ＮａＯ
Ｈ約８０ｍｌでｐＨ−値７．０に調整する。澄明な溶液
に、水１９０ｍｌ中に炭２０ｋｇ及びセルフロック２０
ｇを含有する懸濁液を添加し、濾過して、水で十分に洗
滌する。濾液に５．５Ｍ塩化カルシウム溶液９５０ｍｌ
を添加し、９０0Cに加熱して、６０分間攪拌する。生成
物を熱い状態で濾過して、水で十分に洗滌し、ついで４
５0Cで減圧乾燥させる。
【００３６】純度９９．７％及び水分含有率９９．９％
の白色結晶性５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸カル
シウム塩（タイプＩ）１５６．２ｇが得られる。 〔例９〕（タイプＩ、及びタイプＩＩへの変化） 水５５４ｇを予め入れ、ついで５- メチル-(６Ｓ)-テト
ラヒドロ葉酸５３．１ｋｇを添加する。３０％ＮａＯＨ
でｐＨ値を７．５に調整する。澄明な溶液に炭１．３
ｇ、セルフロック１．３ｇ及び水１９．５ｇを添加す
る。懸濁液を濾過して、水５５ｍｌで十分に洗滌する。
濾液に水８４．６ｇ中に塩化カルシウム・６Ｈ2 Ｏ ５
２．０ｇを含有する溶液を添加し、９０0Cに加熱して、
結晶性５- メチルテトラヒドロ葉カルシウム塩１００ｍ
ｇを結晶種として入れる。結晶化させた後に、生成物を
９０0Cの熱い状態で濾過して、水２×１０３ｇで十分に
洗滌する。得られた湿性粗生成物を９０0Cで水４８０ｍ
ｌ中に懸濁させ、９０0Cに加熱して、直ちに熱いうちに
濾過し、上述のように十分に洗滌して、４５0Cで減圧乾
燥させる。
【００３７】純度９８．８％及び水分含有率１２．２％
の白色結晶性５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸カル
シウム塩（タイプＩ）４７．５ｇが得られる。
【００３８】３０分間７０0Cで減圧乾燥することによっ
て、この変態タイプＩを水分含有率５．０％の変態タイ
プＩＩに変えることができる。 〔例１０〕（タイプＩＩＩ） ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸カルシウム塩１
５．８ｇを水１４０ｍｌ中でＮ2 の導入下に９５0Cに加
熱して、９５0Cで３０分後、白色懸濁液を熱い状態で吸
引濾取し、水で十分に洗滌して、３５0Cで減圧乾燥す
る。
【００３９】含有率９８．９％及び６Ｓ−割合９９．９
％の白色結晶性５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸カ
ルシウム塩（タイプＩＩＩ）１４．０ｇが得られる。 〔例１１〕（タイプＩＶ） ５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸２０．０ｇを水１
８０ｍｌ中でＮ2 の導入下に１００0Cに加熱して、１０
０0Cで３０分後、白色懸濁液を熱い状態で吸引濾取し、
水で十分に洗滌して、２５0Cで減圧乾燥する。
【００４０】含有率９８．３％及び水分含有率９．９％
の白色非晶質５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸カル
シウム塩（タイプＩＶ）１６．９ｇが得られる。
【００４１】６５0Cで減圧乾燥して、その他の結晶変態
を得ることなく、この生成物の水分含有率を５．５％に
減少させることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプＩ）の粉末回折
図である。
【図２】図２は、本発明の５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプＩＩ）の粉末回
折図である。
【図３】図３は、本発明の５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプＩＩＩ）の粉末
回折図である。
【図４】図４は、本発明の５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプＩＶ）の粉末回
折図である。
【図５】図５は、５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸
の非晶質カルシウム塩の粉末回折図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 39/02 Ａ６１Ｐ 39/02 (72)発明者 トーマス・エッガー スイス国、8307エッフレテイコン、ヴアイ ヘルストラーセ、７

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ５- メチル-(６Ｒ，Ｓ)-、-(６Ｓ)-及び
    -(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の結晶性塩。
  2. 【請求項２】 ５- メチル-(６Ｓ)-及び-(６Ｒ)-テトラ
    ヒドロ葉酸の結晶塩
  3. 【請求項３】 ５- メチル-(６Ｓ)-及び-(６Ｒ)-テトラ
    ヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩。
  4. 【請求項４】 ２θ値６．５、１３．３、１６．８及び
    ２０．１を有する５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸
    の結晶性カルシウム塩。
  5. 【請求項５】 ２θ値５．３、６．９、１８．７及び２
    １．１を有する５-メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の
    結晶性カルシウム塩。
  6. 【請求項６】 ２θ値６．８、１０．２、１５．４及び
    ２２．５を有する５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸
    の結晶性カルシウム塩。
  7. 【請求項７】 ２θ値６．６、１５．９、２０．２及び
    ２２．５を有する５- メチル-(６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸
    の結晶性カルシウム塩。
  8. 【請求項８】 温度処理の後に極性媒体から５- メチル
    -(６Ｒ，Ｓ)-、-(６Ｓ)-及び-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸
    塩を結晶化させることを特徴とする、５- メチル-(６
    Ｒ，Ｓ)-、-(６Ｓ)-及び-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の結
    晶性塩の製造方法。
  9. 【請求項９】 ６０0C以上の温度処理の後に結晶化を行
    う、請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ８５0C以上の温度処理の後に結晶化を
    行う、請求項８記載の方法。
  11. 【請求項１１】 溶液から結晶化を行う、請求項８記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 懸濁液から結晶化を行う、請求項８記
    載の方法。
  13. 【請求項１３】 水から又は水及び水と混和しうる有機
    溶剤との混合物から結晶化を行う、請求項１１又は１２
    記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ５- メチル-(６Ｓ)-又は-(６Ｒ)-テト
    ラヒドロ葉酸の結晶性塩を、薬剤を製造するための成分
    として又は栄養剤補助物質として使用する方法。
  15. 【請求項１５】 ５- メチル-(６Ｓ)-又は-(６Ｒ)-テト
    ラヒドロ葉酸の結晶性塩を含有する調合物。
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