TWI285205B - Stable crystalling salts of 5-methyltetrahydrofolic acid - Google Patents

Stable crystalling salts of 5-methyltetrahydrofolic acid Download PDF

Info

Publication number
TWI285205B
TWI285205B TW089106827A TW89106827A TWI285205B TW I285205 B TWI285205 B TW I285205B TW 089106827 A TW089106827 A TW 089106827A TW 89106827 A TW89106827 A TW 89106827A TW I285205 B TWI285205 B TW I285205B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
tetrahydrofolate
calcium salt
water
crystalline calcium
Prior art date
Application number
TW089106827A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Rudolf Muller
Rudolf Moser
Thomas Egger
Original Assignee
Eprova Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4193016&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI285205(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eprova Ag filed Critical Eprova Ag
Application granted granted Critical
Publication of TWI285205B publication Critical patent/TWI285205B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Description

1285205 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於N —〔4 一〔 〔 （2 -胺基—1 ，4， 5，6，7，8 —六氫—4 —氧一5 —甲基一（6S)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一（6R) -和一（6R，S) —蝶D定）甲基〕胺基〕苯 醯基-L—谷胺酸〕（下文中稱爲5 —甲基四氫葉酸）的 結晶鹽，其使用及其製法。 四氫葉酸主要以5 -甲醯基四氫葉酸和其鹽或5 —甲 基四氫葉酸和其鹽形式用以治療巨母紅血球葉酸貧血，作 爲解毒劑以提高葉酸擷抗劑的配伍性，特別是胺基蝶呤和 胺基甲基葉酸在癌症治療（ >挽救抗葉酸鹽以提高氟 化嘧啶之療效和治療自體免疫疾病（如：牛皮癬和風濕性 關節炎），用以提高某些抗寄生物調合物（如：甲氧苯甲 胺嘧啶-磺胺甲氧噁唑）的配伍性，及用以降低化療的二去 氮雜四氫葉酸鹽之毒性。5 -甲基四氫葉酸特別作爲藥品 和食品添加物中，作爲維生素製劑，用以避免神經管缺 陷，用以治療憂鬱症和用以影響高半胱胺酸含量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -甲基四氫葉酸和其鹽類非常不安定，特別是極易 氧化〔此請參考 A · L . Fitzhugh, Pteridines A_ (4),187-1 9 1 ( 1 993)〕並因此不易製得藥用活性成份或食品添加物所 能接受的尚純度。 曾使用許多方法，如：儘可能地排除氧或添加抗氧化 劑（如：抗壞血酸或經還原的L -谷胱甘肽）來克服5 -甲基四氫葉酸的不安定性。但是，使用時不太可能完全排 除氧，即使如此也要花費相當可觀的成本，同樣地，添加 抗氧化劑無法適用於任何情況。據此，目前沒有商業可達 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285205 Α7 Β7 五、發明說明（2 ) 成的方法適用以產製安定性令人滿意且具有高純度之5 -甲基四氫葉酸的鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令人訝異地，現已發現到：溶液於高於6 0 °C的溫度 施以熱處理之後，自極性介質結晶出相關鹽，能夠得到具 有高化學純度和極佳安定性之5 -甲基四氫葉酸的鹽類。 藉此得到之5 -甲基四氫葉酸的高度結晶性鹽類於室溫安 定。它們適合在產製藥物形式或食品添加物方面作爲構份 或起始材料。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 據此，本發明係關於5 -甲基四氫葉酸的結晶鹽。鹼 土金屬鹽（特別是鈣鹽）是用於結晶作用之較佳的5 -甲 基四氫葉酸的鹽類。5 -甲基四氫葉酸的這些結晶鹽的初 始物和在空氣中於2 5 °C、6 0%相對濕度下儲存6個月 之後所得者，具有以前未能達到的純度（> 9 8 % )和安 定性。晶狀的5 —甲基一（6 S ) -四氫葉酸鈣鹽以四種 不同結晶修飾物形式（類型I 、類型I I 、類型I I I和 類型I V )存在，X射線粉末繞射測定時，得到尖銳帶 (請參考附圖1至附圖4和附表1至附表4 )。不同結晶 修飾物的選定2 0値是6 · 5，1 3 · 3，1 6 · 8和 20·1(類型 I) ;5·3，6·9，18·7 和 21.1(類型 II); 6.8，10.2，15.4 和 22·5(類型 III) ; 6·6，15·9，20.2 和22 · 5 (類型IV)。晶狀5 —甲基四氫葉酸釣鹽的 結晶水含量至少1當量水/ 1當量5 -甲基四氫葉酸。因 此，類型I類修飾物基本上含有^ 3當量水，類型ϊ I修 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - 1285205 A7 B7 五、發明說明（3 ) 飾物基本上含有S 2當量水，而I I I和類型I V修飾物 基本上含有^ 5當量水。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似地，得到高度晶狀形式的5 —甲基一（6 R ) — 四氫葉酸鹽和5 —甲基一（6R，S) —四氫葉酸鹽。 本發明另係關於高結晶度5 -甲基-四氫葉酸結晶鹽 之製法，其特徵在於：對5 -甲基-四氫葉酸的相關鹽施 以結晶處理。此方法中，5 —甲基一四氫葉酸鹽的結晶處 理是在溫度超過6 0 °C (特別是超過8 5 °C )熱處理之 後，於極性介質中進行。 特別適合作爲極性介質的物質包括水或水和能夠與水 互溶的有機溶劑之混合物，其中，能夠與水互溶的有機溶 劑如：水溶性醇（如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或乙 二醇）、低分子量脂族水溶性羧酸（如：甲酸、乙酸或乳 酸）或水溶性醯胺（如：甲醯胺、二甲替甲醯胺、二甲基 乙醯胺、1 一甲基吡咯啉酮、2 —甲基吡咯啉酮或2 —哌 啶酮）。因爲5 -甲基四氫葉酸的溶解度通常低於相關非 晶狀形式，所以對於所用溶劑和混合比例沒有特別限制。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以由溶液結晶爲佳。但也可以由懸浮液結晶。 不同的晶狀修飾物可以藉由於超過6 0 °C進行進一步 熱處理而彼此轉化。因此，類型I (於超過6 0 °C的溫度 熱處理之後自極性介質結晶而製得者）可以藉由於7 0 t 下真空乾燥而轉化成類型I I ，可以藉由於超過9 0 °C下 熱處理而轉化成類型I I I ，可以藉由於超過9 5 °C下熱 處理而轉化成類型I V。類型I I可以藉由在濕氣室中於 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285205 A7 B7 五、發明說明（4 ) 9 0 °C以水處理而轉化成類型I。 5 -甲基四氫葉酸鹽的結晶作用自行發生或者藉由添 加相關5 -甲基-四氫葉酸結晶鹽的晶種而進行。 適用於結晶作用的較佳起始材料是純淨、非晶狀或晶 狀5 —甲基（6 S) —或一（6 R)—四氫葉酸。也可以 使用外消旋5 -甲基一（6R，S)四氫葉酸，但其可先 經處理而富含5 —甲基—（6S) —，一（6R) —或一 (6R ’ S)—四氯葉酸。 藉由使用非晶狀或部分晶狀、光學純淨的5 -甲基-四氫葉酸或其鹽作爲結晶作用的起始材料，藉此處所述之 方法’得到基本上具有以前未能達到之純度及以前未能達 到之安定性的5 -甲基一四氫葉酸結晶鹽。 因爲在固態時具有極佳安定性，5 -甲基-四氫葉酸 的結晶鹽品質非常良好且能無限制地長時間維持其性質， 所以，本發明亦係關於使用5 -甲基-四氫葉酸的高度結 晶鹽作爲產製藥品的構份或食品添加物或者用以產製他種 四氫葉酸衍生物。本發明亦係關於含有5 -甲基一四氫葉 酸之高度結晶鹽的製劑。這些製劑藉已知方法製得。類似 地，它們用於四氫葉酸範圍已知物質（如：5 -甲醯基四 氫葉酸）之用途。 無須進一步說明，咸信嫻於此技術者可藉前面的描述 將本發明發揮至極限。因此，下列較佳實施例僅作說明之 用，不欲對本發明所揭示者造成任何限制。 前述及下列實例中，除非特別聲明，否則所有的溫度 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------訂--- #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285205 A7 __ B7___ 五、發明說明（5 ) 底攝氏溫度表示，所有份數和重量％以重量計。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用以說明本發明之實例 實例中所列的各5 -甲基-四氫葉酸鹽含量係以 Η P L C測定，以面積％表示。水含量係以Karl Fischer法 測定。 實例1 〔安定性〕 爲了要測疋5 -甲基-四氫葉酸結晶鹽的安定性，物 質比較用樣品儲存於2 5 °C、6 0 %相對濕度的空氣中。 週期性地測定剩餘5 -甲基-四氫葉酸鹽含量並與初値比 較。 0 3 儲存時 6 間（月 12 ) 18 88 5·甲基-(6S)-四 氫葉酸的結晶 鈣鹽 100% 9 8.6% 98.7% 99.1% 99.0% 97.8% 5-甲基-(6S)-四 氫葉酸的非晶 狀鈣鹽 100% 84.2% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 〔X—射線粉末圖〕 記錄這些物質的X 一射線粉末光譜（繞射圖）以定出 5 -甲基四氫葉酸結晶鹽的結構性質（結晶性變化）。 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1285205 A7 B7 五、發明說明（6) 5 -甲基四氫葉酸結晶鹽的光譜具良好解析度、尖銳 帶和低背景效應。此光譜顯示其具有高度結晶性。 光譜例示於附圖1 (類型I )、附圖2 (類型 II)、附圖3 (類型I I I )和附圖4 (類型I V )， 並列於附表1 (類型I )、附表2 (類型I I )、附表3 (類型I I I )和附表4 (類型I V )。爲便於比較，亦 於類似條件下記錄非晶狀樣品的光譜並示於附圖5 (非晶 狀）。· 下面列出5 -甲基一（6 S) —四氫葉酸的結晶鈣鹽 的不同結晶修飾物的選定2 0値： 類型 選定的2 0値 類型I 6·5，13·3，16·8 和 20.1 類型II 5 · 3，6 · 9，1 8 · 7 和 2 1.1 類型III 6·8，10.2，15·4 和 22.5 類型IV 6·6，15·9,20·2 和 22.5 實例3 〔溶解度〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -甲基四氫葉酸結晶鈣鹽的溶解度列於下面的附表 中：____ 類型 在下列者中於2 10 °C中之溶解度 0 . 9%NaCl 水 類型I 1.6% 1.1% 類型II 5.8% 3.8% 類型III 1.5% 1.0% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 - 1285205 A7 B7 五、發明說明（7) 實例4 〔5 —甲基一（6S) —四氫葉酸的非晶狀鈣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽〕 7 · 5克5 —甲基一（6 S)四氫葉酸引至7 5毫升 室溫水中並同時在批料中通以氮氣，此批料以3 0 %氫氧 化鈉水溶液調整至ρ Η 1 2。之後以3 7 %鹽酸將所得的 透明溶液調整至ρΗ7 · 5，並以7 · 1 5克氯化齡六水 合物的1 1 . 7毫升水溶液處理。所形成的白色懸浮液攪 拌5小時，於室溫下抽氣過濾。固體以水淸洗，於真空、 4 5 °C乾燥。 得到5 · 8克白色非晶狀的5 —甲基一（6R)—四 氫葉酸鈣鹽，其含量爲9 8 · 0 %，6 S餾份相當於 9 9.6%。 此物質即使於6 0 °C在濕室中處理之後’極化顯微鏡 或X 一射線繞射測定也不會見到有晶體片段。 實例5 〔5 —甲基_ (6R，S) —四氫葉酸的晶狀鈣 鹽〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 0克5 —甲基—（6R，S)—四氫葉酸置於谷器 內的780毫升水中，批料以45·2克30%NaOH 調整至P Η 7 · 5。此透明、略紅色溶液以6 2 · 7克氯 化鈣六水合物的1 4 0毫升水溶液處理，濾出固體並以少 量水淸洗。之後使所得的粗產物懸浮於水中並於9 0 °C處 理2 4小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公麓） -1 〇 - 12852〇5
五、發明說明（8 ) 得到74 · 0克的白色5 —甲基一 （6R，S) —四 氫葉酸結晶鈣鹽，其含量爲99·1%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例6 〔5 —甲基—（6 R)—四氫葉酸的晶狀鈣鹽〕 16 · 5克5 —甲基一（6 R)—四氫葉酸和50克 氯化鈣六水合物置於容器中之9 2 °C的1 〇 〇毫升水中。 透明、略黃色的懸浮液於9 1 °C攪拌1 〇分鐘，濾出固 體’以少量水淸洗並於3 5 °C、真空下乾燥。 得到1 5 · 4克淡米色5 —甲基一（6R) —四氫葉 酸結晶鈣鹽，其含量爲97·9%，水含量是7·8%。 實例7 〔類型I〕 1 3 0公斤水置於容器中’添加1 2 · 8公斤5 —甲 基—（6S)—四氫葉酸。以約9 · 1公斤30% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NaOH調整至pHl 1 · 6，之後以約1 · 9公斤 3 7%鹽酸調整至pH7 · 6。在此透明溶液中添加含有 0.3公斤碳和0.3公斤Cellflock的懸浮液。濾出固體 並以1 3升水淸洗。濾液以含8 · 3公斤氯化鈣二水合物 的溶液處理，加熱至9 0 °C並攪拌3 0分鐘。熱過濾此產 物並以2 X 2 0公斤水淸洗。藉此而得之濕潤的粗產物在
1 1 5升水中糊化，加熱至9 0 °C，立刻熱過濾，以2 X 2 0公斤水淸洗，於4 0 °C、真空下乾燥。 得到1 1 · 6公斤白色晶狀5 —甲基一 （6 S )—四 氫葉酸的鈣鹽（類型I )，其純度是9 9 · 0% ’水含量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 1285205 A7 B7 五、發明說明（9) 爲 1 4 · 5 %。 實例8 〔類型I〕 1 6 0 0毫升水置於容器中，添加1 9 4克5 -甲基 —(6S) —四氫葉酸。以約80毫升30 % N a Ο Η 調整至ρ Η 7 · 0。在此透明溶液中添加含有2 0克碳和 2 0克 Cellflock的懸浮液。濾出固體並以水淸洗。濾液 以9 5 0毫升5 · 5M氯化鈣溶液處理，加熱至9 0°C並 攪拌6 0分鐘。熱過濾此產物，以水淸洗，於4 5 °C、真 空下乾燥。 得到156 · 2克白色晶狀5 —甲基一（6 S)—四 氫葉酸的鈣鹽（類型I)，其純度是99.7%’ 6S部 分佔9 9 · 9 %。 實例9 〔類型I和轉化成類型I I I I〕 554克水水置於容器中，添加53·1克5—甲基 —(6S)—四氫葉酸。以30% NaOH調整至 PH7 · 5。在此透明溶液中添加1 · 3克碳、1 · 3克
Cellflock和1 9 · 5克水。過濾此懸浮液，固體以5 5毫 升水淸洗。濾液以5 2 · 0克氯化鈣六水合物的8 4 · 6 克水溶液處理，加熱至9 0 °C並添加1 0 0毫克5 —甲基 四氫葉酸的鈣鹽晶體作爲晶種。結晶之後，於9 0 °c熱過 濾此產物，以2 X 1 0 3克水淸洗。藉此而得之濕'潤的粗 產物在4 8 0毫升水中糊化，加熱至9 0°C ’立即熱過 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285205 A7 B7 五、發明說明（10) 濾，依前述方式淸洗，於4 5 °C、真空下乾燥。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 得到4 7 · 5克白色晶狀5 —甲基一（6 S ) —四氫 葉酸的鈣鹽（類型I )，其純度是9 8 · 8%，水含量是 12.2%。 藉由於7 0 °C、真空下乾燥3 〇分鐘，類型I可以轉 化成水含量爲5 · 0 %的類型I I修飾物。 實例1 0 〔類型I I I〕 在有氮氣通入批料中的同時，1 5 · 8克5 —甲基一 (6 S ) -四氫葉酸的鈣鹽在1 4 0毫升水中加熱至 9 5 °C。於9 5 °C 3 0分鐘之後，白色懸浮液藉抽氣而熱 過濾，固體以水淸洗並於3 5 °C、真空下乾燥。 得到14 · 0克白色晶狀5 —甲基一（6S) —四氫 葉酸的鈣鹽（類型I I I)，其含量爲98 · 9%，6S 部分佔9 9 · 9 %。 實例1 1 〔類型I V〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在有氮氣通入批料中的同時，20 · 0克5 —甲基一 (6 S )—四氫葉酸的鈣鹽在1 8 0毫升水中加熱至 1 0 0 °C。於1 0 0 °C 3 0分鐘之後，白色懸浮液藉抽氣 而熱過濾，固體以水淸洗並於2 5 °C、真空下乾燥。 得到16 · 9克白色晶狀5 —甲基一（6S)—四氫 葉酸的鈣鹽（類型IV)，其含量爲98·3%，水含量 是 9 · 9 %。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐1 - 13- ~~ 1285205 A7 B7 五、發明說明（11) 藉由使其於6 5 °C、真空下乾燥，此產物的水含量可 以降低至5 · 5 %，此程序未形成不同的結晶修飾物。 附表1 : 5 —甲基一（6 S) —四氫葉酸的結晶鈣鹽（類 型I ) 繞射儀：傳動型 單光器：弧形Ge (111)
波長：1.540598Cu 偵測器：Linear PSD 掃描模式：Debye-Scherrer/Moving PSD / 固疋 〇 2 0掃描 吸收峰搜尋參數：預期半高寬：·150 有效高度：2 · 5 吸收峰高度：1 〇 吸收峰列表[範圍 1:2 0 =5.000 34.980 .020 Imax = 765] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 1285205 A7 B7 五、發明說明（12) D 2 θ Ι(相對値） 13.474630 8.979750 6.936035 6.662427 6.497896 6.323596 6.148863 5.966675 5.593548 5.368022 5.282104 4.977751 .672452 4.411916 4.257688 3.761157 3.699455 3.558431 3.439070 3.272550 3.218939 3.140884 3.013536 2·873482 2.782802 2.754330 2.713309 6.5544 9.8420 12.7526 13.2786 13.6164 13-9935 14.3933 14.8352 15.8309 16.5006 16.7709 17.8044 18.9782 20.1102 20.8467 23.6360 24.0361 25.0037 25.8864 27.2283 27.6907 28.3931 29.6198 31,0991 32.1395 32.4748 32.9858 053348055756782338010291624 08089845 7 9 23244324127735605 012321112142333121221111121 對値） FWHM 755 • 2200 140 .1600 153 .1600 289 .0800 222 .1200 142 .0200 106 .0400 117 .1200 208 .2200 149 • 1127 321 .2000 178 .1800 247 • 2800 263 .0800 258 • 2600 100 .0400 168 .1400 112 .1000 159 .1400 167 .2800 129 .1400 130 .0800 105 .1000 114 .0200 125 .0200 152 .0600 116 .1127 h k 裝--------訂----
^1 1 I 4 釐 公 97 2 X 10 2 /ν' 格 規 Α4 S) Ν (C 準 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 5 1285205 A7 B7 五、發明說明（I3) 附表2 ·· 5 —甲基一（6 S) —四氫葉酸的結晶鈣鹽（類 型I I ) 繞射儀：傳動型 單光器：弧形G e ( 1 1 1 )
波長：1·540598CU 偵測器：Linear PSD 掃描模式：Debye-Scherrer/Moving PSD / 固定 ω 2 Θ掃描 吸收峰搜尋參數：預期半高寬：.150 有效高度：2 · 5 吸收峰高度：10 吸收峰列表[範圍 1:2 0 =5.000 34.980 .020 Imax = 526] D 2 θ 1(相對値）1(絕對値）FWHM h k 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12.720530 6.9434 100.0 517 .2600 8.508053 10.3891 29.4 152 .2400 6.631466 13.3409 19.6 101 .1200 5.883504 15.0461 71.2 363 .2200 5.580025 15.8696 27.8 144 .0800 5.010988 17.6854 42.5 220 .1400 4.730443 18.7434 53.6 277 .1400 4.215807 21.0561 35.5 184 .0400 3.943879 22.5263 38.8 201 .3600 3.581969 24.8368 24.8 128 .0200 3.493985 25.4726 29.6 153 .0400 3.309171 26.9212 22.7 117 .0200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285205 A7 ________B7_____ 五、發明說明（l4) 附表3 : 5 —甲基一（6 S) —四氫葉酸的結晶鈣鹽（類 型 I I I ) 繞射儀：傳動型 單光器：弧形G e ( 1 1 1 )
波長：1.540598Cu 偵測器：Linear PSD 掃描模式：Debye-Scherrer/Moving PSD / 固定 ω 2 0掃描 吸收峰搜尋參數：預期半高寬：· 1 5 0 有效高度：2 . 5 吸收峰高度：1 0 吸收峰列表[範圍 1:2 0 =5.000 34.980 .020 Imax = 817] I---τ-------1^ ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- 1285205 五、發明說明（15) D 2 θ 12.933490 6.8289 11.036740 8.0043 9.945525 8.8842 8.877709 9.9554 8.640580 10.2293 7.873330 11.2292 7.144004 12.3799 6.948557 12.7295 6.659956 13.2835 6.466239 13.6834 6.305060 14.0349 6.154434 14.3802 6.057193 14.6123 5.920458 14.9517 5.738533 15.4285 5.530167 16.0136 5.322477 16.6428 5.245302 16.8894 5.154604 17.1888 5.038273 17.5888 4.980502 17.7945 4.759336 18.6286 4.702846 18.8544 4.575841 19.3827 4.478961 19.8061 4.377158 20.2716 4.309006 20.5957 4.242777 20.9207 4.051441 21.9207 3.940356 22.5467 3.782452 23.5010 3.609291 24.6458 3.523157 25.2582 3.460874 25.7205 3.408545 26.1223 3.341048 26.6596 3.273575 27.2196 3.188038 27.9645 3.160110 28.2168 3.103472 28.7427 3.052658 29.2317 3.017419 29.5808 2.970195 30.0621 2.921067 30.5800 2.899222 30.8161 2.870572 31.1314 2.830661 31.5817 2.758126 32.4349 2.733265 32.7382 2.695836 33.2058 2.660160 33.6643 2.609572 34.3369 I(相對値） 100.0 18. 9 18. 4 12. 4 49. 6 6. 4 Ί .6 20.3 10.1 7.6 37.6 16.4 15.3 17.6 48.9 30.3 18.1 47.4 20.9 30.8 10.7 31.6 24.3 15.6 I(絕對値） 786 149 145 98 390 50 59 159 80 60 296 129 121 139 385 238 143 372 164 242 84 248 191 122 204 378 93 246 81 533 98 75 212 341 98 127 223 99 98 118 109 218 83 109 76 75 86 89 104 108 92 72 FWHM h k .1200 .0400 .1000 .0796 .1000 .1000 • 0800 .1000 .0400 .0200 .1000 .0400 .0600 .1000 .1000 • 1000 .0600 .0800 .0796 .1000 .0796 .1200 .0796 .0800 .1000 .1000 .0796 .0800 .0200 .1200 .0400 .0200 •2000 ' .0800 .0796 .2000 .1400 .0200 .0400 .0800 • 0600 • 1400 .1200 .0200 .0796 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _•裝--------訂—— 禮： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 19 3 ···* 5 8 11 2 4 13 10.3 67 .8 12.4 9.5 27.0 43.4 12.4 16.1 28.4 12.6 12.5 15.0 13.9 2Ί ·Ί 10.6 13.9 9.6 9.6 11.0 11.3 13.2 13.7 11.7 9.2 ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο 4 2 4 6 8 0 2 ο ο ο ο ο 1 ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- Α7 五 !2852〇5 、發明說明〇6 ) 附袠4 : 5 —甲基一（6 S) —四氫葉酸的結晶鈣鹽（類 型I V ) 繞射儀··傳動型 單光器：弧形Ge (111)
波長：1.540598Cu 偵測器：Linear PSD 掃描模式：Debye-Scherrer/Moving PSD / 固定 ω 2 0掃描 吸收峰搜尋參數：預期半高寬：.150 有效高度：2·5 吸收峰高度：1 0 收峰列表[範圍 1:2 0 =5.000 34.980 .020 Imax = 473] --------一—ί"·^ 裝--------訂-------->^^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19^ 1285205 Α7 Β7 五、發明說明（17) D 2 Θ 13.398610 6.5916 12.930100 6.8307 11.033220 8.0069 9.952926 8.912272 9.9167 8.626970 10.2455 6.931997 12.7600 6.651761 13.3000 6.499623 13.6127 6.309299 14.0254 6.161306 14.3641 5.917463 14.9593 5.736254 15.4347 5.544314 15.9724 5.255854 16.8553 5.172075 17.1303 5.035719 17.5978 4.978813 17.8006 4.758441 18.6321 4.688853 18.9112 4.577465 19.3757 4.479376 19.8043 4.383704 20.2410 4.246196 20.9037 4.088125 21.7216 3.941748 22.5386 3.778991 23.5229 3.696576 24.0551 3.523769 25.2537 3.459683 25.7295 3.338511 26.6803 3.273450 27.2206 3.135320 28.4446 3.108154 28.6985 3.018687 29.5681 2.923031 30.5589 2.844431 31.4249 2.749393 32.5408 2.713739 32.9804 2.663207 33.6246 2.613490 34.2838 I---r-------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1(相對値）1(絕對 97.7 446 100.0 457 19.2 88 16.7 76 25.5 116 48.9 223 37.4 171 39.7 181 32.8 150 47.0 215 25.1 115 27.0 124 49.8 227 36.7 163 62.1 234 29.5 135 37.0 169 31.3 143 40.7 186 46.0 210 29.5 135 35.5 162 63.6 290 59.5 272 19.7 90 62.9 288 27.9 128 30.5 139 35.6 163 44.7 204 28.7 131 45.5 208 23.6 108 25.9 118 34.4 157 21.9 100 18.4 84 28.5 130 25.6 117 19.6 90 17.4 80 )FWHM h k 1 .1600 • 0915 .0800 .1200 .1600 .0800 .1000 .1200 .0800 .1600 .1200 .1000 .0800 • 1600 • 2400 • 0915 .1200 .0400 .1000 .0915 • 0915 .1000 • 1200 .1400 .0200 .1400 .0400 .1000 • 2400 .0800 .0200 .1000 .0600 .0200 .1400 .0200 .0200 .1200 .0200 .0600 .0200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20 -

Claims (1)

1285205 A8 B8 C8 D8 \L· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 夂、申請專利範圍 附件2 A : 第89 1 06827號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國95年8月31日修正 1 · 一種5 —甲基—（6 S ) —四氫葉酸的結晶鈣鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之5 —甲基一（6 S ) -四 氫葉酸的結晶鈣鹽，其2 0値是6 · 5、1 3 · 3、 1 6 · 8 和 2 0 · 1。 3 ·如申請專利範圍第1項之5 —甲基—（6 S ) —四 氫葉酸的結晶鈣鹽，其20値是5 · 3、6 . 9、1 8 . 7 和 2 1 · 1。 4 _如申請專利範圍第1項之5 —甲基—（6 S) —四 氫葉酸的結晶鈣鹽，其20値是6 · 8、10 . 2、 1 5 . 4 和 2 2 . 5。 5 ·如申請專利範圍第1項之5 —甲基—（6 S ) -四 氫葉酸的結晶鈣鹽，其2 0値是6 · 6、1 5 . 9、 2 0 · 2 和 2 2 · 5。 6 . —種產製 5 —甲基-(6R，S) -、一（6S) -和-（6 R) —四氫葉酸的結晶鈣鹽之方法，其特徵在於 在高於6 0 °C之溫度下經熱處理後，自極性介質結晶析出5 —甲基一（6R，S) —、—（6S)—和—（6R) — 四氫葉酸的鈣鹽。. 7 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中結晶係在高於 8 5 °C之溫度下經熱處理後達成。 (請先閲•讀背面)之注意事 本貫) •裝·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -1 - 1285205 A8 B8 C8 D8 七、申請專利範圍 8 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中結晶處理以溶 液進行。 9 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中結晶處理以懸 浮液進行。 1 0 .如申請專利範圍第8或9項之方法，其中結晶處 理由水或水與能夠與水互溶的有機溶劑之混合物進行。 1 1 ·如申請專利範圍第1項之5 —甲基一（6 S ) - 四氫葉酸的結晶鈣鹽，其係作爲產製藥品的構成份或作爲食 品添加物。 12 · —種藥學組成物，其含有5 —甲基一（6 S) -四氫葉酸的結晶鈣鹽。 (請先閲,背面^/注意事項 --裝I 寫本頁 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -望-
TW089106827A 1999-04-15 2000-04-12 Stable crystalling salts of 5-methyltetrahydrofolic acid TWI285205B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH00695/99A CH693905A5 (de) 1999-04-15 1999-04-15 Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI285205B true TWI285205B (en) 2007-08-11

Family

ID=4193016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW089106827A TWI285205B (en) 1999-04-15 2000-04-12 Stable crystalling salts of 5-methyltetrahydrofolic acid

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6441168B1 (zh)
EP (5) EP1044975B1 (zh)
JP (4) JP5202774B2 (zh)
KR (2) KR100774012B1 (zh)
CN (1) CN1154648C (zh)
AT (2) ATE496052T1 (zh)
AU (1) AU782641B2 (zh)
CA (1) CA2305926C (zh)
CH (1) CH693905A5 (zh)
CY (2) CY1109874T1 (zh)
DE (2) DE50015815D1 (zh)
DK (4) DK2194057T3 (zh)
ES (3) ES2374369T3 (zh)
HU (1) HU229423B1 (zh)
NO (1) NO325495B1 (zh)
PT (4) PT2192120E (zh)
RU (1) RU2265605C2 (zh)
TW (1) TWI285205B (zh)
ZA (1) ZA200001851B (zh)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH693905A5 (de) * 1999-04-15 2004-04-15 Eprova Ag Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.
EP1349554A2 (en) * 2000-12-14 2003-10-08 Tufts University Compositions and methods for treating an arthritic condition
ES2905305T4 (es) 2003-11-17 2022-07-13 Biomarin Pharm Inc Tratamiento de la fenilcetonuria con BH4
ATE498401T1 (de) * 2004-09-15 2011-03-15 Nipro Corp Wässrige, stabile (6s)-folinsäurelösung zur injektion
WO2006063215A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension of the newborn
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
CN101489563A (zh) 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
DE112007001600A5 (de) * 2006-07-06 2009-04-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen
EP1891959A1 (de) * 2006-08-14 2008-02-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen
US8617597B2 (en) * 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
CH698729B1 (de) 2007-05-30 2009-10-15 Cerbios Pharma Sa Stabile, kristalline (6S)-N(5)-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydrofolsäure.
EP2027855A1 (de) 2007-08-24 2009-02-25 Bayer Schering Pharma AG Verwendung von Gestagenen in Kombination mit (6S)5-Methyltetrahydrofolat zur Therapie der Endometriose mit gleichzeitiger Verminderung von Therapie-Nebenwirkungen sowie der Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen bei Eintritt einer Gravidität
US20090060997A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Christian Seitz Process for producing a pharmaceutical preparation for therapeutic treatment of endometriosis containing a combination of a gestagen and (6s)-5-methyltetrahydrofolate
WO2009101021A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol-containing drug delivery system
JP2011511816A (ja) * 2008-02-13 2011-04-14 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 安定化効果を有する薬物送達システム
PL2245032T3 (pl) * 2008-02-20 2015-08-31 Gnosis Spa Foliany, ich kompozycje i zastosowania
AU2010271178B2 (en) 2009-07-10 2015-10-22 Linzy O. Scott Iii Methods and compositions for treating thyroid-related medical conditions with reduced folates
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
AU2011215669B2 (en) 2010-02-12 2015-06-04 HedoniaUSA, Inc. Compositions and methods for treating depression
WO2012074496A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Kocak Farma Ilac Ve Kimya San. A.S A new method for producing antifolate agents having glutamic acid part in their structure
CN102516247A (zh) * 2010-12-15 2012-06-27 连云港金康医药科技有限公司 A型l-5-甲基四氢叶酸钙盐多晶型及其制备方法
EP2502625A1 (en) 2011-03-21 2012-09-26 GMT Fine Chemicals SA Process for the preparation of crystalline levofolinic acid
CN102702200B (zh) * 2012-04-25 2014-11-12 连云港金康和信药业有限公司 (6rs)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型及其制备方法
CN102584826B (zh) * 2012-01-20 2015-04-29 连云港金康医药科技有限公司 (6s)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法
IN2014DN06942A (zh) * 2012-01-20 2015-04-10 Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co Ltd
CN102775407B (zh) * 2012-01-20 2015-08-05 连云港金康医药科技有限公司 稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐及其制备方法
WO2013163917A1 (zh) * 2012-04-13 2013-11-07 连云港金康和信药业有限公司 化合物jk12a及其制备
CN103450202B (zh) * 2012-06-04 2015-07-01 南京莱因医药科技有限公司 L-5-甲基四氢叶酸与有机碱加成盐的方法
CN103664945B (zh) * 2012-09-07 2016-01-20 南京莱因医药科技有限公司 L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法
CN103694239B (zh) * 2012-09-27 2016-12-21 上海科胜药物研发有限公司 一种5‑甲基‑（6s）‑四氢叶酸晶型a及其制备方法
EP2781214A1 (en) * 2013-03-22 2014-09-24 Chemo Research, S.L. Formulation of amorphous calcium L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-MTHF-Ca)
JP2016525576A (ja) * 2013-07-29 2016-08-25 アデア ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 安定化された修飾放出型葉酸誘導体組成物、その治療用途および製造方法
US20160053281A1 (en) 2013-08-15 2016-02-25 The University Court Of The University Of Edinburgh Enhanced Expression Of RNA Vectors
US9629846B1 (en) 2013-11-14 2017-04-25 Argent Development Group, Llc Nutritional supplements for women desiring to become pregnant, and pregnant and nursing women
US9492421B1 (en) 2013-11-14 2016-11-15 Argent Development Group, Llc Nutritional supplements for treatment of iron deficiency anemia
EP2878600B1 (en) 2013-12-02 2018-06-27 Cerbios-Pharma S.A. Stable complexes of an alkaline earth metal salt of N5-methyl-tetrahydrofolic acid and a polyol
CN103980279B (zh) * 2014-04-16 2016-07-06 悦康药业集团有限公司 一种甲氨蝶呤化合物及注射用甲氨蝶呤
WO2015193778A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Mylan Laboratories Ltd. Crystalline form of levomefolate calcium
CN104490887A (zh) * 2014-09-04 2015-04-08 连云港金康和信药业有限公司 (6s)-5-甲基-四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物
CN105524066B (zh) 2014-09-04 2017-06-27 连云港金康和信药业有限公司 (6s)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐组合物及其制备和应用
CN104225609B (zh) 2014-09-20 2018-05-18 中国药科大学 一种炎症靶向的中性粒细胞递药系统及其应用
WO2016135707A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Nestec S.A. Diagnosis of major depressive disorder, mild cognitive impairment, and alzheimer's disease and other neurologic and psychiatric disorders
WO2016185413A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Nestec S.A. Modified release formulations
CN107698591A (zh) * 2015-09-25 2018-02-16 上海华理生物医药有限公司 (6s)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型及其制备方法
DE202015105351U1 (de) 2015-10-09 2016-01-07 Apotheke am Schlossplatz Inh. Mario Ganster e.K. Diätetische Zusammensetzung
KR101712807B1 (ko) 2015-10-19 2017-03-07 오인숙 스테인레스 빔 제조장치
CN105237539A (zh) * 2015-10-29 2016-01-13 上海应用技术学院 A晶型(6s)-5-甲基四氢叶酸锌盐及其制备方法
CN107304212A (zh) * 2016-04-21 2017-10-31 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种无定型l-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐及其制备方法
WO2018144088A1 (en) 2016-11-03 2018-08-09 Alexander Vuckovic, M.D., Llc Compositions and methods for treating depression
US11185545B2 (en) 2017-03-31 2021-11-30 Merck Patent Gmbh Crystalline monosodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid
EP3601289A1 (en) 2017-03-31 2020-02-05 Merck Patent GmbH Crystalline binary sodium salts of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid with organic bases
EP3609895A1 (en) * 2017-03-31 2020-02-19 Merck Patent GmbH Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid
EP3461826A1 (en) 2017-09-29 2019-04-03 Aprofol AG Multifunctional folate salts
EP3818048B1 (en) * 2018-07-06 2023-09-20 Merck Patent GmbH Crystalline salt comprising 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid and 4-(2-hydroxyethyl)-morpholine
US20210277006A1 (en) * 2018-07-06 2021-09-09 Merck Patent Gmbh Crystalline salts of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid and amino ethyl esters
EP3817813B1 (en) * 2018-07-06 2023-09-20 Merck Patent GmbH Crystalline salts of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid and l-leucine ethyl ester
US20210269444A1 (en) * 2018-07-06 2021-09-02 Merck Patent Gmbh Crystalline salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid and L-isoleucine ethyl ester
EP3817814B1 (en) * 2018-07-06 2023-09-20 Merck Patent GmbH Crystalline salts of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid and l-valine ethyl ester
EP3646873A1 (en) 2018-10-31 2020-05-06 Aprofol AG Folate salts
EP3666260A1 (en) 2018-12-13 2020-06-17 Laboratorios Leon Farma SA Ethinyl estradiol-beta-cyclodextrin complex and process for preparing thereof
US20230162351A1 (en) 2020-04-23 2023-05-25 National University Corporation Shiga University Of Medical Science Diagnosis assistance device, machine learning device, diagnosis assistance method, machine learning method, machine learning program, and alzheimers prediction program
EP4149437A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Alfasigma S.p.A. Composition comprising methylfolate

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1572137A (en) 1977-02-22 1980-07-23 Bioresearch Sas Del Dr Livio C Stable compositions for therapeutic use based on d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts
US5223500A (en) * 1977-02-22 1993-06-29 Bioresearch S.P.A. Stable pharmaceutical composition of alkaline or alkaline earth 5-methyl tetrahydrofolate
DE3821875C1 (zh) 1988-06-29 1990-02-15 Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch
CH680731A5 (zh) * 1990-04-12 1992-10-30 Sapec Fine Chemicals
CH681303A5 (zh) 1991-01-16 1993-02-26 Eprova Ag
CH684270A5 (de) 1991-10-04 1994-08-15 Sapec Fine Chemicals Verfahren zur Herstellung von Erdalkalimetallsalzen von (6R)-N(10)-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure.
CH683261A5 (it) * 1991-10-10 1994-02-15 Applied Pharma Res Procedimento per la preparazione dell'acido metiltetraidrofolico nella forma (6(R,S)(-))N-5 e separazione del diastereoisomero attivo (6(S)(-))N-5) sotto forma di sali.
CH682664A5 (en) 1991-10-15 1993-10-29 Eprova Ag Stable salts of 5,10-methylene tetrahydrofolate.
CH682665A5 (de) 1991-10-29 1993-10-29 Sapec Fine Chemicals Verfahren zur Reinigung von rohen Erdalkalimetallsalzen von N(5)-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure.
DE4136921A1 (de) * 1991-11-11 1993-05-13 Knoll Ag Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure
CH686672A5 (de) * 1992-12-01 1996-05-31 Cerbios Pharma Sa Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure.
CH686369A5 (de) * 1994-05-09 1996-03-15 Eprova Ag Stabile kristalline (6S)- und (6R)-Tetrahydrofolseure.
CH689831A5 (de) * 1995-11-07 1999-12-15 Eprova Ag Stabile kristalline Tetrahydrofolsaeure-Salze.
DK0877563T3 (da) 1996-01-31 2004-07-26 Univ South Alabama Levnedsmiddel- og vitaminpræparater, der indeholder den naturlige isomer af reducerede folater
CH693905A5 (de) * 1999-04-15 2004-04-15 Eprova Ag Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.

Also Published As

Publication number Publication date
JP5675758B2 (ja) 2015-02-25
KR20010014732A (ko) 2001-02-26
CY1109874T1 (el) 2014-09-10
JP2013047279A (ja) 2013-03-07
ES2374371T3 (es) 2012-02-16
CA2305926C (en) 2008-10-07
JP5675760B2 (ja) 2015-02-25
CN1154648C (zh) 2004-06-23
ZA200001851B (en) 2000-12-06
HU229423B1 (en) 2013-12-30
RU2265605C2 (ru) 2005-12-10
NO20001886L (no) 2000-10-16
DK2189459T3 (da) 2011-04-18
JP2013047278A (ja) 2013-03-07
HUP0001560A2 (hu) 2001-04-28
PT2192120E (pt) 2012-01-16
ATE496052T1 (de) 2011-02-15
HU0001560D0 (en) 2000-06-28
PT1044975E (pt) 2010-03-09
ES2336190T3 (es) 2010-04-09
DK1044975T3 (da) 2010-03-22
EP1044975B1 (de) 2009-12-09
NO325495B1 (no) 2008-05-19
EP2189459A1 (de) 2010-05-26
KR100874368B1 (ko) 2008-12-16
EP2192120B1 (de) 2011-10-26
ES2374369T3 (es) 2012-02-16
DK2192120T3 (da) 2012-01-16
HUP0001560A3 (en) 2003-04-28
CA2305926A1 (en) 2000-10-15
JP2000327680A (ja) 2000-11-28
DE50015815D1 (de) 2010-01-21
KR20070062964A (ko) 2007-06-18
AU782641B2 (en) 2005-08-18
DE50016064D1 (de) 2011-03-03
EP1044975A1 (de) 2000-10-18
EP1695975A1 (de) 2006-08-30
NO20001886D0 (no) 2000-04-12
AU2768900A (en) 2000-10-19
CH693905A5 (de) 2004-04-15
PT2194057E (pt) 2012-01-16
JP2013047280A (ja) 2013-03-07
JP5202774B2 (ja) 2013-06-05
EP2194057A1 (de) 2010-06-09
ATE451372T1 (de) 2009-12-15
JP5675759B2 (ja) 2015-02-25
EP2194057B1 (de) 2011-10-26
CY1111313T1 (el) 2015-08-05
DK2194057T3 (da) 2012-01-16
PT2189459E (pt) 2011-04-14
CN1277197A (zh) 2000-12-20
KR100774012B1 (ko) 2007-11-08
EP2189459B1 (de) 2011-01-19
EP2192120A1 (de) 2010-06-02
US6441168B1 (en) 2002-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI285205B (en) Stable crystalling salts of 5-methyltetrahydrofolic acid
JP4898081B2 (ja) 安定な結晶性（６ｓ）−テトラヒドロ葉酸
KR100702201B1 (ko) 안정한결정질테트라하이드로엽산염
CN110461844B (zh) 5-甲基-(6s)-四氢叶酸与有机碱的结晶二元钠盐
US11377448B2 (en) Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid
WO2018178141A1 (en) Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid
EP3817812B1 (en) Crystalline salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid and l-isoleucine ethyl ester
JP2021529206A (ja) ５−メチル（６ｓ）−テトラヒドロ葉酸および４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンを含む結晶塩

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiration of patent term of an invention patent