CN102775407B - 稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，该法包括先将5-甲基四氢叶酸先在水性介质中与碱中和至全溶，加入碱土金属盐或碱土金属盐溶液，控制上述溶液的温度在0℃～20℃，超声波处理，分离出无定型5-甲基四氢叶酸盐。本发明的无定型5-甲基四氢叶酸盐具有较高的稳定性，本发明的制备方法反应步骤简单，时间短、无污染，纯度高、稳定性好，更适于工业化规模应用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐及其制备方法。
背景技术
5-甲基四氢叶酸的化学名称为N-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，简称5-MTHF。结构式如式I所示：
式I
5-甲基四氢叶酸是组织和血叶酸的主要形式,参与体内多种重要的生化反应，比如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等。它在人体中不需要经过烦琐的酶促步骤,可以直接被利用。5-甲基四氢叶酸主要用于药物活性成分和食品添加剂,有预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化,治疗巨幼红细胞贫血，防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)等作用。
5-甲基四氢叶酸盐分为结晶型和无定型。目前，专利号为US6441168公开了通过热处理，在极性溶剂中结晶，获得了四种稳定的5-甲基四氢叶酸钙盐的晶型，分别为I，II，III，IV。
US2010/0168117公开了一种制备5-甲基四氢叶酸的方法，同时获得了稳定的5-甲基四氢叶酸晶型和无定形5-甲基四氢叶酸钙盐。
US5006655公开了一种以5，10-次甲基(6RS)-四氢叶酸为原料，在极性溶剂中分步结晶，分离非对映体，再进行还原，成盐，得到5-甲基四氢叶酸盐的方法。
CH699426叙述了一种经过13步反应制备无定型5-甲基四氢叶酸钙盐的方法。
其中专利US2010/0168117和CH699426中所描述的制备无定型5-甲基四氢叶酸盐的方法，不仅操作繁琐，时间长，达20几个小时，而且还对温度控制要求十分严格。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的不足，提供一种稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐。
本发明的另一目的是提供一种上述稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐的制备方法，该方法不仅简单、易控制，而且反应时间短，节约了经济成本，更适合工业规模生产。
本发明的第三个目的是提供一种上述无定型5-甲基四氢叶酸盐药物组合物以及其制备作为药物活性成分的药物或食品添加剂方面的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐，其由如下方法制备：
a)将5-甲基四氢叶酸先在水性介质中与碱中和至全溶；
b)加入碱土金属盐或碱土金属盐溶液；
c)控制上述溶液的温度在0℃～20℃；
d)超声波处理；
f)分离出无定型5-甲基四氢叶酸盐。
本发明还提供了一种上述稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐的制备方法，同样包括上述a、b、c、d和f步骤。
步骤a中的5-甲基四氢叶酸可以为光学纯(6S)-5-甲基四氢叶酸、或光学纯(6R)-5-甲基四氢叶酸、或富集的(6S)-5-甲基四氢叶酸、或富集的 (6R)-5-甲基四氢叶酸、或(6R，S)-5-甲基四氢叶酸。
步骤a中的水性介质为水、盐的水溶液、或者水和能与水混匀的有机溶剂组成的溶液，也可以是盐类；优选的水性介质为水。所述碱为能与5-甲基四氢叶酸成盐的无机或有机碱，选自碱金属或碱土金属的碱、碳酸盐、碳酸氢盐、氨水、胺类、吡啶类或哌嗪类，优选：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪。
步骤a中的与碱中和一般是指中和到pH值7.0左右，一般为pH值6.5～7.5，优选中和至pH值7.0～7.5，最优选中和至pH值7.0。碱可直接投加，也可以溶液的形式(如水溶液)加入。本方法对水性介质的用量并无具体要求，以一般的反应或结晶介质用量为宜。
步骤b中的碱土金属盐溶液是指可溶于或部分溶于水性介质的无机盐或有机盐，例如钙盐或镁盐，优选氯化钙、六水氯化钙、氯化镁。其中采用碱土金属盐溶液时，一般采用5％～30％的碱土金属盐水溶液。
步骤d中的超声波可以使过饱和溶液的固体溶质产生迅速而平缓的沉淀，因而可以大大缩短反应的时间，一般反应时间为30分钟至90分钟，反应时间缩短了近20倍。而且由于不需要添加其他试剂并且反应过程中不引入污染物，因此能够制备很纯的物质，纯度达98.0％以上。步骤d中超声波频率为20～120KHz，功率为50～10000w；优选超声波频率为45～90KHz，功率为100～4500w。
步骤f中，可以采用一般的过滤或离心等方法分离出固体无定型5-甲基四氢叶酸盐，分离后一般还可进一步进行水洗和干燥(如20℃～40℃下真空烘干)的步骤。
本发明还提供了一种包含上述无定型5-甲基四氢叶酸盐的药用组合物，其还可含有药学上可接受的辅料或载体。所述载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，这些辅料均为现有的常规辅料。组合物的制剂形式为口服固体制剂或注射剂，如片剂、胶囊、口崩片、含片、缓控释制剂、注射剂、 冻干粉等，采用相应剂型的方法制备即得。
一种制剂，包含有有效剂量的无定型5-甲基四氢叶酸盐。
本发明的无定型5-甲基四氢叶酸盐可应用于制备作为药物活性成分的药物或食品添加剂方面。本发明的无定型5-甲基四氢叶酸盐具体可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：用作叶酸拮抗剂(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)的解毒剂；用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用；由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞贫血；与氟尿嘧啶联合应用时，用于治疗晚期结肠癌、直肠癌；与孕激素和或雌激素联合用时，可用作避孕药，还可用于降低神经管缺陷的风险，特别是心室瓣膜缺陷，降低泌尿道畸形、唇裂、腭裂、自然流产的风险；治疗子宫内膜异位症；治疗精神类疾病，特别是抑郁症；与阿司匹林联用用于预防和治疗心血管疾病；与马来酸伊纳普利等联用用于治疗原发性高血压；用于治疗牛皮鲜和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病；用于增进某些抗寄生虫药-如三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲恶唑-的相容性以及用于降低化疗中双去氮杂-四氢叶酸的毒性等。
本发明人发现超声波制备的无定型5-甲基四氢叶酸盐很稳定，在温度为25℃和相对湿度为60％的空气中长期存放，无定型5-甲基四氢叶酸盐仍保持着较高的质量，这对于将(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐应用于药物制剂来说是极其重要的。
本发明的制备无定型5-甲基四氢叶酸钙盐的方法优点是：反应步骤简单，时间短、无污染，纯度高、稳定性好，更适于工业化规模应用，为制备5-甲基-四氢叶酸盐提供了新途径。
具体实施方式
不需要进一步描述，利用先前的说明，本领域的技术人员可以最大限度地实施本发明。下面优选的具体实施方案只是作为例证，无论如何不限制本发明所公开的内容。
实施例1
去离子水30ml，加入2.10克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中 和到pH值7.0至(6S)-5-MTHF全溶，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙0.5克)，转移到频率为40KHz、功率为500w的超声波反应器中，控制溶液的温度在15℃，超声反应60分钟，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到1.08克白色无定型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度98.7％。
实施例2
去离子水30ml，加入2.10克(6S)L-5-MTHF，搅拌下用2mol/L氨水中和到pH值7.0至(6S)-5-MTHF全溶，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙0.5克)，转移到频率为40KHz、功率为800w的超声波反应器中，控制溶液的温度在10℃，超声反应65分钟，，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到1.10克白色无定型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度98.6％。
实施例3
去离子水60ml，加入5.05克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.5至(6S)-5-MTHF全溶，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙1.0克)，转移到频率为60KHz、功率为500w的超声波反应器中，控制溶液的温度在5℃，超声反应70分钟，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到1.88克白色无定型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度98.5％。
实施例4
去离子水30ml，加入2.10克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.0至(6S)-5-MTHF全溶，加入1.0克氯化镁，转移到频率为60KHz、功率为500w的超声波反应器中，控制溶液的温度在10℃，超声反应60分钟，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到1.50克白色无定型(6S)-5-MTHF镁盐。化学纯度98.4％。
实施例5
去离子水50ml，加入3.15克(6R)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.5至(6R)-5-MTHF全溶，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙0.8克)，转移到频率为60KHz、功率为500w的超声波反应器中，控制溶液的温度在15℃，超声反应90分钟，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到1.48 克白色无定型(6R)-5-MTHF钙盐。化学纯度98.2％。
实施例6
去离子水100ml，加入5.20克(6R)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.0至(6R)-5-MTHF全溶，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙1.0克)，转移到频率为50KHz、功率为1000w的超声波反应器中，控制溶液的温度在15℃，超声反应60分钟，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到2.32克白色无定型(6R)-5-MTHF钙盐。化学纯度98.0％。
实施例7
去离子水30ml，加入2.10克(6R，S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.5至(6R，S)-5-MTHF全溶，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙0.5克)，转移到频率为80KHz、功率为500w的超声波反应器中，控制溶液的温度在20℃，超声反应60分钟，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到1.21克白色无定型(6R，S)-5-MTHF钙盐。化学纯度98.5％。
实施例8
去离子水50ml，加入3.10克(6R，S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.0至(6R，S)-5-MTHF全溶，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙0.8克)，转移到频率为60KHz、功率为1000w的超声波反应器中，控制溶液的温度在10℃，超声反应80分钟，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到1.75克白色无定型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度98.3％。
实施例9稳定性
根据US2010/0168117实施例3所述方法制备无定型5-甲基四氢叶酸钙盐(作为对照品)。
为了测定本发明的无定型5-甲基四氢叶酸盐的稳定性，将其与对照品一起贮存在温度为25℃，相对湿度为60％的空气中，并定期测定它们的化学纯度，结果如下表：
Claims (4)
1.一种制备稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐的方法，其特征在于：
a）将5-甲基四氢叶酸先在水性介质中与碱中和到pH值6.5～7.5至全溶；
所述水性介质为水、盐的水溶液、或者水和能与水混匀的有机溶剂组成的溶液；所述碱为能与5-甲基四氢叶酸成盐的无机或有机碱，选自碱金属或碱土金属的碱、碳酸盐、碳酸氢盐、氨水或胺类；
b）加入碱土金属盐或碱土金属盐溶液；所述碱土金属盐选自钙盐或镁盐；
c）控制上述溶液的温度在0℃～20℃；
d）超声波处理；其中超声波的频率是20～120 KHz，超声波的功率是50～3000w；
f）分离出无定型5-甲基四氢叶酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a）中所述有机碱为吡啶类或哌嗪类。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a）中所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d）中超声波的频率是40～90 KHz，超声波功率是100～1500w。
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