CN102584826B - (6s)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，该晶型为：B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，其X-射线衍射图谱在2θ角为3.2±0.2和18.9±0.2处有衍射峰；或者C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，其X-射线衍射图谱在2θ角为6.3±0.2和19.2±0.2处有衍射峰。本发明的B型和C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型具有理化性质优异、稳定性好、纯度高、重现性好、更适于工业化规模制备等优点。

Description

(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物晶型领域，具体涉及两种(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法和用途。
背景技术
(6S)-5-甲基四氢叶酸是组织和血叶酸的主要形式，参与体内多种重要的生化反应，比如嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成等。它在人体中不需要经过烦琐的酶促步骤，可以直接被利用。此外(6S)-5-甲基四氢叶酸是叶酸类药物中惟-可以渗透过血脑屏障的药物，具有防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)的作用，因此它具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性。主要用于药物活性成分和食品添加剂，有预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化，治疗巨幼红细胞贫血等作用。
(6S)-5-甲基四氢叶酸的化学名称为(6S)-N-[4-[[(2-氨基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，简称(6S)-5-MTHF。结构式如式I所示：
式I
(6S)-5-甲基四氢叶酸在市面上常常是以盐的形式存在，尤其是碱土金属盐，特别是钙盐。现有技术中已经采取了许多方法制备(6S)-5-甲基四氢叶酸及其盐。
US6441168公开了通过热处理，在极性溶剂中结晶，获得了四种稳定的5-甲基四氢叶酸钙盐的晶型，分别为I，II，III，IV。
WO2008144953公开了一种制备5-甲基四氢叶酸的方法，同时获得了稳定的5-甲基四氢叶酸晶型和无定形5-甲基四氢叶酸钙盐。
US5006655公开了一种以5，10-次甲基(6RS)-四氢叶酸为原料，在极性溶剂中分步结晶，分离非对映体，再进行还原，成盐，得到5-甲基四氢叶酸盐的方法。
CH699426叙述了一种经过13步反应制备无定型5-甲基四氢叶酸钙盐的方法。
对于药用化合物而言，其不同存储条件下的物理化学稳定性非常重要，但是(6S)-5-甲基四氢叶酸非常不稳定，极易降解，特别是对氧和水分高度敏感，因此很难得到足够纯度的产品用于药物活性成分和食品添加剂。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的不足，提供两种即稳定、纯度又高、重现性好的5-甲基四氢叶酸盐新晶型。
本发明的另一个目的是提供上述新的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述新的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供上述新的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型，该晶型为B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型或者C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型。
本发明一方面提供了一种B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ角在3.2±0.2和18.9±0.2处有衍射峰，特别是在3.2±0.2、6.4±0.2、16.1±0.2、16.8±0.2、18.9±0.2和20.0±0.2处还有一个或多个衍射峰。B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的X-射线衍射图谱呈现出强的衍射峰及低背景谱，表明了高结晶度。
B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐的进一步X-射线衍射图基本上如附图1。B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的化学纯度进一步在99.0％以上。
本发明另一方面提供了一种C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在6.3±0.2和19.2±0.2处有衍射峰，特别是在3.2±0.2、6.3±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、19.2±0.2和32.6±0.2处还有一个或多个衍射峰。C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的X-射线衍射图谱呈现出强的衍射峰及低背景谱，表明了高结晶度。
C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐的进一步X-射线衍射图谱基本上如附图2。C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的化学纯度进一步在99.0％以上。
本发明中的B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型或C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型中的水分为12％～17％，进一步为13.5％～15.5％。
本发明的再一个方面还提供了一种新的制备(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将(6S)-5-甲基四氢叶酸先在水性介质中与碱中和至全溶；
所述水性介质为水、盐的水溶液、或者水和能与水混匀的有机溶剂组成的溶液，也可以是盐类；优选的水性介质为水。所述碱为能与(6S)-5-甲基四氢叶酸成盐的无机或有机碱，选自碱金属或碱土金属的碱、碳酸盐、碳酸氢盐、氨水、胺类、吡啶类或哌嗪类，优选：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪；
(2)加热至25℃以上，特别是加热至25℃～100℃；
(3)加入钙盐或钙盐溶液；
钙盐是指可溶于或部分溶于水性介质的钙离子的无机盐或有机盐，例如氯化钙、六水氯化钙；
(4)超声波结晶，分离出晶体。
超声波可以使过饱和溶液的固体溶质产生迅速而平缓的沉淀，同时可以强化晶体生长。由于不需要添加其他试剂并且结晶过程中不引入污染物，因此能够制备很纯的晶体物质。我们在实验中发现：在超声波频率为20～100KHz，功率为50～10000w，所得晶体较均匀、完整、光洁，纯度较高，达到99.0％以上；优选超声波频率为40～80KHz，功率为100～4500w。
步骤(2)中本发明人进一步研究发现当加热温度在25℃～45℃区间时，得到的晶体为B晶型，优先38℃～45℃。当温度上升到45℃以上(如45℃～100℃)时，所得晶体为C晶型，优选采用65℃～70℃。
步骤(1)中的与碱中和一般指中和到pH值7.0左右，一般为pH值6.5～7.5，优选中和至pH值7.0～7.5，最优选中和至pH值7.0。碱可直接投加，也可以溶液的形式(如水溶液)加入。本方法对水性介质的用量并无具体要求，以一般的反应或结晶介质用量为宜。
步骤(3)中采用钙盐溶液时，一般采用5％～30％的钙盐水溶液。
步骤(4)中超声波结晶并分离出晶体后一般还进行水洗和干燥(如20℃～40℃下真空烘干)的步骤。
本发明还提供了一种包含上述B型或/和C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐的药用组合物，其还可含有药学上可接受的辅料或载体。所述载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，这些辅料均为现有的常规辅料。组合物的制剂形式为口服固体制剂或注射剂，如片剂、胶囊、口崩片、含片、缓控释制剂、注射剂、冻干粉等，采用相应剂型的方法制备即得。
一种制剂，包含有有效剂量的B型或/和C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型。
本发明的B型或C型(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型可应用于制备作为药物活性成分的药物或食品添加剂方面。本发明的B型或C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型具体可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：巨成红细胞叶酸缺乏性贫血、预防和治疗心血管疾病、预防神经管营养缺乏症、作为癌症治疗中增进叶酸拮抗剂(尤其是氨基蝶呤和氨甲基蝶呤)相容性的解毒剂(抗叶酸救助剂)、用于增强氟化嘧啶的疗效、用于治疗牛皮鲜和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病、用于增进某些抗寄生虫药-如三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲恶唑-的相容性以及用于降低化疗中双去氮杂-四氢叶酸的毒性等。
本发明人发现B型和C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐很稳定，在温度为25℃和相对湿度为60％的空气中长期存放，晶型的颜色并没有明显变化，这对于将(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐应用于药物制剂来说是极其重要的。
本发明人还发现B型和C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐具有良好的溶解速率，在25℃的水中，1分钟内就可以迅速达到饱和状态，溶解速度快不仅可以提高肠胃外给药制剂如注射剂的可制备性，方便工业化生产，还可以制成口服制剂，对于药物的口服给药具有重要的生物制药学优势，因为活性药物更迅速的溶解速率行为可以使活性药物通过胃肠壁的吸收速率提高。另外本发明的晶型还具有结晶度高、颗粒分布均匀、表面光洁、化学纯度达到99.0％以上等优点。
本发明的制备(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的方法优点是：反应步骤简单，无污染，所得到的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐新晶型具有很高的化学稳定性，纯度高、溶解速度快，且生物利用度高，为制备新型(6S)-5-甲基-四氢叶酸结晶盐提供了新途径。
本发明的B型和C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型具有理化性质优异、稳定性好、纯度高、重现性好、更适于工业化规模制备等优点。
附图说明
图1是B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的X-射线衍射图谱。
图2是C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的X-射线衍射图谱。
图3是B型、C型和I型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的溶解速率曲线。
具体实施方式
不需要进一步描述，利用先前的说明，本领域的技术人员可以最大限度地实施本发明。下面优选的具体实施方案只是作为例证，无论如何不限制本发明所公开的内容。
实施例1
将40毫升去离子水放置在容器中，加入3.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.5至(6S)-5-MTHF全溶，转移到频率为40KHz、功率为500w的超声波反应器中，加热到30℃，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙1.0克)，超声反应0.5小时后过滤，水洗。30℃真空烘干，得到2.11克白色B型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.7％(HPLC检测)，含量101.5％，水分15.0％。
实施例2
将30毫升去离子水放置在容器中，加入2.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.0至(6S)-5-MTHF全溶，转移到频率为60KHz、功率为100w的超声波反应器中，加热到43℃，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙0.5克)，超声反应0.5小时后过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到1.59克白色B型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.5％(HPLC检测)，含量100.1.1％，水分14.9％。
实施例3
将30毫升去离子水放置在容器中，加入2.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.3至(6S)-5-MTHF全溶，转移到频率为80KHz、功率为1000w的超声波反应器中，加热到40℃，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙1.2克)，超声反应0.5小时后过滤，水洗。30℃真空烘干，得到1.70克白色B型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.2％(HPLC检测)，含量99.4％，水分14.4％。
实施例4
去离子水75毫升，加入3.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L碳酸氢钠中和到pH值7.2至(6S)-5-MTHF全溶，转移到频率为80KHz、功率为4500w的超声波反应器中，加热到58℃，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙1.8克)，超声反应1.0小时过滤，洗涤。30℃真空烘干，得到2.60克白色C型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.0％(HPLC检测)，含量101.1％，水分14.5％。
实施例5
将30毫升去离子水放置在容器中，加入2.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.5至(6S)-5-MTHF全溶，转移到频率为50KHz、功率为1000w的超声波反应器中，加热到80℃，加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙0.5克)，超声反应0.5小时后过滤，水洗。30℃真空烘干，得到1.41克白色C型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.4％(HPLC检测)，含量100.9％，水分13.8％。
实施例6
将450毫升去离子水放置在容器中，加入30克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L碳酸钠中和到pH值7.0至(6S)-5-MTHF全溶，转移到频率为20KHz、功率为500w的超声波反应器中，加热到65℃，缓慢加入10％氯化钙溶液(含氯化钙7.0克)，超声反应1.0小时后过滤，洗涤。30℃真空烘干，得到16.2克白色C型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.6％(HPLC检测)，含量101.2％，水分14.4％。
实施例7
去离子水30毫升，加入2.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下用2mol/L液碱中和到pH值7.5至L-5-MTH F全溶，转移到频率为60KHz、功率为350w的超声波反应器中，加热到70℃，缓慢加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙0.5克)，超声反应0.5小时后过滤，洗涤。30℃真空烘干，得到1.53克白色C型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.5％(HPLC检测)，含量99.5％，水分14.6％。
实施例8
去离子水50毫升，加入2.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下滴加2mol/L液碱中和到pH值7.0至L-5-MTHF全溶，转移到频率为60KHz、功率为500w的超声波反应器中，加热到90℃，缓慢加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙1.2克)，超声反应0.5小时后过滤，洗涤。30℃真空烘干，得到1.48克白色C型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.7％(HPLC检测)，含量100.3％，水分14.5％。
实施例9
去离子水50毫升，加入2.0克(6S)-5-MTHF，搅拌下滴加2mol/L液碱中和到pH值7.0至L-5-MTH F全溶，转移到频率为40KHz、功率为1000w的超声波反应器中，加热到95℃，缓慢加入10％的氯化钙溶液(含氯化钙1.0克)，超声反应0.5小时后过滤，洗涤。30℃真空烘干，得到1.56克白色C型(6S)-5-MTHF钙盐。化学纯度99.4％(HPLC检测)，含量101.0％，水分14.8％。
实施例10溶解度试验
方法：称取(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型适量于100ml烧杯中，加入一定量的25℃的水，然后置于控温25℃的水浴锅中，不停的搅拌，检测(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的溶解情况。
B型、C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型与US6441168公开的I型晶型的溶解度结果列于下表：
  晶型   溶解度(g/100ml)   达到稳定状态的时间
  I型   1.10   15min
  B型   1.21   20s
  C型   1.32   10s
B型、C型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型与US6441168公开的I型晶型的溶解速率见附图3。
从上表及溶解速率图可看出，本发明涉及的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐新晶型在水中的溶解度略优于US6441168的I型结晶钙盐，而溶解速率显著优于I型结晶钙盐，更有利于人体的吸收利用，从而具有更好的生物利用度。
实施例11稳定性考察
为了测定(6S)-5-MTHF钙盐新晶型的稳定性，将B型和C型一起存放在温度为25℃和相对湿度为60％的空气中，定期测量剩余(6S)-5-MTHF钙盐的含量：
以上结果表明，B型和C型具有良好的稳定性，有利于药物制剂的生产和储层。
B晶型的X-射线衍射图谱条件及数据
仪器型号：Bruker D8 advance XRD
衍射线：CuKα(40kV，40mA)
扫描速率：8°/min(2θ值)
扫描范围：2°～45°(2θ值)
Peak Search Report(23Peaks，Max P/N＝34.3)
PEAK：35-pts/Parabolic Filter，Threshold＝3.0，Cutoff＝0.1％，BG＝3/1.0，Peak-Top＝Summit
  #   2-Theta   d(A)   BG   Height   I％   Area   I％   FWHM
  1   3.210   27.4991   358   5388   100.00   119300   100.00   0.398
  2   6.428   13.7382   421   4248   78.84   72768   61.00   0.319
  3   9.625   9.1814   417   889   16.50   9088   7.62   0.323
  4   12.845   6.8861   620   835   15.50   2326   1.95   0.182
  5   13.201   6.7012   701   1066   19.78   6650   5.57   0.306
  6   13.651   6.4812   654   1113   20.66   7002   5.87   0.256
  7   14.109   6.2720   739   1008   18.71   3306   2.77   0.206
  8   14.695   6.0233   687   880   16.33   2014   1.69   0.175
  9   15.331   5.7746   681   1013   18.80   4462   3.74   0.225
  10   16.060   5.5141   768   1189   22.07   7970   6.68   0.318
  11   16.813   5.2690   697   1205   22.36   16660   13.96   0.550
  12   18.904   4.6904   821   1624   30.14   16232   13.61   0.339
  13   20.046   4.4258   911   1461   27.12   11226   9.41   0.342
  14   20.699   4.2875   807   1228   22.79   8607   7.21   0.343
  15   22.539   3.9415   603   752   13.96   2269   1.90   0.256
  16   23.405   3.7976   623   881   16.35   6140   5.15   0.399
  17   23.956   3.7115   641   993   18.43   8761   7.34   0.418
  18   24.983   3.5612   689   951   17.65   4687   3.93   0.300
  19   25.869   3.4413   683   959   17.80   2372   1.99   0.144
  20   27.448   3.2467   653   883   16.39   7498   6.28   0.547
  21   28.339   3.1467   678   832   15.44   4059   3.40   0.442
  22   30.984   2.8838   611   782   14.51   3233   2.71   0.317
  23   32.523   2.7508   612   872   16.18   10971   9.20   0.708
C晶型的X-射线衍射图谱条件及数据
仪器型号：Bruker D8advance XRD
衍射线：CuKα(40kV，40mA)
扫描速率：8°/min(2θ值)
扫描范围：2°～45°(2θ值)
Peak Search Report(37Peaks，Max P/N＝46.1)
PEAK：35-pts/Parabolic Filter，Threshold＝3.0，Cutoff＝0.1％，BG＝3/1.0，Peak-Top＝Summit
  #   2-Theta   d(A)   BG   Height   I％   Area   I％   FWHM
  1   3.151   28.0163   612   8740   89.06   165950   100.00   0.343
  2   6.309   13.9974   689   9814   100.00   155754   93.86   0.286
  3   9.447   9.3545   681   1601   16.31   16953   10.22   0.309
  4   13.199   6.7022   913   4338   44.20   46545   28.05   0.228
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  7   14.639   6.0462   1057   4630   47.18   52370   31.56   0.246
  8   15.329   5.7755   1055   1310   13.35   2233   1.35   0.147
  9   16.001   5.5343   1133   2147   21.88   18187   10.96   0.301
  10   16.534   5.3572   958   1409   14.36   15394   9.28   0.539
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  12   18.824   4.7103   1017   3484   35.50   74762   45.05   0.479
  13   19.158   4.6288   1118   3998   40.74   84209   50.74   0.491
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  15   20.976   4.2316   1169   2397   24.42   22579   13.61   0.308
  16   21.411   4.1466   1068   1503   15.31   5525   3.33   0.213
  17   22.614   3.9287   863   1716   17.49   13799   8.32   0.271
  18   24.073   3.6937   857   1619   16.50   9785   5.90   0.215
  19   24.785   3.5892   884   1719   17.52   26584   16.02   0.503
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  23   27.334   3.2601   852   1244   12.68   8923   5.38   0.359
  24   27.674   3.2207   901   1048   10.68   1050   0.63   0.113
  25   28.358   3.1446   915   1606   16.36   15814   9.53   0.384
  26   28.908   3.0860   913   1339   13.64   16265   9.80   0.641
  27   29.444   3.0310   977   1419   14.46   9424   5.68   0.358
  28   30.251   2.9520   921   1248   12.72   3742   2.25   0.192
  29   30.769   2.9035   880   1518   15.47   9728   5.86   0.256
  30   31.537   2.8345   836   1196   12.19   4349   2.62   0.203
  31   32.602   2.7443   813   1863   18.98   21721   13.09   0.347
  32   35.722   2.5115   617   929   9.47   4980   3.00   0.268
  33   37.675   2.3856   659   1229   12.52   10784   6.50   0.317
  34   38.819   2.3179   633   884   9.01   5939   3.58   0.397
  35   40.263   2.2381   607   776   7.91   4592   2.77   0.429
  36   42.037   2.1476   580   988   10.07   14181   8.55   0.583
  37   43.615   2.0735   563   841   8.57   6633   4.00   0.400

Claims (8)

1.一种(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型，其特征在于该晶型为：
B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型，其X-射线衍射图谱在2θ角为3.210±0.2、6.428±0.2、9.625±0.2、12.845±0.2、13.201±0.2、13.651±0.2、14.109±0.2、14.695±0.2、15.331±0.2、16.060±0.2、16.813±0.2、18.904±0.2、20.046±0.2、20.699±0.2、22.539±0.2、23.405±0.2、23.956±0.2、24.983±0.2、25.869±0.2、27.448±0.2、28.339±0.2、30.984±0.2和32.523±0.2处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型，其特征在于：
所述B型(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型的X-射线衍射图谱基本上如图1。
3.一种制备权利要求1所述的 (6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的方法，其特征在于：
a）将(6S)-5-甲基四氢叶酸先在水性介质中与碱中和至全溶；
所述水性介质为水、盐的水溶液、或者水和能与水混匀的有机溶剂组成的溶液；所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪；
b）加热至25℃～45℃；
c）加入钙盐或钙盐溶液；
d）超声波结晶，分离出晶型；其中超声波的频率是20～100 KHz，超声波的功率是50～10000 w。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤c）中所述钙盐是氯化钙或六水氯化钙。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤d）中超声波的频率是40～80 KHz，超声波功率是100～4500 w。
6.一种药物组合物，其特征在于该组合物包含如权利要求1或2所述的B型 (6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型作为其主要活性成分以及药学上可接受的辅料。
7.一种制剂，包含有如权利要求1或2所述的有效剂量的B型 (6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型。
8.权利要求1所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型在制备作为药物活性成分的药物或食品添加剂方面的用途。
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