CN107698591A - (6s)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型及其制备方法 - Google Patents

(6s)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型及其制备方法 Download PDF

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吴建越
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Abstract

本发明公开了一种(6S)‑5‑甲基四氢叶酸锌制备方法及其晶型，包括下列步骤：(6S)‑5‑甲基四氢叶酸与锌及其化合物或含有锌元素的混合物放于pH为1～14的酸、碱、中性溶液或缓冲液中，氮气保护下加热，或辅以超声处理，即可获得(6S)‑5‑甲基四氢叶酸锌晶形沉淀。该晶型的X‑射线衍射图谱的2θ角至少在8.5±0.2、10.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、18.0±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.7±0.2、24.7±0.2有衍射峰。本发明的(6S)‑5‑甲基四氢叶酸锌及其晶型的制备过程具有重现性好、制备条件简单、适用于工业化规模制备等优点。

Description

(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学及药物晶型领域，具体涉及(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型及其制备方法与用途。
背景技术
(6S)-5-甲基四氢叶酸是生物体内还原性叶酸的主要存在形式，普通叶酸只有转换为(6S)-5-甲基四氢叶酸才能参与甲基化过程以及DNA合成，相对于叶酸来说，它在人体中不需要经过烦琐的酶促步骤，较快的被利用，便于人体的吸收，是叶酸的有效替代品，提高妇女身体内的红细胞水平，可用于治疗由于缺乏叶酸引起的巨红细胞性贫血。可以较快速的提高妇女身体内叶酸水平，有效预防哺乳期间体内叶酸浓度下降；治疗神经紊乱，神经精神障碍，神经系统等损伤，增加神经递质的体内合成来改善神经疾病如多动症，自闭症等；治疗骨质疏松症及关节炎疾病；预防及治疗动脉粥样硬化及其他心血管疾病；配合他汀类药物来降低血脂，用于抗血压药制剂的合成；预防和治疗辐射带来的DNA损伤；用于口服避孕药，防止孕妇叶酸缺乏而导致的胎儿先天性神经管缺陷，心室阀缺陷、泌尿生殖缺陷，兔唇，腭裂等，但又不会掩蔽体内维生素B12的缺乏而后者的缺乏易导致永久性神经损伤及掩盖了贫血造成的维生素B12的缺乏；与促孕激素联用用于治疗子宫内膜异位症；用于预防女性感染妇科疾病及性疾病，提高男性的生殖能力。另外作为解毒剂，用于增强叶酸拮抗剂的相容性，特别是用于增强治疗癌症的氨碟呤和甲胺碟呤的相容性，在甲胺碟呤的解毒方面比L-亚甲基四氢叶酸效果更好；用于增强氟化嘧啶的治疗效果；用于治疗例如牛皮癣和风湿性关节炎的自身免疫疾病；降低在化学疗法中二脱氢氨四氢叶酸的毒性；增强某些抗寄生虫药剂例如三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑的相容性；能够穿过血脑屏障的叶酸类药物，可用于治疗阿兹海默征等。
(6S)-5-甲基四氢叶酸的化学名称为(6S)-N-[4-[[(2-氨基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，简称(6S)-5-MTHF。结构式如式I所示：
由于(6S)-5-甲基四氢叶酸及其无定形盐易氧化，不易保存，所以市面上常常是以其晶型盐的形式存在，特别是碱土金属盐，其中最常见的为钙盐。
WO2008144953公开了一种制备(6S)-5-甲基四氢叶酸的方法，同时获得了无定形(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐。
EP1044975A1中描述了(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的四种晶型及其制备方法，即在高于60℃的极性溶剂中结晶。这些结晶具有很好的稳定性。
CN102516247A中公布了高温高压下获得(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐的另一种晶型A；CN102584826A公布了在超声波条件下，加热到38～45℃，(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐转晶获得晶型B；WO2013107236A1公布了在超声波条件下加热到65～75℃得到(6S)-5-甲基四氢叶酸钙晶型C。
锌是微量元素的一种，参与酶的合成与激活，维持机体正常代谢，促进生长发育、组织再生，增强免疫功能，促进智力发育，改善味觉并促进食欲。儿童缺锌会出现食欲下降、反复感染、生长迟缓、性发育落后、智能低下等症状；青少年缺锌可出现性发育缓慢，性成熟延迟，性器官呈幼稚型，性功能下降，精子减少，第二性征发育不全，月经不正常或停止，没有生育能力等症状；锌缺乏时，还可出现贫血、伤口愈合缓慢、皮肤粗糙、肢端皮炎、易患感冒等，孕妇缺锌可甚止可引起胎儿畸形。锌在人体内的含量以及每天所需摄入量都很少，但对机体的性发育、性功能、生殖细胞的生成却能起到举足轻重的作用，故有“生命的火花”之称。
目前，青少年缺锌已成为世界特别是发展中国家的一个严重的公共卫生问题。如全国妇联儿童工作部发布的《中国居民营养与健康现状》调查显示：我国儿童的缺锌比例为39％，在被调查的31个省市自治区，60％的儿童每日摄入的锌不足世界卫生组织(WHO)推荐量的一半。中国唯一的国家级专业营养研究机构中国预防医学科学院营养与食品卫生研究所的最新调查结果也表明，我国少年儿童的缺锌率达60％，数据表明：每2个中国儿童就有1个为锌缺乏或摄入量不足。
叶酸类化合物及锌对人体都非常重要，发达国家特别是发展中国家中叶酸类及锌的摄入来能量不足的人口占一定甚至较大比例，而目前为止，没有专利具体了公布(6S)-5甲基四氢叶酸锌盐及其晶型的制备，由于其不仅仅具有(6S)-5甲基四氢叶酸的功效，作为叶酸的有效替代品，增加神经递质的体内合成来改善神经疾病如多动症，自闭症等，治疗阿兹海默征，又可以作为补锌剂，维持机体正常代谢，促进生长发育、组织再生，增强免疫功能，所以应用前景巨大，潜在经济效益较好。
发明内容
本发明的目的是提供一种(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型。
本发明的第三个目的是提供新的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供新的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
本发明的目的是提供一种(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将(6S)-5-甲基四氢叶酸与锌或其化合物或含有锌元素的混合物混合。
所述锌其特征在于：所述锌为可以提供锌元素的单质、化合物和混合物，不限于锌、氢氧化锌、氧化锌、醋酸锌、硫酸锌、硝酸锌、氯化锌等及其锌盐的结晶水合物中的一种或多种或其中两种及两种以上的混合物。
(2)加入适量的酸性、碱性、中性溶液或缓冲液，调节pH为1～14。
所述的酸性溶液为任何显酸性的溶液，不限于硝酸、盐酸、硫酸、乙酸、磷酸、亚硫酸、碳酸、柠檬酸及其他有机酸、无机酸等中的一种或多种或其中两种及两种以上的混合物。
所述的酸性缓冲液为任何显酸性的缓冲液，不限于乙酸-乙酸钠缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、磷酸氢二钠/钾-磷酸二氢钠/钾缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液等其中的一种或多种或其中两种及两种以上的混合物。
所述的碱性溶液为任何显碱性的溶液，不限于碱金属的碱、碳酸盐、碳酸氢盐、氨水、吡啶类或哌嗪类中的一种或几种或其中两种及两种以上的混合物。
所述的碱性缓冲液为任何显碱性的缓冲液，不限于磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、磷酸氢二钠/钾-磷酸二氢钠/钾缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液、三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液等其中的一种或多种或其中两种及两种以上的混合物。
所述的中性溶液为任何显中性的溶液，不限于硫酸钠、硫酸钾、氯化钠、氯化钾、硝酸钾等其中的一种或多种或其中两种及两种以上的混合物。
所述的中性缓冲液为任何显中性的缓冲液，不限于磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、磷酸氢二钠/钾-磷酸二氢钠/钾缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液中的一种或多种或其中两种极两种以上的混合物。
(3)在惰性气体保护下，加热至40-100℃，或辅以超声处理。
(4)趁热过滤，先后用去离子水、无水乙醇洗涤滤饼数次，滤饼真空干燥。
步骤(1)中(6S)-5-甲基四氢叶酸与锌离子的摩尔比为1∶0.5～20，优选1∶1～5。
步骤(2)中调节pH为1-14.，优选pH为4.0～9.0，最优选pH为5.0～7.0。本方法对溶剂量没有具体要求，以一般的反应或结晶介质用量为宜。
步骤(3)中惰性气体可为氮气、氩气、氦气、氢气等。加热温度为50～100℃，最优为80～100℃。加热时间为0.5～20h，优选为5～15h。
超声处理可以提高产品纯度、光泽，减少加热时间，适度降低加热温度。超声波频率为20～100KHz，功率为50～10000w。优选超声波频率为40～90KHz，功率为100～5000w。
本发明的另一目的是提供一种(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型。
本发明一方面提供了一种(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ角在8.5±0.2、10.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、16.7±0.2、18.0±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.7±0.2、22.7±0.2、23.9±0.2、24.7±0.2、26.4±0.2、27.2±0.2、27.8±0.2、30.2±0.2、33.0±0.2、34.1±0.2有衍射峰处有衍射峰。(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型的X-射线衍射图呈现出强的衍射峰及低背景谱，表明了高结晶度。
(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐的进一步X-射线衍射图基本上如附图1。
本发明的第三个目的是提供新的(6S)-5-甲基四氢叶酸盐晶型的药物组合物，其还可以含有药学上可以接受的辅料或载体。所述载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，这些辅料均为常规辅料。
一种制剂，包含有有效剂量的(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型。
本发明的(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型可应用于制备作为药物活性成分或食品添加剂方面。本发明的(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型具体可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：是叶酸的有效替代品，提高妇女身体内的红细胞水平，可用于治疗由于缺乏叶酸引起的巨红细胞性贫血。可以较快速的提高妇女身体内叶酸水平，有效预防哺乳期间体内叶酸浓度下降；治疗神经紊乱，神经精神障碍，神经系统等损伤，增加神经递质的体内合成来改善神经疾病如多动症，自闭症等；作为解毒剂，用于增强叶酸拮抗剂的相容性，特别是用于增强治疗癌症的氨碟呤和甲胺碟呤的相容性，在甲胺碟呤的解毒方面比L-亚甲基四氢叶酸效果更好；用于增强氟化嘧啶的治疗效果；用于治疗例如牛皮癣和风湿性关节炎的自身免疫疾病；降低在化学疗法中二脱氢氨四氢叶酸的毒性；增强某些抗寄生虫药剂例如三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑的相容性；能够穿过血脑屏障的叶酸类药物，可用于治疗阿兹海默征等。
本发明的(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐较以往所制备钙盐有另外一大优点，既可以作为优良的补锌剂，也可以缓解怀孕妇女因长期服用叶酸补剂而导致的锌元素吸收不足。
本发明开创性的制备出(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型，制备工艺具有操作简单，重复性好，应用前景巨大，适用于工业化生产等优点。
附图说明：
表1为(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型X-射线衍射图谱数据。
图1为(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型X-射线衍射图谱((6S)-5-甲基四氢叶酸锌的晶型盐的X-射线衍射图谱)。
具体实施方式
下列实例仅仅为了说明方案的实施过程，包括但不限于其中的条件。
实施例1
取100ml三口烧瓶，分别加入7.5g(6S)-5-MTHF、1.7g氢氧化锌，加入1N乙酸-乙酸钠缓冲液50ml，滴加纯乙酸调节pH为5.5，用氮气置换内部空气3次，而后氮气保护下回流加热12h，趁热过滤，去离子水、无水乙醇分别清洗3次，室温下放于含有五氧化二磷的真空干燥皿中12h，获得2.9g(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐。
实施例2
取100ml三口烧瓶，分别加入7.5g(6S)-5-MTHF、3.0g乙酸锌，加入1N乙酸-乙酸钠缓冲液50ml，滴加纯乙酸调节pH为5.9，用氮气置换内部空气3次，而后氮气保护下回流加热13h，趁热过滤，去离子水、无水乙醇分别清洗3次，室温下放于含有五氧化二磷的真空干燥皿中12h，获得2.7g(6S)-5-甲基四氢叶酸锌晶型盐。
实施例3
取250ml三口烧瓶，分别加入11.1g(6S)-5-MTHF、7.2g六水合硝酸锌，加入1N乙酸-乙酸钠缓冲液100ml，滴加纯乙酸调节pH为6.0，用氮气置换内部空气3次，而后氮气保护下回流加热13h，趁热过滤，去离子水、无水乙醇分别清洗3次，室温下放于含有五氧化二磷的真空干燥皿中12h，获得7.7g(6S)-5-甲基四氢叶酸锌晶型盐。
实施例4
取250ml三口烧瓶，分别加入13.5g(6S)-5-MTHF、1.5g氯化锌，加入1N乙酸-乙酸钠缓冲液100ml，滴加纯乙酸调节pH为6.3，用氮气置换内部空气3次，而后氮气保护下回流加热13h，趁热过滤，去离子水、无水乙醇分别清洗3次，室温下放于含有五氧化二磷的真空干燥皿中12h，获得11.1g(6S)-5-甲基四氢叶酸锌晶型盐。
实施例5
取250ml三口烧瓶，分别加入11.0g(6S)-5-MTHF、6.9g七水合硫酸锌，加入1N乙酸-乙酸钠缓冲液100ml，滴加纯乙酸调节pH为5.6，用氮气置换内部空气3次，而后氮气保护下回流加热9h，趁热过滤，去离子水、无水乙醇分别清洗3次，室温下放于含有五氧化二磷的真空干燥皿中12h，获得7.0g(6S)-5-甲基四氢叶酸锌晶型盐。
实施例6
取250ml三口烧瓶，分别加入12.0g(6S)-5-MTHF、4.8g醋酸锌，加入0.2N pH为8.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液100ml，用氮气置换内部空气3次，而后氮气保护下回流加热13h，趁热过滤，去离子水、无水乙醇分别清洗3次，室温下放于含有五氧化二磷的真空干燥皿中9h，获得6.4g(6S)-5-甲基四氢叶酸锌晶型盐。
实施例7
取500ml三口烧瓶，分别加入63.5g(6S)-5-MTHF、24.9g乙酸锌，加入1N乙酸-乙酸钠缓冲液300ml，滴加纯乙酸调节pH为5.5，用氮气置换内部空气3次，而后氮气保护下75～85℃下加热，55KHz、400w的超声下1h，趁热过滤，去离子水、无水乙醇分别清洗3次，室温下放于含有五氧化二磷的真空干燥皿中10h，获得53.3g(6S)-5-甲基四氢叶酸锌晶型盐。
实施例8
取500ml三口烧瓶，分别加入61.5g(6S)-5-MTHF、24.9g乙酸锌，加入1N乙酸-乙酸钠缓冲液300ml，滴加纯乙酸调节pH为5.5，用氮气置换内部空气3次，而后氮气保护下40～50℃下加热，55KHz、400w的超声下1.5h，趁热过滤，去离子水、无水乙醇分别清洗3次，室温下放于含有五氧化二磷的真空干燥皿中10h，获得39.2g(6S)-5-甲基四氢叶酸锌晶型盐。
实施例9(6S)-5-甲基四氢叶酸锌的晶型的表征
表1：(6S)-5-甲基四氢叶酸锌的晶型的X-射线衍射图谱数据
仪器型号：Rigaku XRD(D/Max-2000X射线衍射仪)
衍射线：CuKα(40kV，20mA)
扫描速率：4°/min(2θ值)
扫描范围：5°～60°(2θ值)
Peak Search Report(44Peaks，Max P/N＝13.8)
PEAK：15-pts/Parabolic Filter，Threshold＝3.0，Cutoff＝0.1％，BG＝3/1.0，Peak-Top＝Summit
(6S)-5-甲基四氢叶酸锌的晶型的X-射线衍射图谱见附图1。
# 2-Theta d(A) BG Height I％ Area I％ FWHM
1 8.560 10.3213 52 172 20.3 1371 19.4 0.271
2 10.281 8.5969 40 484 57.1 3795 53.7 0.267
3 12.158 7.2736 34 543 64.0 5356 75.8 0.335
4 13.203 6.7003 114 606 71.5 3471 49.1 0.195
5 13.804 6.4096 52 41 4.8 93 1.3 0.077
6 14.601 6.0618 44 291 34.3 2151 30.4 0.251
7 16.764 5.2840 61 273 32.2 2106 29.8 0.262
8 17.228 5.1429 68 51 6.0 326 4.6 0.217
9 17.962 4.9343 59 559 65.9 4179 59.1 0.254
10 18.401 4.8176 49 65 7.7 459 6.5 0.240
11 19.756 4.4901 40 664 78.3 7066 100.0 0.362
12 20.683 4.2910 90 563 66.4 3386 47.9 0.204
13 21.721 4.0881 99 848 100.0 6625 93.8 0.266
14 22.717 3.9112 59 310 36.6 3276 46.4 0.359
15 23.916 3.7177 74 115 13.6 672 9.5 0.199
16 24.719 3.5987 76 337 39.7 3314 46.9 0.334
17 25.325 3.5139 83 52 6.1 378 5.3 0.247
18 26.442 3.3680 95 224 26.4 1368 19.4 0.208
19 27.205 3.2752 78 149 17.6 1732 24.5 0.395
20 27.841 3.2018 51 322 38.0 2682 38.0 0.283
21 28.919 3.0849 60 47 5.5 548 7.8 0.396
22 29.362 3.0393 68 67 7.9 791 11.2 0.401
23 30.200 2.9569 67 128 15.1 1259 17.8 0.334
24 31.318 2.8539 56 85 10.0 577 8.2 0.231
25 31.997 2.7948 64 35 4.1 155 2.2 0.151
26 32.596 2.7448 57 73 8.6 1282 18.1 0.597
27 33.001 2.7120 61 154 18.2 1483 21.0 0.327
28 34.077 2.6288 58 214 25.2 1580 22.4 0.251
29 34.678 2.5846 64 51 6.0 199 2.8 0.133
30 35.527 2.5248 68 36 4.2 117 1.7 0.111
31 36.399 2.4663 66 33 3.9 466 6.6 0.480
32 37.043 2.4249 67 44 5.2 365 5.2 0.282
33 37.522 2.3950 65 72 8.5 1150 16.3 0.543
34 37.874 2.3736 76 41 4.8 479 6.8 0.397
35 39.756 2.2654 87 73 8.6 465 6.6 0.217
36 40.401 2.2307 69 99 11.7 1467 20.8 0.504
37 41.881 2.1552 61 66 7.8 567 8.0 0.292
38 42.719 2.1149 65 85 10.0 1453 20.6 0.581
39 45.402 1.9959 57 31 3.7 463 6.6 0.508
40 45.721 1.9827 54 34 4.0 647 9.2 0.647
41 47.521 1.9118 42 31 3.7 332 4.7 0.364
42 50.997 1.7893 43 49 5.8 412 5.8 0.286
43 52.995 1.7265 44 27 3.2 351 5.0 0.442
44 53.953 1.6981 42 39 4.6 374 5.3 0.326

Claims (21)

1.一种(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐及其晶型的制备方法，其特征在于：将(6S）-5-甲基四氢叶酸与锌盐混合后，加入适量的酸性、碱性、中性溶液或缓冲液，调节pH为1～14，在惰性气体保护下，加热至40～100℃，或辅以超声处理，结晶后分离出晶体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的酸性溶液为任何显酸性的溶液，不限于硝酸、盐酸、硫酸、乙酸、磷酸、亚硫酸、碳酸、柠檬酸及其他有机酸、无机酸等中的一种或多种或其中两种及两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的酸性缓冲液为任何显酸性的缓冲液，不限于乙酸-乙酸钠缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、磷酸氢二钠/钾-磷酸二氢钠/钾缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液等其中的一种或多种或其中两种及两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱性溶液为任何显碱性的溶液，不限于碱金属的碱、碳酸盐、碳酸氢盐、氨水、吡啶类或哌嗪类中的一种或几种或其中两种及两种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱性缓冲液为任何显碱性的缓冲液，不限于磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、磷酸氢二钠/钾-磷酸二氢钠/钾缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液、三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液等其中的一种或多种或其中两种及两种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的中性溶液为任何显中性的溶液，不限于硫酸钠、硫酸钾、氯化钠、氯化钾、硝酸钾等其中的一种或多种或其中两种及两种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的中性缓冲液为任何显中性的缓冲液，不限于磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、磷酸氢二钠/钾-磷酸二氢钠/钾缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液中的一种或多种或其中两种及两种以上的混合物。
8.根据权利要求2、3、4、5、6、7所述的制备方法，其特征在于：所述酸性、中性、碱性的溶液及其缓冲盐两者之间不发生副反应，既可以相互混合，进行调节pH。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：酸性、中性、碱性溶液及其酸性缓冲液、中性缓冲液、碱性缓冲液的溶剂为水或水与能与水混溶的有机溶剂的混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在调节pH的过程中，可以添加任何酸性、碱性、中性的溶液或缓冲液中的一种或多种进行调节，即通过酸碱滴定来调控pH为1～14，在本专利要求之内。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：加热温度为40～100℃，加热时间为0.5～20h。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述锌为可以提供锌元素的单质、化合物和混合物，不限于锌、氢氧化锌、氧化锌、醋酸锌、硫酸锌、硝酸锌、氯化锌等及其锌盐的结晶水合物中的一种或多种或其中两种及两种以上的混合物。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：惰性气体不限于氮气、氩气、氦气、氢气等。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：(6S)-5-甲基四氢叶酸与锌离子的摩尔比为1∶0.5～20。
15.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：超声波频率为20～100KHz，功率为50～10000w。
16.一种(6S)-5-甲基四氢叶酸锌的晶型，其特征在于：该晶型的X-射线衍射图谱的2θ角至少在8.5±0.2、10.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、16.7±0.2、18.0±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.7±0.2、22.7±0.2、23.9±0.2、24.7±0.2、26.4±0.2、27.2±0.2、27.8±0.2、30.2±0.2、33.0±0.2、34.1±0.2有衍射峰。
17.根据权利要求16所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸锌的晶型，其特征在于：该晶型有表1的X-射线衍射图谱数据。
18.根据权利要求16所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸锌的晶型，其特征在于：该晶型基本上具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
19.一种药物组合物，其特征在于包含如权利要求16至18任意一项所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型作为其主要活性成分，以及药学上可接受的辅料。
20.一种制剂，其特征在于包含有有效剂量的权利要求16至18任意一项所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型。
21.权利要求16至18任意一项所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型在制备作为药物活性成分或食品添加剂方面的用途。
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