CN102775408B - 稳定的5-甲基四氢叶酸晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种稳定的5-甲基四氢叶酸晶型及其制备方法，该晶型为：(6S)-5-甲基四氢叶酸晶型，其X-射线衍射图谱在2θ角为14.7±0.2、15.2±0.2、19.6±0.2、21.9±0.2、24.0±0.2、29.2±0.2处有衍射峰；或者(6R，S)-5-甲基四氢叶酸晶型，其X-射线衍射图谱在2θ角为10.1±0.2、13.9±0.2、16.9±0.2、19.7±0.2、22.5±0.2、24.1±0.2处有衍射峰。本发明的5-甲基四氢叶酸晶型具有理化性质优异、稳定性好、纯度高、重现性好、更适于工业化规模制备等优点。

Description

稳定的5-甲基四氢叶酸晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物晶型领域，具体涉及稳定的5-甲基四氢叶酸晶型及其制备方法和用途。
背景技术
5-甲基四氢叶酸最早是在1959年由Donaldson等从马肝中以钡盐的形式分离出来，命名为Prefolic–A，并于1961年用化学方法进行了合成（K.O.Donaldson et al.，Fed.Proc，（1961），20,453）。
5-甲基四氢叶酸是叶酸最具生物活性和功能的形式，比普通叶酸更容易吸收。5-甲基四氢叶酸含有两个不对称中心,通常在5,6位双键加氢时,在6位形成光学活性碳原子，以外消旋(6R,S)形式存在,而(6S)形式是5-甲基四氢叶酸以自然形式存在的惟一形式,是在人体中具有活性的成分。因此普通叶酸必须转换为(6S)形式的5-甲基叶酸才能参与两个主要代谢途径：甲基化过程及DNA合成。
5-甲基四氢叶酸的化学名称为N-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，简称5MTHF。结构式如式I所示：
固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定型。晶型与无定型相比，晶型具有更高的纯度，更符合产业上的需求。晶型是药物化合物的一个重要理化性质，晶胞内分子在空间构型、构象与排列上的不同,使其溶解性和溶出速率 不同,直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢,最终因生物利用度不同而导致临床药效的差异。因此药物的晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于5-甲基四氢叶酸而言，本领域存在着这样的需求：适于工业化规模生产、理化性能优异的晶型。
发明内容
发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现能够获得一种稳定的5-甲基四氢叶酸晶型。
本发明旨在提供一种稳定的(6S)-和(6R,S)-5-甲基四氢叶酸晶型及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述稳定的(6S)-和(6R,S)-5-甲基四氢叶酸晶型的药物组合物及其用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种稳定的(6S)-5-甲基四氢叶酸晶型，该晶型的X-射线衍射图谱的2θ角至少在14.7±0.2、15.2±0.2、19.6±0.2、21.9±0.2、24.0±0.2、29.2±0.2处有衍射峰，进一步地，该晶型粉末X-射线衍射测量（XRD）时呈现出锐普，晶型的选择性2θ角在11.5±0.2、14.7±0.2、15.2±0.2、17.1±0.2、19.6±0.2、21.9±0.2、24.0±0.2、29.2±0.2、30.1±0.2处具特征峰。该晶型的X-射线衍射图基本上如图1。
另一种一种稳定的(6R,S)-5-甲基四氢叶酸晶型，该晶型的X-射线衍射图谱的2θ角至少在10.1±0.2、13.9±0.2、16.9±0.2、19.7±0.2、22.5±0.2、24.1±0.2处有衍射峰。进一步地，该晶型粉末X-射线衍射测量（XRD）时呈现出锐普，晶型的选择性2θ角在9.7±0.2、10.1±0.2、13.9±0.2、16.9±0.2、19.7±0.2、22.5±0.2、24.1±0.2、26.0±0.2、27.2±0.2处优具特征峰。该晶型的X-射线衍射图基本上如图2。
众所周知5-甲基四氢叶酸非常的不稳定，特别是对氧非常敏感，因此很难制得和保持足够的纯度以用作药物活性成分和食品添加剂。但本发明发现的上述足够稳定的5-甲基四氢叶酸晶型，这些5-甲基四氢叶酸晶型具有≥98%的纯度，同时具有很高的稳定性，在室温25℃，相对湿度为60%的空气中，将其存放6个月后，相对于原始数据到达了前所未有的≥97%的纯度，而且不吸湿。
本发明提供了一种上述5-甲基四氢叶酸晶型的制备方法，包括如下步骤：
a）将(6S)-5-甲基四氢叶酸盐、(6R,S)-5-甲基四氢叶酸盐、或无定型(6S)-5-甲基四氢叶酸或无定型(6R,S)-5-甲基四氢叶酸溶于适当的溶剂中；
b）用酸调节溶液pH值至0.5-6.0；
c）析晶，分离出晶体。
在上述方法的步骤a）中，(6S)-5-甲基四氢叶酸盐或(6R,S)-5-甲基四氢叶酸盐为药学上可接受的盐，可选自(6S)-5-甲基四氢叶酸或(6R,S)-5-甲基四氢叶酸的钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、钡盐、铵盐、锌盐、D-葡萄糖胺盐、D-半乳糖胺盐或一甲胺盐，特别优选钙盐。
在上述方法的步骤a）中特别适合于作为溶剂的物质为水、盐的水溶液、或者水和能与水混匀的有机溶剂组成的溶液。有机溶剂选自可溶于水的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或乙二醇，低分子量的可溶于水的有机酸，例如甲酸、醋酸、乳酸。对于所用溶剂和混合比例没有特别限制，以一般的反应或结晶介质用量为宜。上述溶剂中，优选用于结晶的溶剂为水。
在上述方法的步骤a）中一般在常规下进行，还可对溶液进行适当加热，加热温度为30℃至100℃，优选加热温度为40℃至60℃。
在上述方法的步骤c）对于(6S)-和(6R,S)-5-甲基四氢叶酸的析晶可在室温、较高温度或较低温度下进行，一般结晶时间可为几分钟到数天。
在上述方法的步骤c）中分离出晶体可以通过如过滤、浓缩或提取的分离操作来分离制得(6S)-和(6R,S)-5-甲基四氢叶酸晶型，而且分离后，分离出的晶体可以通过已知方法进行干燥处理，干燥温度为20℃-40℃。此外还可以通过已知的纯化操作纯化该晶体。
本发明还提供了含有作为活性成分的5-甲基四氢叶酸晶型的药物组合物。
在本发明的口服、舌下、皮下、肌内、静脉、透皮或局部给药的药物组合物中，活性成分单独或与另一种或多种活性成分结合，再与常规药物赋形剂组成混合物，可以单剂给药形式给予动物或人。合适的单剂给药形式包括口服型，例如片剂、凝胶、胶囊、丸剂、粉末、粒剂以及口服溶液或悬浮液，舌下和口含给药型、气溶胶、植入片、局部、透皮、肌内、静脉、鼻内或眼内给药型。
不特别限制活性成分化合物在上述药物制剂中的含量，并且从宽的范围内适当的选择其含量。大体上，在制剂中可以含有约为0.1mg至10mg的活性成分化合物，优选0.4mg至5mg的活性成分化合物。上述各种制剂可以采用相应公知的药物制剂制备技术制得。
本发明进一步还提供了5-甲基四氢叶酸晶型在制备药物或食品添加剂中的用途。
本发明的5-甲基四氢叶酸晶型可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：用作叶酸拮抗剂(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)的解毒剂；用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用；由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞贫血；与氟尿嘧啶联合应用时，用于治疗晚期结肠癌、直肠癌；与孕激素和或雌激素联合用时，可用作避孕药，还 可用于降低神经管缺陷的风险，特别是心室瓣膜缺陷，降低泌尿道畸形、唇裂、腭裂、自然流产的风险；治疗子宫内膜异位症；治疗精神类疾病，特别是抑郁症；与阿司匹林联用用于预防和治疗心血管疾病；与马来酸伊纳普利等联用用于治疗原发性高血压；用于治疗牛皮鲜和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病；用于增进某些抗寄生虫药-如三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲恶唑-的相容性以及用于降低化疗中双去氮杂-四氢叶酸的毒性等。
本发明的5-甲基四氢叶酸晶型具有理化性质优异、稳定性好、纯度高、重现性好、更适于工业化规模制备等优点。
附图说明
图1是（6S)-5-甲基四氢叶酸晶型的X-射线衍射图谱。
图2是（6R，S)-5-甲基四氢叶酸晶型的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
不需要进一步描述，利用先前的说明，本领域的技术人员可以最大限度地实施本发明。下面优选的具体实施方案只是作为例证，无论如何不限制本发明所公开的内容。
实施例1
将600毫升水加入60g(6S)-5-甲基四氢叶酸钾盐，用盐酸溶液调节至pH4.2，维持体系的pH不变，搅拌2.0小时析晶，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到30克白色（6S）-5-MTHF结晶，化学纯度98.2%（HPLC检测）。
实施例2
将500毫升水加入50g(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐，加热至65℃，用盐酸溶液调节至pH4.0，维持体系的pH不变，搅拌30分钟析晶，冷却至室温，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到30克浅黄色（6S）-5-MTHF结晶，化学纯度98.0%（HPLC检测）。
实施例3
将在600毫升水中的100g(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐加热至50℃，用盐酸溶液调节至pH4.2，不维持体系的pH不变，搅拌30分钟析晶，冷却至室温，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到32克浅黄色（6S）-5-MTHF结晶，化学纯度98.5%（HPLC检测）。
实施例4
将在500毫升水中的85g(6R,S)-5-甲基四氢叶酸加热至60℃，用盐酸溶液调节至pH2.7，不维持体系的pH不变，搅拌30分钟析晶，冷却至室温，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到28克白色（6R,S）-5-MTHF结晶，化学纯度98.3%（HPLC检测）。
实施例5
将在1000毫升水中的170g(6S)-5-甲基四氢叶酸钾盐加热至40℃，用的盐酸溶液调节至pH2.3，不维持体系的pH不变，搅拌30分钟，冷却至室温，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到55克白色（6S）-5-MTHF结晶，化学纯度98.1%（HPLC检测）。
实施例6
将在100毫升水中的20g(6R，S)-5-甲基四氢叶酸加热至40℃，用的盐酸溶液调节至pH3.3，不维持体系的pH不变，搅拌30分钟，冷却至室温，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到15克白色（6R，S）-5-MTHF结晶，化学纯度98.2%（HPLC检测）。
实施例7
将在800毫升水和200毫升乙醇中的150g(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐加热至45℃，用盐酸溶液调节至pH1.0，搅拌30分钟，不维持体系的pH值，冷却至室温，过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到48克浅黄色（6S）-5-MTHF结晶，化学纯度98.3%（HPLC检测）。
实施例8
将在600毫升水中的100g无定型(6S)-5-甲基四氢叶酸加热到60℃，用硫酸溶液调节到pH3.7，搅拌下析晶30分钟，不维持体系的pH值，冷却到室温过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到36克白色（6S）-5-MTHF结晶，化学纯度98.5%（HPLC检测）。
实施例9无定型5-甲基四氢叶酸的制备
将400毫升水加入40g(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐，冷却到0℃。用盐酸溶液调节至pH4.0，立刻过滤，洗涤。25℃真空烘干，得到15克白色（6S）-5-MTHF，化学纯度97.2%（HPLC检测）。
实施例9稳定性考察 
对于所有的药用化合物来说，药用化合物的物理和化学稳定性在药物的商业发展的过程中尤为重要。这样的稳定性包括在室温，尤其是在潮湿和贮存条件下的稳定性。稳定的药物可以避免使用特殊的贮存条件。药用化合物在规模化的工业大生产过程中也必须是稳定的。
因此我们进一步对5-甲基四氢叶酸晶型进行了稳定性的研究。在温度为25℃，相对湿度为60%的空气中，本发明的5-甲基四氢叶酸晶型与无定型5-甲基四氢叶酸一起贮存，测定结果如下表：
与试验开始前相比，在整个试验期间无定型5-甲基四氢叶酸迅速的发生降解；而5-甲基四氢叶酸晶型则无显著变化，6个月之后化学纯度仍达到97%以上，证明本发明的晶型是相当稳定的，适合于药剂的制造和长期贮存。
（6S）-5-甲基四氢叶酸晶型的X-射线衍射图谱条件及数据
仪器型号：Bruker D8 advance XRD
衍射线：CuKα(40kV，40mA)
扫描速率：4°/min(2θ值)
扫描范围：5°～45°(2θ值)
Peak Search Report(35 Peaks,Max P/N=62.4) 
PEAK:21-pts/Parabolic Filter,Threshold=3.0,Cutoff＝0.1%,BG=3/1.0,Peak-Top=Summit 
  #   2-Theta   d(A)   BG   Height   I%   Area   I%   FWHM
  1   9.018   9.7985   515   204   1.2   2309   0.7   0.192
  2   11.541   7.6614   717   1953   11.9   36993   11.9   0.322
  3   12.042   7.3433   767   1396   8.5   22136   7.1   0.270
  4   12.702   6.9636   777   265   1.6   2788   0.9   0.179
  5   14.701   6.0208   753   3882   23.7   83717   27.0   0.367
  6   15.242   5.8084   845   4429   27.1   71223   23.0   0.273
  7   16.221   5.4599   834   1107   6.8   11161   3.6   0.171
  8   17.081   5.1867   795   3802   23.3   55707   18.0   0.249
  9   18.400   4.8178   722   3056   18.7   55226   17.8   0.307
  10   19.641   4.5161   684   4986   30.5   95182   30.7   0.325
  11   21.879   4.0590   818   16349   100.0   310096   100.0   0.322
  12   23.036   3.8577   1228   807   4.9   7234   2.3   0.152
  13   23.599   3.7669   1175   1381   8.4   29714   9.6   0.366
  14   24.020   3.7019   1326   4875   29.8   71227   23.0   0.248
  15   24.562   3.6213   1199   1235   7.6   17696   5.7   0.244
  16   26.338   3.3811   708   684   4.2   7880   2.5   0.196
  17   27.339   3.2594   681   722   4.4   17703   5.7   0.417
  18   28.120   3.1706   887   679   4.2   13303   4.3   0.333
  19   28.499   3.1294   848   1107   6.8   19709   6.4   0.303
  20   29.182   3.0577   1083   4934   30.2   74593   24.1   0.257
  21   30.059   2.9704   844   2316   14.2   43245   13.9   0.317
  22   31.056   2.8773   561   231   1.4   3027   1.0   0.223
  23   32.295   2.7697   503   87   0.5   1348   0.4   0.263
  24   33.558   2.6682   720   756   4.6   10811   3.5   0.243
  25   34.277   2.6139   777   851   5.2   13713   4.4   0.274
  26   34.975   2.5633   688   270   1.7   1786   0.6   0.112
  27   35.599   2.5198   612   864   5.3   23848   7.7   0.469
  28   36.000   2.4927   560   558   3.4   17917   5.8   0.546
  29   37.281   2.4099   474   1075   6.6   20498   6.6   0.324
  30   38.026   2.3644   517   195   1.2   1493   0.5   0.130
  31   39.442   2.2827   503   309   1.9   10453   3.4   0.575
  32   40.743   2.2128   508   690   4.2   14276   4.6   0.352
  33   42.781   2.1120   576   261   1.6   3876   1.2   0.252
  34   43.500   2.0787   555   570   3.5   13139   4.2   0.392
  35   44.548   2.0322   801   258   1.6   1121   0.4   0.074
（6R，S）-5-甲基四氢叶酸晶型的X-射线衍射图谱条件及数据
仪器型号：Bruker D8 advance XRD
衍射线：CuKα(40kV，40mA)
扫描速率：4°/min(2θ值)
扫描范围：5°～45°(2θ值)
  2-Theta   d(A)   BG   Height   I%   Area   I%   FWHM
  5.823   15.1656   472   118   2.8   969   1.3   0.140
  6.467   13.6555   443   113   2.7   1683   2.2   0.253
  9.720   9.0923   634   922   22.2   28646   38.1   0.528
  10.099   8.7516   694   1358   32.8   37244   49.5   0.466
  11.182   7.9061   694   403   9.7   4293   5.7   0.181
  12.179   7.2614   679   387   9.3   5371   7.1   0.236
  13.901   6.3653   809   3010   72.6   75211   100.0   0.425
  14.459   6.1210   959   1006   24.3   16601   22.1   0.281
  15.901   5.5689   925   953   23.0   13534   18.0   0.241
  16.880   5.2480   855   1819   43.9   35165   46.8   0.329
  17.855   4.9638   744   103   2.5   546   0.7   0.090
  18.859   4.7016   1158   1033   24.9   18003   23.9   0.296
  19.739   4.4939   1396   2639   63.7   45196   60.1   0.291
  20.517   4.3252   1305   1035   25.0   15783   21.0   0.259
  21.720   4.0883   1297   1224   29.5   16278   21.6   0.226
  22.537   3.9418   1449   4145   100.0   71901   95.6   0.295
  23.019   3.8605   1338   377   9.1   8433   11.2   0.380
  23.420   3.7953   1229   202   4.9   1178   1.6   0.099
  24.141   3.6836   1127   2126   51.3   52708   70.1   0.421
  24.852   3.5797   1291   466   11.2   2679   3.6   0.098
  25.959   3.4295   1227   1030   24.8   32056   42.6   0.529
  26.421   3.3706   1235   470   11.3   12071   16.0   0.437
  27.159   3.2807   1272   1985   47.9   34365   45.7   0.294
  27.698   3.2180   1139   167   4.0   802   1.1   0.082
  28.260   3.1554   962   239   5.8   2728   3.6   0.194
  29.040   3.0723   995   300   7.2   4013   5.3   0.227
  29.378   3.0377   938   409   9.9   14979   19.9   0.623
  29.904   2.9855   927   163   3.9   2639   3.5   0.275
  31.453   2.8419   777   202   4.9   3214   4.3   0.270
  31.945   2.7992   849   95   2.3   785   1.0   0.140
  32.557   2.7480   767   264   6.4   6304   8.4   0.406
  32.899   2.7202   757   399   9.6   11561   15.4   0.493
  33.176   2.6981   763   216   5.2   4995   6.6   0.393
  34.095   2.6275   673   153   3.7   2533   3.4   0.281
  34.543   2.5944   675   169   4.1   1365   1.8   0.137
  35.396   2.5338   680   268   6.5   2604   3.5   0.165
  35.878   2.5008   685   336   8.1   6414   8.5   0.325
  37.000   2.4276   664   298   7.2   7846   10.4   0.448
  38.002   2.3658   643   183   4.4   2179   2.9   0.202
  40.259   2.2383   623   242   5.8   9476   12.6   0.666
  40.957   2.2017   630   394   9.5   10510   14.0   0.453
  42.218   2.1388   562   174   4.2   3261   4.3   0.319
  42.528   2.1239   538   212   5.1   4004   5.3   0.321
  43.288   2.0884   491   103   2.5   434   0.6   0.072
  44.009   2.0558   480   76   1.8   705   0.9   0.158

Claims (10)

1.一种稳定的(6S)-5-甲基四氢叶酸晶型，其特征在于：该晶型的X-射线衍射图谱的2θ角至少在9.018±0.2、11.541±0.2、12.042±0.2、12.702±0.2、14.701±0.2、15.242±0.2、16.221±0.2、17.081±0.2、18.400±0.2、19.641±0.2、21.879±0.2、23.036±0.2、23.599±0.2、24.020±0.2、24.562±0.2、26.338±0.2、27.339±0.2、28.120±0.2、28.499±0.2、29.182±0.2、30.059±0.2、31.056±0.2、32.295±0.2、33.558±0.2、34.277±0.2、34.975±0.2、35.599±0.2、36.000±0.2、37.281±0.2、38.026±0.2、39.442±0.2、40.743±0.2、42.781±0.2、43.500±0.2、44.548±0.2处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸晶型，其特征在于：该晶型的X-射线衍射图基本上如图1。
3.一种权利要求1所述的晶型的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
a）将(6S)-5-甲基四氢叶酸盐或无定型(6S)-5-甲基四氢叶酸溶于适当的溶剂中；
b）用酸调节溶液pH值至0.5-6.0；
c）室温析晶，分离出晶体。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述(6S)-5-甲基四氢叶酸盐或(6R,S)-5-甲基四氢叶酸盐选自钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、钡盐、铵盐、锌盐、D-葡萄糖胺盐、D-半乳糖胺盐或一甲胺盐。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤a）中所述溶剂为水、盐的水溶液、或者水和能与水混匀的有机溶剂组成的溶液。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤b）中所述酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、甲酸或醋酸；用酸调节溶液pH值至1.5-5.0。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤a）中对溶剂加热至30～100℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤a）中对溶剂加热至40～60℃。
9.一种药物组合物，其特征在于包含如权利要求1任意一项所述的5-甲基四氢叶酸晶型作为其主要活性成分以及药学上可接受的辅料。
10.权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸晶型在制备作为药物活性成分的药物或食品添加剂方面的用途。
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