CN102746227B - 一种磷酸二甲啡烷晶型ⅱ及制备方法和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种制备磷酸二甲啡烷晶型II的方法，该方法是：将磷酸二甲啡烷粗品加入到甲醇中，加热回流使其溶解，然后降温，析出结晶，过滤干燥所得的固体即为磷酸二甲啡烷晶型II；所述磷酸二甲啡烷晶型II，它以下列的X衍射仪图表征，并以晶面间距d、布拉格角2θ、表示相对于最强线的百分比的相对强度进行表达的X-射线粉末衍射图：本发明还提供了包含作为活性成分的磷酸二甲啡烷晶型II以及一种或多种合适的辅料的药用组合物，例如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、糖浆液、混悬剂和注射剂；它具有良好的药学价值，能获得纯度优良、具有很确定晶型且重现性极好等特点，所述磷酸二甲啡烷晶型II在制剂方面呈现出有价值的生理活性，且可长时间储存并保持稳定。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种磷酸二甲啡烷或式(1)的(9S，13S，14S)-3，17-二甲基吗啡喃单磷酸盐的新晶型，即晶型II及其制备方法和包含的药物组合物。
背景技术
磷酸二甲啡烷的化学名为(9S，13S，14S)-3，17-二甲基吗啡喃单磷酸盐，结构式如下所示：
式(1)
本品为非成瘾性中枢镇咳嗽药，镇咳效果略优于右美沙芬，约为可待因的2倍。优点是毒性低，安全性好，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘副作用。对上呼吸道感染，急性支气管炎，肺炎及肺结核，肺癌，慢性支气管炎等引起的咳嗽的镇咳的治疗中有效。磷酸二甲啡烷已在日本上市30多年未见任何严重不良反应的报道，安全可靠。
文献Chem.Pharm.Bull.(1972，20，1706-1710)报道了磷酸二甲啡烷可由二甲啡烷与磷酸成盐定量得到，但未对其重结晶方法进行描述。在专利CN 101993417中提到了一种磷酸二甲啡烷的新晶型，即晶型I，本发明是在发明人研究磷酸二甲啡烷重结晶工艺的过程中发现了磷酸二甲啡烷的一种新晶型，即晶型II。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磷酸二甲啡烷晶型II及制备方法和药物组合物，所述的磷酸二甲啡烷晶型II化合物具有良好的药学价值，能获得纯度优良、具有很确定晶型且重现性极好等特点，所述磷酸二甲啡烷晶型II在制剂方面呈现出有价值的生理活性，且可长时间储存并保持稳定。
本发明所述的一种制备磷酸二甲啡烷晶型II的方法，该方法是：将磷酸二甲啡烷粗品加入到甲醇中，加热回流使其溶解，然后降温，析出结晶，过滤干燥所得的固体即为磷酸二甲啡烷晶型II。
该方法是：将磷酸二甲啡烷粗品20g加入到200-2000ml甲醇中，加热回流使其溶解， 过滤，滤液室温放置1-20h使其析晶，过滤，在60℃以下减压干燥，得白色固体即磷酸二甲啡烷晶型II。
一种如上所述制备方法制得的磷酸二甲啡烷晶型II，它以下列的X衍射仪图表征，并以晶面间距d、布拉格角2θ、表示相对于最强线的百分比的相对强度进行表达的X-射线粉末衍射图：
| 2θ角数据 | d值数据 | 强度数据(％) |
| 5.5 | 16.1 | 100.0 |
| 11.0 | 8.0 | 2.7 |
| 12.2 | 7.3 | 4.6 |
| 12.8 | 6.9 | 3.1 |
| 13.6 | 6.5 | 6.2 |
| 14.3 | 6.2 | 3.7 |
| 14.6 | 6.0 | 3.5 |
| 15.7 | 5.6 | 8.8 |
| 16.6 | 5.3 | 28.4 |
| 17.2 | 5.1 | 5.3 |
| 19.3 | 4.6 | 3.1 |
| 21.1 | 4.2 | 4.7 |
| 24.7 | 3.6 | 9.6 |
| 28.3 | 3.2 | 2.4 |
一种含有如上所述磷酸二甲啡烷晶型II的片剂药物组合物，制备1000片片剂药物组合物，每片含10mg剂量的组份和配比是：
磷酸二甲啡烷晶型II——10g，
乳糖——25g，
微晶纤维素——30g，
玉米淀粉——30g，
硬脂酸镁——3g，
二氧化硅——2g。
一种含有如上所述磷酸二甲啡烷晶型II的颗粒剂药物组合物，制备1000g颗粒剂药物组合物，每1g颗粒剂含10mg磷酸二甲啡烷晶型II剂量的组份和配比是：
磷酸二甲啡烷晶型II——10g，
葡萄糖——800g，
苹果酸——20g，
糊精——20g，
蔗糖——150g。
一种含有如上所述磷酸二甲啡烷晶型II的糖浆剂药物组合物，制备1000ml糖浆剂药物组合物，每100ml糖浆剂含10mg磷酸二甲啡烷晶型II剂量的组份和配比是：
磷酸二甲啡烷晶型II——10g，
薄荷脑——5g，
香精——2g，
淡焦糖——5g，
羟苯乙酯——3g，
蔗糖——25g，
水——60g。
一种含有如上所述磷酸二甲啡烷晶型II的口服液药物组合物，制备1000ml口服液药物组合物，每100ml口服液含10mg磷酸二甲啡烷晶型II剂量的组份和配比是：
磷酸二甲啡烷晶型II——10g，
柠檬酸——3g，
柠檬酸钠——2g，
苯甲酸钠——5g，
蔗糖——5g，
水——75g。
一种含有如上所述磷酸二甲啡烷晶型II的胶囊药物组合物，制备1000粒胶囊药物组合物，每粒胶囊含10mg磷酸二甲啡烷晶型II剂量的组份和配比是：
磷酸二甲啡烷晶型II——10g，
乳糖——25g，
微晶纤维素——30g，
玉米淀粉——30g，
硬脂酸镁——3g，
二氧化硅——2g。
本发明还提供了包含作为活性成分的磷酸二甲啡烷新晶型(晶型II)以及一种或多种合适的辅料的药用组合物。本发明的药物组合适合于制备口服和注射制剂，例如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、糖浆液、混悬剂和注射剂。
本发明所述的磷酸二甲啡烷晶型II化合物具有良好的药学价值，能获得纯度优良、具有很确定晶型且重现性极好等特点，所述磷酸二甲啡烷晶型II在制剂方面呈现出有价值的生理活性，且可长时间储存并保持稳定。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作详细的介绍：本发明所述的一种制备磷酸二甲啡烷晶型II的方法，该方法是：将磷酸二甲啡烷粗品加入到甲醇中，加热回流使其溶解，然后降温，析出结晶，过滤干燥所得的固体即为磷酸二甲啡烷晶型II。
本发明优选的制备方法是：将磷酸二甲啡烷粗品20g加入到200-2000ml甲醇中，加热回流使其溶解，过滤，滤液室温放置1-20h使其析晶，过滤，在60℃以下减压干燥，得白色固体即磷酸二甲啡烷晶型II。
一种如上所述制备方法制得的磷酸二甲啡烷晶型II，它以下列的X衍射仪图表征，并以晶面间距d、布拉格角2θ、表示相对于最强线的百分比的相对强度进行表达的X-射线粉末衍射图：
| 2θ角数据 | d值数据 | 强度数据(％) |
| 5.5 | 16.1 | 100.0 |
| 11.0 | 8.0 | 2.7 |
| 12.2 | 7.3 | 4.6 |
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| 14.3 | 6.2 | 3.7 |
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| 15.7 | 5.6 | 8.8 |
| 16.6 | 5.3 | 28.4 |
| 17.2 | 5.1 | 5.3 |
| 19.3 | 4.6 | 3.1 |
| 21.1 | 4.2 | 4.7 |
| 24.7 | 3.6 | 9.6 |
| 28.3 | 3.2 | 2.4 |
本发明下面的实施例包含作为活性成分的磷酸二甲啡烷晶型II以及多种可药用的惰性无毒载体，它至少包括：用于制造非成瘾性中枢镇咳嗽的药物，用于制造治疗下列病症的药物：上呼吸道感染，急性支气管炎，肺炎及肺结核，肺癌，慢性支气管炎等引起的咳嗽的镇咳。
实施例1：
将20g磷酸二甲啡烷和80ml无水甲醇加入到烧瓶中，加热回流，搅拌下溶解，溶清后冷却至室温，在室温下搅拌3h，过滤，适量冷无水甲醇洗涤，50℃减压干燥，得白色固体16g，即磷酸二甲啡烷一种新晶型(晶型II)。
1H-NMR(D2O，ppm)：2.198～2.223(d，1H)，2.306(s，3H)，2.865(s，3H)，3.530(s，1H)，7.022～7.038(d，1H)，7.095～7.110(d，1H)，7.159(s，1H)。ESI-MS：256.2。
实施例2：
取20g磷酸二甲啡烷，加入150ml乙醇，加热回流使溶解，趁热过滤，滤液室温，在室温下搅拌8h。过滤，50℃减压干燥，得白色固体14g，即磷酸二甲啡烷一种新晶型(晶型II)。
实施例3：
取20g磷酸二甲啡烷，加入70ml甲醇，加热回流使溶解，趁热过滤，滤液室温，在室温下搅拌5h。过滤，50℃减压干燥，得白色固体18g，即磷酸二甲啡烷一种新晶型(晶型II)。
实施例4
实施例1的化合物………………………………………………………10g，
乳糖……………………………………………………………………….25g，
微晶纤维素…………………………………………………….…………30g，
玉米淀粉………………………………………………………………….30g，
硬脂酸镁…………………………………………………………………3g，
二氧化硅…………………………………………………………………..2g，
实施例5：
制备1000g颗粒剂的处方，每1g颗粒剂含10mg剂量：
实施例1的化合物………………………………………………………10g，
葡萄糖……………………………………………………………………800g，
苹果酸…………………………………………………….…………20g，
糊精…………………………………………………………………20g，
蔗糖…………………………………………………………………..150g，
实施例6：制备1000ml糖浆剂的处方，每100ml含10mg剂量：
实施例1的化合物………………………………………………………….…10g，
香精…………………………………………………………………………..…..2g，
淡焦糖………………………………………………………………….…….…..5g，
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实施例7制备1000ml口服液的处方，每100ml含10mg剂量：
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水………………………………………………………………………...75g，
实施例8制备1000粒胶囊的处方，每粒含10mg剂量：
实施例1的化合物………………………………………………………10g，
乳糖……………………………………………………………………….25g
微晶纤维素…………………………………………………….…………30g，
玉米淀粉………………………………………………………………….30g
硬脂酸镁…………………………………………………………………3g，
二氧化硅…………………………………………………………………..2g。
Claims (7)
1.一种磷酸二甲啡烷晶型Ⅱ，其特征在于它以下列的X衍射仪图表征，并以晶面间距d、布拉格角2θ、表示相对于最强线的百分比的相对强度进行表达的X-射线粉末衍射图：
2.一种制备权利要求1所述的磷酸二甲啡烷晶型Ⅱ的方法，其特征在于：将磷酸二甲啡烷粗品20g加入到200-2000ml甲醇中，加热回流使其溶解，过滤，滤液室温放置1-20h使其析晶，过滤，在60℃以下减压干燥，得白色固体即磷酸二甲啡烷晶型II。
3.一种含有如权利要求1所述的磷酸二甲啡烷晶型II的片剂药物组合物，其特征在于制备1000片片剂药物组合物，每片含10mg剂量的组份和配比是：
磷酸二甲啡烷晶型II——10g，
乳糖——25g，
微晶纤维素——30g，
玉米淀粉——30g，
硬脂酸镁——3g，
二氧化硅——2g。
4.一种含有如权利要求1所述的磷酸二甲啡烷晶型II的颗粒剂药物组合物，其特征在于制备1000g颗粒剂药物组合物，每1g颗粒剂含10mg磷酸二甲啡烷晶型II剂量的组份和配比是：
磷酸二甲啡烷晶型II——10g，
葡萄糖——800g，
苹果酸——20g，
糊精——20g，
蔗糖——150g。
5.一种含有如权利要求1所述磷酸二甲啡烷晶型II的糖浆剂药物组合物，其特征在于制备1000ml糖浆剂药物组合物，每100ml糖浆剂含10mg磷酸二甲啡烷晶型II剂量的组份和配比是：
磷酸二甲啡烷晶型II——10g，
薄荷脑——5g，
香精——2g，
淡焦糖——5g，
羟苯乙酯——3g，
蔗糖——25g，
水——60g。
6.一种含有如权利要求1所述磷酸二甲啡烷晶型II的口服液药物组合物，其特征在于制备1000ml口服液药物组合物，每100ml口服液含10mg磷酸二甲啡烷晶型II剂量的组份和配比是：
磷酸二甲啡烷晶型II——10g，
柠檬酸——3g，
柠檬酸钠——2g，
苯甲酸钠——5g，
蔗糖——5g，
水——75g。
7.一种含有如权利要求1所述磷酸二甲啡烷晶型II的胶囊药物组合物，其特征在于制备1000粒胶囊药物组合物，每粒胶囊含10mg磷酸二甲啡烷晶型II剂量的组份和配比是：
磷酸二甲啡烷晶型II——10g，
乳糖——25g，
微晶纤维素——30g，
玉米淀粉——30g，
硬脂酸镁——3g，
二氧化硅——2g。
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