CN105753868B - 一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法，该半水合物是一种白色粉末结晶，其分子式为C13H20N6O4·HCl·1/2H2O，化学名称为：半水合L‑缬氨酸‑2‑[（6‑氧代‑2‑氨基‑1,6‑二氢‑9H‑嘌呤‑9‑基）甲氧基]乙酯盐酸盐，结构式如下：对应的主要X射线特征衍射峰2θ角在3.5°,6.9°,8.6°,14.5°,16.4°,24°,26.3°±0.2°。本发明方法所制备的盐酸伐昔洛韦的半水合物，不同于以往盐酸伐昔洛韦晶型，它可能具有好的生物利用度并满足作为制剂原料的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物新晶型开发及其制备领域，具体涉及一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法。
背景技术
盐酸伐昔洛韦分子式为C13H20N6O4·HCl，化学名称为：L-缬氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯盐酸盐，结构式如下：
盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，是阿昔洛韦的体前药。进入体内后立即水解成阿昔洛韦发挥药效，用于治疗水痘带状疱疹及Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒引起的感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染。与阿昔洛韦相比，伐昔洛韦具有水溶性更好、口服生物利用度更高的优点 ，现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹和生殖疱疹的一线用药。
盐酸伐昔洛韦口服给药后在体内水解成阿昔洛韦，阿昔洛韦进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过两种方式抑制病毒复制：一是干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒复制；二是在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。盐酸伐昔洛韦的抗病毒活性优于阿昔洛韦，并且其代谢物在体内没有积蓄现象。
盐酸伐昔洛韦是复杂的多晶型药物，目前公开的晶型有无水晶型、水合物晶型等，研究表明，不同晶型药物对生物体吸收影响很大，同时不同晶型药物的稳定性也不同，有些晶型不仅生物活性差异非常显著，而且会干扰药物的临床应用。所以更全面的认识盐酸伐昔洛韦的晶型，通过尝试多种方法寻找到生物吸收性好、稳定性高和适于临床应用的优势晶型很有必要。
发明内容
本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法，可以将该晶型用于药物组合体的制备。
所述的一种盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于：该半水合物是一种白色粉末结晶，其分子式为C13H20N6O4·HCl·1/2H2O，化学名称为：半水合L-缬氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯盐酸盐，结构式如下：
对应的主要X射线特征衍射峰2θ角在3.5°, 6.9°, 8.6°, 14.5°, 16.4°, 24°,26.3°±0.2°。
所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于半水合物的熔点为195~198℃，并且在120℃~140℃之间有宽吸热峰，热焓值为10~30J/g；上述数值通过热分析可得知，通热重分析在50~150℃的温度范围内可测得其失重为2.4%~3.5%。
所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于所述的盐酸伐昔洛韦半水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X射线特征衍射峰如表1所示。
表1
所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于红外特征吸收峰为3451 cm-1,3331cm-1,3206 cm-1,3135 cm-1,2973 cm-1,2936 cm-1,1747 cm-1,1693 cm-1,1643 cm-1,1618 cm-1,1589 cm-1,1569 cm-1,1534 cm-1,1503 cm-1,1479 cm-1,1394 cm-1,1355 cm-1,1335 cm-1,1303 cm-1,1269 cm-1,1249 cm-1,1227 cm-1,1211 cm-1,1186 cm-1,1103 cm-1,1044 cm-1,903 cm-1,866 cm-1,791 cm-1,753 cm-1,687 cm-1,637 cm-1。
所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于白色结晶产物为块体状，颗粒尺寸较大，在200~400μm之间。
一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，包括以下步骤：
（1）将盐酸伐昔洛韦原材料加入到第一溶剂乙二醇中形成悬浮液，在40~60℃范围内搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取适量第二溶剂，冷却至一定温度，所述第二溶剂为异丙醇溶液或三氯甲烷溶液或两者的混合溶液；
（3）将步骤（1）溶清后的溶液加入到预冷的第二溶剂中，在低温恒温水浴中恒温静置一段时间；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于一定温度下干燥即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。
所述的一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，其特征在于盐酸伐昔洛韦与乙二醇的投料重量比为1：5~15，第一溶剂与第二溶剂的体积比为1:3~6。
所述的一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，其特征在于所述混合溶液中三氯甲烷和异丙醇的体积比为1:1~3。
所述的一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，其特征在于步骤（3）中低温恒温水浴温度为-10~10℃，静置时间为8~24小时；步骤（4）中的干燥温度为50~100℃，干燥时间为8~24小时。
通过以上制备方法，本发明所制备的盐酸伐昔洛韦的半水合物与早期所发现的盐酸伐昔洛韦具有不同的结晶水含量，实验证明该半水合物水溶性大、热稳定性良好。而且本发明所制备的盐酸伐昔洛韦的半水合物为规整的块体状且颗粒度更大，因此拥有更好的流动性。对于以粉末和其他辅料混合制剂的药物来说，流动性好不仅有利于制剂的加工，还能充分发挥其疗效。因此，本发明所制备的盐酸伐昔洛韦的半水合物能更好地满足作为制剂原料的要求。
附图表说明
图1是本发明的盐酸伐昔洛韦半水合物的X射线衍射图谱 (XRD)；
图2是本发明的盐酸伐昔洛韦半水合物的差示扫描量热谱图(DSC)；
图 3是本发明的盐酸伐昔洛韦半水合物的热重分析图（TGA）；
图 4是本发明的盐酸伐昔洛韦半水合物的红外图谱（FTIR）；
图 5是本发明的盐酸伐昔洛韦半水合物的形貌照片（SEM）。
具体实施方式
本发明所述的盐酸伐昔洛韦原材料纯度99.9%以上，国内多家制药公司可供。
实施例1
（1）称取0.5g盐酸伐昔洛韦加入到3mL乙二醇中形成悬浮液，在30℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取30mL异丙醇，冷却至0℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的异丙醇中，在低温恒温水浴中恒温静置12小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于80℃下干燥12小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，衍射图谱见图1，测量颗粒度为270±20μm。产物称量后计算收率约为90%。
实施例2
（1）称取2g盐酸伐昔洛韦加入到10mL乙二醇中形成悬浮液，在40℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取50mL异丙醇，冷却至5℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的异丙醇中，在低温恒温水浴中恒温静置24小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于60℃下干燥20小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，通过热分析检测并计算出其熔点为198.1℃，热分析图谱见图2，测量颗粒度为280±20μm。产物称量后计算收率约为93%。
实施例3
（1）称取0.8g盐酸伐昔洛韦加入到2.5mL乙二醇中形成悬浮液，在35℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取40mL异丙醇，冷却至-2℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的异丙醇中，在低温恒温水浴中恒温静置10小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于75℃下干燥15小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，通过热分析检测并计算出其失水率为2.4%，热分析图谱见图3，测量颗粒度为260±20μm。产物称量后计算收率约为94%。
实施例4
（1）称取1g盐酸伐昔洛韦加入到15mL乙二醇中形成悬浮液，在25℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取60mL异丙醇，冷却至-10℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的异丙醇中，在低温恒温水浴中恒温静置15小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于100℃下干燥8小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，红外谱图见图4，测量颗粒度为290±20μm。产物称量后计算收率约为91%。
实施例5
（1）称取2g盐酸伐昔洛韦加入到12mL乙二醇中形成悬浮液，在40℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取50mL三氯甲烷，冷却至0℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的三氯甲烷中，在低温恒温水浴中恒温静置18小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于75℃下干燥12小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，SEM图见图5，测量颗粒度为300±20μm。产物称量后计算收率约为94%。
实施例6
（1）称取0.6g盐酸伐昔洛韦加入到9mL乙二醇中形成悬浮液，在35℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取30mL三氯甲烷，冷却至0℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的三氯甲烷中，在低温恒温水浴中恒温静置10小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于60℃下干燥15小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，测量颗粒度为260±20μm。产物称量后计算收率约为92%。
实施例7
（1）称取1g盐酸伐昔洛韦加入到6mL乙二醇中形成悬浮液，在45℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取30mL三氯甲烷和30mL异丙醇进行混合制得混合溶液，冷却至-5℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的三氯甲烷和异丙醇的混合溶液中，在低温恒温水浴中静置恒温15小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于80℃下干燥12小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，测量颗粒度为270±20μm。产物称量后计算收率约为95%。
实施例8
（1）称取2g盐酸伐昔洛韦加入到25mL乙二醇中形成悬浮液，在40℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取20mL三氯甲烷溶液和60mL异丙醇溶液进行混合制得混合溶液，冷却至0℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的三氯甲烷和异丙醇的混合溶液中，在低温恒温水浴中静置恒温16小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于65℃下干燥20小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，测量颗粒度为290±20μm。产物称量后计算收率约为92%。
Claims (8)
1.一种盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于：该半水合物是一种白色粉末结晶，其分子式为C13H20N6O4·HCl·1/2H2O，化学名称为：半水合L-缬氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯盐酸盐，结构式如下：
对应的主要X射线特征衍射峰2θ角在3.5°, 6.9°, 8.6°, 14.5°, 16.4°, 24°, 26.3°±0.2°，半水合物的熔点为195~198℃，并且在120℃~140℃之间有宽吸热峰，热焓值为10~30J/g；其失重为2.4%~3.5%，由热重分析法在50~150℃的温度范围内测得。
2.如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于所述的盐酸伐昔洛韦半水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X射线特征衍射峰如下表所示：
。
3.如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于红外特征吸收峰为3451cm-1,3331 cm-1,3206 cm-1,3135 cm-1,2973 cm-1,2936 cm-1,1747 cm-1,1693 cm-1,1643 cm-1,1618 cm-1,1589 cm-1,1569 cm-1,1534 cm-1,1503 cm-1,1479 cm-1,1394 cm-1,1355 cm-1,1335 cm-1,1303 cm-1,1269 cm-1,1249 cm-1,1227 cm-1,1211 cm-1,1186 cm-1,1103 cm-1,1044 cm-1,903 cm-1,866 cm-1,791 cm-1,753 cm-1,687 cm-1,637 cm-1。
4.如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于白色结晶产物为块体状，颗粒尺寸较大，在200~400μm之间。
5.一种制备如权利要求1所述盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，包括以下步骤：
（1）将盐酸伐昔洛韦原材料加入到第一溶剂乙二醇中形成悬浮液，在40~60℃范围内搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取适量第二溶剂，冷却至一定温度，所述第二溶剂为异丙醇溶液或三氯甲烷溶液或两者的混合溶液；
（3）将步骤（1）溶清后的溶液加入到预冷的第二溶剂中，在低温恒温水浴中恒温静置一段时间；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于一定温度下干燥即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。
6.如权利要求5所述的一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，其特征在于盐酸伐昔洛韦与乙二醇的投料重量比为1：5~15，第一溶剂与第二溶剂的体积比为1:3~6。
7.如权利要求5所述的一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，其特征在于所述混合溶液中三氯甲烷和异丙醇的体积比为1:1~3。
8.如权利要求5所述的一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，其特征在于步骤（3）中低温恒温水浴温度为-10~10℃，静置时间为8~24小时；步骤（4）中的干燥温度为50~100℃，干燥时间为8~24小时。
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