CN105753868B - 一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法 - Google Patents
一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105753868B CN105753868B CN201610224308.3A CN201610224308A CN105753868B CN 105753868 B CN105753868 B CN 105753868B CN 201610224308 A CN201610224308 A CN 201610224308A CN 105753868 B CN105753868 B CN 105753868B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- semihydrate
- valaciclovir hydrochlordide
- valaciclovir
- hydrochlordide
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims abstract description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002801 charged material Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 abstract 1
- 150000003680 valines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- -1 Valine ester Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法，该半水合物是一种白色粉末结晶，其分子式为C13H20N6O4·HCl·1/2H2O，化学名称为：半水合L‑缬氨酸‑2‑[（6‑氧代‑2‑氨基‑1,6‑二氢‑9H‑嘌呤‑9‑基）甲氧基]乙酯盐酸盐，结构式如下：对应的主要X射线特征衍射峰2θ角在3.5°,6.9°,8.6°,14.5°,16.4°,24°,26.3°±0.2°。本发明方法所制备的盐酸伐昔洛韦的半水合物，不同于以往盐酸伐昔洛韦晶型，它可能具有好的生物利用度并满足作为制剂原料的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物新晶型开发及其制备领域，具体涉及一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法。
背景技术
盐酸伐昔洛韦分子式为C13H20N6O4·HCl，化学名称为：L-缬氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯盐酸盐，结构式如下：
盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，是阿昔洛韦的体前药。进入体内后立即水解成阿昔洛韦发挥药效，用于治疗水痘带状疱疹及Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒引起的感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染。与阿昔洛韦相比，伐昔洛韦具有水溶性更好、口服生物利用度更高的优点 ，现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹和生殖疱疹的一线用药。
盐酸伐昔洛韦口服给药后在体内水解成阿昔洛韦，阿昔洛韦进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过两种方式抑制病毒复制：一是干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒复制；二是在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。盐酸伐昔洛韦的抗病毒活性优于阿昔洛韦，并且其代谢物在体内没有积蓄现象。
盐酸伐昔洛韦是复杂的多晶型药物，目前公开的晶型有无水晶型、水合物晶型等，研究表明，不同晶型药物对生物体吸收影响很大，同时不同晶型药物的稳定性也不同，有些晶型不仅生物活性差异非常显著，而且会干扰药物的临床应用。所以更全面的认识盐酸伐昔洛韦的晶型，通过尝试多种方法寻找到生物吸收性好、稳定性高和适于临床应用的优势晶型很有必要。
发明内容
本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法，可以将该晶型用于药物组合体的制备。
所述的一种盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于：该半水合物是一种白色粉末结晶，其分子式为C13H20N6O4·HCl·1/2H2O，化学名称为：半水合L-缬氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯盐酸盐，结构式如下：
对应的主要X射线特征衍射峰2θ角在3.5°, 6.9°, 8.6°, 14.5°, 16.4°, 24°,26.3°±0.2°。
所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于半水合物的熔点为195~198℃，并且在120℃~140℃之间有宽吸热峰，热焓值为10~30J/g；上述数值通过热分析可得知，通热重分析在50~150℃的温度范围内可测得其失重为2.4%~3.5%。
所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于所述的盐酸伐昔洛韦半水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X射线特征衍射峰如表1所示。
表1
所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于红外特征吸收峰为3451 cm-1,3331cm-1,3206 cm-1,3135 cm-1,2973 cm-1,2936 cm-1,1747 cm-1,1693 cm-1,1643 cm-1,1618 cm-1,1589 cm-1,1569 cm-1,1534 cm-1,1503 cm-1,1479 cm-1,1394 cm-1,1355 cm-1,1335 cm-1,1303 cm-1,1269 cm-1,1249 cm-1,1227 cm-1,1211 cm-1,1186 cm-1,1103 cm-1,1044 cm-1,903 cm-1,866 cm-1,791 cm-1,753 cm-1,687 cm-1,637 cm-1。
所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于白色结晶产物为块体状，颗粒尺寸较大，在200~400μm之间。
一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，包括以下步骤：
（1）将盐酸伐昔洛韦原材料加入到第一溶剂乙二醇中形成悬浮液，在40~60℃范围内搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取适量第二溶剂，冷却至一定温度，所述第二溶剂为异丙醇溶液或三氯甲烷溶液或两者的混合溶液；
（3）将步骤（1）溶清后的溶液加入到预冷的第二溶剂中，在低温恒温水浴中恒温静置一段时间；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于一定温度下干燥即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。
所述的一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，其特征在于盐酸伐昔洛韦与乙二醇的投料重量比为1：5~15，第一溶剂与第二溶剂的体积比为1:3~6。
所述的一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，其特征在于所述混合溶液中三氯甲烷和异丙醇的体积比为1:1~3。
所述的一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，其特征在于步骤（3）中低温恒温水浴温度为-10~10℃，静置时间为8~24小时；步骤（4）中的干燥温度为50~100℃，干燥时间为8~24小时。
通过以上制备方法，本发明所制备的盐酸伐昔洛韦的半水合物与早期所发现的盐酸伐昔洛韦具有不同的结晶水含量，实验证明该半水合物水溶性大、热稳定性良好。而且本发明所制备的盐酸伐昔洛韦的半水合物为规整的块体状且颗粒度更大，因此拥有更好的流动性。对于以粉末和其他辅料混合制剂的药物来说，流动性好不仅有利于制剂的加工，还能充分发挥其疗效。因此，本发明所制备的盐酸伐昔洛韦的半水合物能更好地满足作为制剂原料的要求。
附图表说明
图1是本发明的盐酸伐昔洛韦半水合物的X射线衍射图谱 (XRD)；
图2是本发明的盐酸伐昔洛韦半水合物的差示扫描量热谱图(DSC)；
图 3是本发明的盐酸伐昔洛韦半水合物的热重分析图（TGA）；
图 4是本发明的盐酸伐昔洛韦半水合物的红外图谱（FTIR）；
图 5是本发明的盐酸伐昔洛韦半水合物的形貌照片（SEM）。
具体实施方式
本发明所述的盐酸伐昔洛韦原材料纯度99.9%以上，国内多家制药公司可供。
实施例1
（1）称取0.5g盐酸伐昔洛韦加入到3mL乙二醇中形成悬浮液，在30℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取30mL异丙醇，冷却至0℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的异丙醇中，在低温恒温水浴中恒温静置12小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于80℃下干燥12小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，衍射图谱见图1，测量颗粒度为270±20μm。产物称量后计算收率约为90%。
实施例2
（1）称取2g盐酸伐昔洛韦加入到10mL乙二醇中形成悬浮液，在40℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取50mL异丙醇，冷却至5℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的异丙醇中，在低温恒温水浴中恒温静置24小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于60℃下干燥20小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，通过热分析检测并计算出其熔点为198.1℃，热分析图谱见图2，测量颗粒度为280±20μm。产物称量后计算收率约为93%。
实施例3
（1）称取0.8g盐酸伐昔洛韦加入到2.5mL乙二醇中形成悬浮液，在35℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取40mL异丙醇，冷却至-2℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的异丙醇中，在低温恒温水浴中恒温静置10小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于75℃下干燥15小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，通过热分析检测并计算出其失水率为2.4%，热分析图谱见图3，测量颗粒度为260±20μm。产物称量后计算收率约为94%。
实施例4
（1）称取1g盐酸伐昔洛韦加入到15mL乙二醇中形成悬浮液，在25℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取60mL异丙醇，冷却至-10℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的异丙醇中，在低温恒温水浴中恒温静置15小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于100℃下干燥8小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，红外谱图见图4，测量颗粒度为290±20μm。产物称量后计算收率约为91%。
实施例5
（1）称取2g盐酸伐昔洛韦加入到12mL乙二醇中形成悬浮液，在40℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取50mL三氯甲烷，冷却至0℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的三氯甲烷中，在低温恒温水浴中恒温静置18小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于75℃下干燥12小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，SEM图见图5，测量颗粒度为300±20μm。产物称量后计算收率约为94%。
实施例6
（1）称取0.6g盐酸伐昔洛韦加入到9mL乙二醇中形成悬浮液，在35℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取30mL三氯甲烷，冷却至0℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的三氯甲烷中，在低温恒温水浴中恒温静置10小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于60℃下干燥15小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，测量颗粒度为260±20μm。产物称量后计算收率约为92%。
实施例7
（1）称取1g盐酸伐昔洛韦加入到6mL乙二醇中形成悬浮液，在45℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取30mL三氯甲烷和30mL异丙醇进行混合制得混合溶液，冷却至-5℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的三氯甲烷和异丙醇的混合溶液中，在低温恒温水浴中静置恒温15小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于80℃下干燥12小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，测量颗粒度为270±20μm。产物称量后计算收率约为95%。
实施例8
（1）称取2g盐酸伐昔洛韦加入到25mL乙二醇中形成悬浮液，在40℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取20mL三氯甲烷溶液和60mL异丙醇溶液进行混合制得混合溶液，冷却至0℃；
（3）将溶清后的溶液加入到预冷的三氯甲烷和异丙醇的混合溶液中，在低温恒温水浴中静置恒温16小时；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于65℃下干燥20小时即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，测量颗粒度为290±20μm。产物称量后计算收率约为92%。
Claims (8)
1.一种盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于：该半水合物是一种白色粉末结晶，其分子式为C13H20N6O4·HCl·1/2H2O，化学名称为：半水合L-缬氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯盐酸盐，结构式如下：
对应的主要X射线特征衍射峰2θ角在3.5°, 6.9°, 8.6°, 14.5°, 16.4°, 24°, 26.3°±0.2°，半水合物的熔点为195~198℃，并且在120℃~140℃之间有宽吸热峰，热焓值为10~30J/g；其失重为2.4%~3.5%，由热重分析法在50~150℃的温度范围内测得。
2.如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于所述的盐酸伐昔洛韦半水合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X射线特征衍射峰如下表所示：
。
3.如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于红外特征吸收峰为3451cm-1,3331 cm-1,3206 cm-1,3135 cm-1,2973 cm-1,2936 cm-1,1747 cm-1,1693 cm-1,1643 cm-1,1618 cm-1,1589 cm-1,1569 cm-1,1534 cm-1,1503 cm-1,1479 cm-1,1394 cm-1,1355 cm-1,1335 cm-1,1303 cm-1,1269 cm-1,1249 cm-1,1227 cm-1,1211 cm-1,1186 cm-1,1103 cm-1,1044 cm-1,903 cm-1,866 cm-1,791 cm-1,753 cm-1,687 cm-1,637 cm-1。
4.如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的半水合物，其特征在于白色结晶产物为块体状，颗粒尺寸较大，在200~400μm之间。
5.一种制备如权利要求1所述盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，包括以下步骤：
（1）将盐酸伐昔洛韦原材料加入到第一溶剂乙二醇中形成悬浮液，在40~60℃范围内搅拌该悬浮液，使其完全溶清；
（2）量取适量第二溶剂，冷却至一定温度，所述第二溶剂为异丙醇溶液或三氯甲烷溶液或两者的混合溶液；
（3）将步骤（1）溶清后的溶液加入到预冷的第二溶剂中，在低温恒温水浴中恒温静置一段时间；
（4）过滤并收集结晶，所得结晶于一定温度下干燥即得所述的盐酸伐昔洛韦半水合物。
6.如权利要求5所述的一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，其特征在于盐酸伐昔洛韦与乙二醇的投料重量比为1：5~15，第一溶剂与第二溶剂的体积比为1:3~6。
7.如权利要求5所述的一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，其特征在于所述混合溶液中三氯甲烷和异丙醇的体积比为1:1~3。
8.如权利要求5所述的一种制备盐酸伐昔洛韦的半水合物的方法，其特征在于步骤（3）中低温恒温水浴温度为-10~10℃，静置时间为8~24小时；步骤（4）中的干燥温度为50~100℃，干燥时间为8~24小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610224308.3A CN105753868B (zh) | 2016-04-12 | 2016-04-12 | 一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610224308.3A CN105753868B (zh) | 2016-04-12 | 2016-04-12 | 一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105753868A CN105753868A (zh) | 2016-07-13 |
| CN105753868B true CN105753868B (zh) | 2017-08-01 |
Family
ID=56334761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610224308.3A Active CN105753868B (zh) | 2016-04-12 | 2016-04-12 | 一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105753868B (zh) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003040145A1 (en) * | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Glaxo Group Limited | Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride |
| US20050043329A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-02-24 | Shlomit Wizel | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| US7786302B2 (en) * | 2003-05-30 | 2010-08-31 | Eczacibasi-Zentiva Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| CA2527708A1 (en) * | 2003-06-02 | 2005-01-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
| US20070112193A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Khunt Mayur D | Valacyclovir process |
| CN101602764B (zh) * | 2009-03-27 | 2011-06-29 | 浙江车头制药有限公司 | 一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法 |
-
2016
- 2016-04-12 CN CN201610224308.3A patent/CN105753868B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105753868A (zh) | 2016-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101243056B (zh) | 苯基丙氨酸衍生物的结晶、其制备方法及其应用 | |
| CN103965114B (zh) | 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
| AU2015330554B2 (en) | Crystal form of bisulfate of JAK inhibitor and preparation method therefor | |
| CN108137605A (zh) | Acp-196的晶型及其制备方法和药物组合物 | |
| MX2008014891A (es) | Formas cristalinas a y b de una sal de maleato de la 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo [4,5-d]pirimidin-2-ona. | |
| WO2005085247A1 (en) | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride | |
| WO2017219915A1 (zh) | 一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药及其在医药上的应用 | |
| EP2269994B1 (en) | The polymorphs of 4-anilinoquinazoline derivatives, the preparation methods and uses thereof | |
| US9150982B2 (en) | Crystal form of (6S)-5-methyltetrahydrofolate salt and method for preparing same | |
| JP2023553021A (ja) | ピロロピリミジン系化合物の塩、その結晶及びその使用 | |
| RU2485121C1 (ru) | Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения | |
| CN104744464B (zh) | 伊曲茶碱晶型 | |
| CN102775408B (zh) | 稳定的5-甲基四氢叶酸晶型及其制备方法 | |
| CN105753868B (zh) | 一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法 | |
| JP2023543281A (ja) | アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、およびその製造方法と使用 | |
| CN106316964A (zh) | 苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物 | |
| TW201619161A (zh) | 培美曲塞二酸之晶型及其製備方法 | |
| US20160096838A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| CN108997350A (zh) | 一种周期蛋白依赖性激酶8抑制剂 | |
| CN104530051B (zh) | 稳定的(6r,s)-5-甲基四氢叶酸晶型及其制备方法 | |
| AU2019272703B2 (en) | Fumarate salt of 5-((5-methyl-2-((3,4,5-trimethylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-benzo[d]oxazol-2(3H)-one | |
| EP4403553A1 (en) | Polymorph and application of pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| RU2793759C2 (ru) | Кристаллическая форма пиридо[3,4-d]пиримидинового производного | |
| CN106478632B (zh) | 培美曲塞二酸新晶型及其制备方法 | |
| CN109485599A (zh) | 一种Src酪氨酸激酶抑制剂晶型、其制备方法及药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201113 Address after: Room 632, building 4, World Expo, No. 319, Shixing Avenue South, Shibi street, Panyu District, Guangzhou City, Guangdong Province 510000 Patentee after: Guangzhou Expo Consulting Service Co., Ltd Address before: 310018, No. 2, No. 928, Xiasha Higher Education Garden, Hangzhou, Zhejiang, Jianggan District Patentee before: Zhejiang University of Technology |
|
| TR01 | Transfer of patent right |