JP2023553021A - ピロロピリミジン系化合物の塩、その結晶及びその使用 - Google Patents
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Abstract
ピロロピリミジン系化合物の塩、その結晶及びその使用を開示する。具体的には、式Ｉで表される化合物の結晶、その塩及びその塩の水和物、及び式（Ｉ）で表される化合物の結晶、塩の製造方法及び使用を提供し、更に本発明の塩と結晶は、性質が安定で、吸湿性が良好であり、医薬品への使用が期待されている。JPEG2023553021000065.jpg5961
Description
本出願は出願日が２０２０年１２月４日である中国特許出願２０２０１１４１３４６３．２の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、ピロロピリミジン系化合物の塩、その結晶及びその使用に関する。
本発明は、ピロロピリミジン系化合物の塩、その結晶及びその使用に関する。
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫｓ）は、細胞質チロシンキナーゼであり、膜受容体からＳＴＡＴ転写因子まで、サイトカインシグナルを伝達することができる。ＪＡＫファミリーには、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の４つのメンバーがある。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路は、様々なサイトカイン、成長因子、及びホルモンからの細胞外シグナルを細胞核に伝達し、且つ数千個のタンパク質コード遺伝子の発現を担当する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路が細胞外シグナルを転写応答に変換するには幾つかのステップが関わっている。１）細胞表面のサイトカイン受容体がその各自のサイトカイン配体と結合した後に配置が変化して受容体分子の二量化を引き起こし、これにより受容体に結合されたＪＡＫキナーゼを互いに近接させて交互的なチロシンリン酸化作用により活性化する。２）ＪＡＫが活性化された後、受容体におけるチロシン残基のリン酸化修飾を触媒し、更にこれらのリン酸化されたチロシン部位は周囲のアミノ酸配列と「ドッキング部位」（ｄｏｃｋｉｎｇ ｓｉｔｅ）を形成し、同時にＳＨ２ドメインを含むＳＴＡＴタンパクはこの「ドッキング部位」に招かれる。３）最後に、キナーゼＪＡＫは受容体に結合されたＳＴＡＴタンパクのリン酸化修飾を触媒し、活性化されたＳＴＡＴタンパクは受容体から離れて二量体になった後、細胞核内に転移して特定の遺伝子を転写調節する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ細胞内のシグナル伝達は、インターフェロン、ほとんどのインターロイキン、及び様々なサイトカインと内分泌因子、例えばＥＰＯ、ＴＰＯ、ＧＨ、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ及びＰＲＬ（Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ Ｗ．Ｅ Ｔ ａｌ．（２００８）に役立つ。
ＪＡＫ－１、ＪＡＫ－２及びＴＹＫ－２は人体の各組織細胞に発現され、ＪＡＫ－３は主に各造血組織細胞に発現され、主に骨髓細胞、胸腺細胞、ＮＫ細胞及び活性化されたＢリンパ球、Ｔリンパ球に存在する。ＪＡＫ１は、ＩＬ－１０、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２２、ＩＬ－２６、ＩＬ－２８、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ｇｐ１３０ファミリーのＩＬ－６及びγｃを含む他の受容体等と結合できる。ＪＡＫ１は免疫、炎症、癌等の疾病分野の新しい標的となっている。ＪＡＫ２は、ＥＰＯ、ＧＨ、ＰＲＬ、ＩＦＮ－γ及びβｃファミリーにおけるＩＬ－３、ＩＬ－５、ＧＭ－ＣＳＦ等を含む様々な受容体シグナルの調節過程で重要な役割を果たす。人体におけるＪＡＫ２遺伝子の１つの塩基突然変異ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆは、骨髓増殖性疾患における真性赤血球増加症（ＰＶ）、特発性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髓繊維症（ＩＭＦ）、慢性顆粒球性白血病（ＣＭＬ）等の発生と密接に関係している。ＪＡＫ３は、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１等のサイトカイン受容体複合物におけるγ鎖（γｃ）と会合することで、細胞シグナル伝達を調節する。ＪＡＫ３又はγｃ突然変異はいずれも重症複合免疫不全を引き起こすことが可能である。ＪＡＫ３の活性異常は、Ｔ細胞とＮＫ細胞の大量減少、Ｂ細胞機能の喪失として現れ、免疫システム等の正常な生物学的機能に深刻な影響を与える。その機能特徴及び特殊な組織分布に基づいて、ＪＡＫ３は免疫システム関連疾患に対して極めて魅力的な薬物標的となっている。ＴＹＫ２はＪＡＫファミリーにおける１番目のメンバーであり、ＩＦＮｓ、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７等の様々な受容体により活性化される。マウスにおいて、ＴＹＫ２の機能欠失によって、様々なサイトカイン受容体のシグナル経路に欠陥が発生し、更にウイルス感染し、抗菌免疫機能が低下し、肺部感染の可能性等を増加させる（Ｊｏｈｎ Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，２００４，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ３，５５５－５６４）。異なるＪＡＫファミリーメンバは選択的に異なるサイトカイン受容体に結合し、シグナル伝導特異性を与えることで、異なる生理学的作用を発揮し、このような選択的な作用方式により、ＪＡＫ阻害剤が疾病治療に相対的に特異的に使用することができるようになる。例えば、ＩＬ－２又はＩＬ－４受容体は共通のγ鎖と共にＪＡＫ１及びＪＡＫ３に結合されるが、同じβ鎖を有するＩ型受容体はＪＡＫ２に結合される。ｇｐ１３０（糖タンパク１３０）を用いるＩ型受容体及びヘテロ二量体サイトカインで活性化されたＩ型受容体はＪＡＫ１／２及びＴＹＫ２を優先的に結合する。ホルモン様のサイトカインにより活性化されたＩ型受容体はＪＡＫ２キナーゼを結合して活性化する。インターフェロンのＩＩ型受容体はＪＡＫ１及びＴＹＫ２に結合するが、ＩＬ－１０サイトカインファミリーの受容体はＪＡＫ１／２及びＴＹＫ２に結合する。前記サイトカイン及びその受容体はＪＡＫファミリーメンバーとの様々な特異結合により異なる生理学的作用を引き起こし、異なる疾患の治療に可能性を提供する。ＪＡＫ１は他のＪＡＫｓとヘテロ二量化してサイトカインにより駆動された炎症促進シグナル伝達を転導する。したがって、ＪＡＫ１及び／又は他のＪＡＫの阻害は一連の炎症性疾患及び他のＪＡＫ媒介のシグナル伝達により駆動される疾患に治療効果があると予期される（Ｄａｎｉｅｌｌａ Ｍ． Ｓｃｈｗａｒｔｚ、２０１７、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １６，８４３－８６２。）。
式（Ｉ－１）で表される化合物、式（ＩＩ）で示される化合物の構造式は下記の通りである。
式（Ｉ－１）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物の溶解度が比較的低いため、化合物の溶解度を更に向上させるために、式（ＩＩ）で表される化合物の塩形成試験を実施した：現在、式（ＩＩ）で表される化合物の塩又はその結晶は報告されてなく、医薬有効成分の結晶構造がこの薬物の化学的及び物理的安定性に影響を与え、結晶化条件及び保管条件の違いにより、化合物の結晶構造に変化が生じる可能性があり、時には他の形態の結晶の生成を伴う場合がある。一般に、非晶質医薬品は規則的な結晶構造を持たず、熱力学的安定性が低いなどの他の欠陥を抱えていることがある。従って、上記化合物の各方面の特性を改善する必要がある。
本発明が解決しようとする技術的課題は、先行技術におけるピロロピリミジン系化合物の溶解度の低さなどの欠陥であり、本発明は、ピロロピリミジン系化合物の塩、その結晶及びその使用を提供する。本発明のピロロピリミジン系化合物の塩、その結晶は、良好な溶解性、安定な特性、良好な吸湿性を有し、良好な薬物形成特性を有している。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の塩又はその塩の水和物を提供する。
ただし、
Ｔ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｄ１は、Ｏ又はＣ０－１アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又は「１、２又は３つのＲａにより置換されたＣ１～Ｃ３アルキル」であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又は「１、２又は３つのＲｂにより置換されたＣ１～Ｃ３アルキル」であり、
Ｒ３は、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又は「１、２又は３つのＲｃにより置換されたＣ１～Ｃ３アルキル」であり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びＮＨ２から選択され、
前記塩における酸は、マレイン酸、塩酸及び硫酸から選択される。
Ｔ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｄ１は、Ｏ又はＣ０－１アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又は「１、２又は３つのＲａにより置換されたＣ１～Ｃ３アルキル」であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又は「１、２又は３つのＲｂにより置換されたＣ１～Ｃ３アルキル」であり、
Ｒ３は、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又は「１、２又は３つのＲｃにより置換されたＣ１～Ｃ３アルキル」であり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びＮＨ２から選択され、
前記塩における酸は、マレイン酸、塩酸及び硫酸から選択される。
いくつかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩又はその塩の水和物において、特定の基の定義は下記に示される通りであり、他の基の定義は上記のいずれか１つのスキムで記載された通りであり（以下「いくつかの実施の態様において」と言う）：Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３である。
いくつかの実施の態様において、Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３である。
いくつかの実施の態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣＮであり、好ましくはＣＮである。
いくつかの実施の態様において、Ｄ１は、ＣＨ２である。
いくつかの実施の態様において、Ｔ１は、ＣＨである。
いくつかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩における化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物
であり、好ましくは、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩は、下記のいずれか１つの化合物から選択される：
いくつかの実施の態様において、前記塩における前記酸と前記式（Ｉ）で表される化合物のモル比は（０．２５～１．５）：１であり、好ましくは（０．５～１）：１であり、より好ましくは（０．７～１）：１であり、例えば、１：１である。
いくつかの実施の態様において、前記塩の水和物における水と前記式（Ｉ）で表される化合物のモル比は（０～３）：１であり、例えば、１．５である。
いくつかの実施の態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩の水和物は、下記の化合物の水和物から選択される：
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶を提供し、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、１２．６９°、１３．８４°、１５．３７°、１５．９０°、１６．６２°、１９．０７°、２７．６６°及び２５．６２°において回折ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶は、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値はまた下記の表１に示される通りであってもよい：
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図１に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルがＣｕ－Ｋα線源の条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度が３００．４℃である吸収ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶は、その熱重量分析曲線（ＴＧＡ）が２５．１℃～２５０℃の温度範囲で重量が２．１％減少する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ）が図２に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶は、その熱重量分析曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎの条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎ的条件下で検出される。
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶を提供し、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、１２．４０°、１３．３１°、１５．７５°、２２．１６°、２３．７２°、２５．４９°、２６．１２°及び２６．８７°において回折ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶は、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値はまた下記の表２に示される通りであってもよい：
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図３に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルがＣｕ－Ｋα線源の条件下で検出される。
本発明は、式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩のＡ型結晶を提供し、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、１２．２４°、１３．１４°、１３．７３°、１４．５６°、１５．５２°、１７．５４°、１９．５４°、２３．１９°、２６．５５°及び２６．９１°において回折ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩のＡ型結晶は、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値はまた下記の表３に示される通りであってもよい：
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩のＡ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図４に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩のＡ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルがＣｕ－Ｋα線源の条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸の塩Ａ型結晶は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）がピーク温度が１７３．３℃である吸収ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩のＡ型結晶は、その熱重量分析曲線（ＴＧＡ）が２９．１℃～１５０℃の温度範囲で重量が１．８６％減少する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ）が図５に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩のＡ型結晶は、その熱重量分析曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎの条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎ的条件下で検出される。
本発明は、式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＡ型結晶を提供し、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、７．２０°、７．８５°、８．６３°、１０．８２°、２１．２５°、２１．７８°、２４．１２°、２５．５６°、２６．１１°及び２７．０３°において回折ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＡ型結晶は、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトル図において、２θ値はまた下記の表４に示される通りであってもよい：
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＡ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図６に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＡ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルがＣｕ－Ｋα線源の条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度がそれぞれ７８．１℃、９２．２℃及び２７４℃の３つの吸収ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＡ型結晶は、その熱重量分析曲線が２７．２℃～１００℃の温度範囲で重量が６．７１％減少する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ）が図７に示される通りである。
本発明は、式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＢ型結晶を提供し、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、５．９５°、１１．９２°、１２．５３°、１３．１４°、２０．９４°、２４．９６°、２５．６７°、３０．０９°及び３１．６９において回折ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＢ型結晶は、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトル図において、２θ値はまた下記の表５に示される通りであってもよい：
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＢ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図８に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＢ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルがＣｕ－Ｋα線源の条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＢ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度が２７４．７℃である吸収ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＢ型結晶は、その熱重量分析曲線が３１．４℃～１００℃の温度範囲で重量が２．３４％減少する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＢ型結晶は、その熱重量分析曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎの条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＢ型結晶は、その示差走査熱量曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎ的条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＢ型結晶は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ）が図９に示される通りである。
本発明は、式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶を提供し、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、５．８９°、１１．７７°、１３．２１°、１３．５２°、１５．７５°、２３．５１°、２５．５１°、２４．６５°、２６．３１°及び２７．１５°において回折ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶は、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値はまた下記の表６に示される通りであってもよい：
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図１０に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルがＣｕ－Ｋα線源の条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度が２７５．１℃である吸収ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶は、その熱重量分析曲線が３３．７℃～１００℃の温度範囲で重量が１．３２％減少する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶は、その熱重量分析曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎの条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶は、その示差走査熱量曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎ的条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ）が図１１に示される通りである。
本発明は、式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＤ型結晶を提供し、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、３．０８°、６．０７°、９．０５°、１２．０６°、１２．７３°、１３．２３°、１３．７８°、１５．０８°、２１．２８°、２４．９４°、２６．０６°及び３１．７２°において回折ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＤ型結晶は、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値はまた下記の表７に示される通りであってもよい：
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＤ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図１２に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＤ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルがＣｕ－Ｋα線源の条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＤ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度がそれぞれ２７３．７℃及び２７９．３℃の２つの吸収ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＤ型結晶は、その熱重量分析曲線が２８．３℃～１００℃の温度範囲で重量が２．９２％減少する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＤ型結晶は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ）が図１３に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＤ型結晶は、その熱重量分析曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎの条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＤ型結晶は、その示差走査熱量曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎ的条件下で検出される。
本発明は、式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＡ型結晶を提供し、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、４．１６°、４．４６°、７．５６°、８．０２°、１２．６５°、１３．３６°、１５．７５°、１７．９１°、２０．４３°、２４．５４°、２４．９４°、２５．９０°及び２６．９９°において回折ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＡ型結晶は、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトル図において、２θ値はまた下記の表８に示される通りであってもよい：
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＡ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図１４に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＡ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルがＣｕ－Ｋα線源の条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度がそれぞれ８５．１℃及び１２６．７℃の２つの吸収ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＡ型結晶は、その熱重量分析曲線が２８．４℃～１５０℃の温度範囲で重量が８．１４％減少する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ）が図１５に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＡ型結晶は、その熱重量分析曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎの条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎ的条件下で検出される。
本発明は、式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＣ型結晶を提供し、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、６．０９°、１２．１７°、１３．２５°、１５．６０°、１６．０９°、１７．４５°、１８．６６°、２２．６１°、２３．６２°、２４．４４°、２５．０４°、２５．８９°、２６．３０°及び２６．６２°において回折ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＣ型結晶は、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値はまた下記の表９に示される通りであってもよい：
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＣ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図１８に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＣ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルがＣｕ－Ｋα線源の条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＣ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度がそれぞれ６９．３℃及び１１８．１℃の２つの吸収ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＣ型結晶は、その熱重量分析曲線が２８．２℃～１５０℃の温度範囲で重量が６．８２％減少する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＣ型結晶は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ）が図１９に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＣ型結晶は、その熱重量分析曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎの条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＣ型結晶は、その示差走査熱量曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎの条件下で検出される。
本発明は、式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＤ型結晶を提供し、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、４．１６°、６．１１°、８．００°、９．１０°、１０．９１°、１３．７３°、１８．８６°、２３．２７°、２５．２８°、及び２５．９７°において回折ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＤ型結晶は、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトル図において、２θ値はまた下記の表１０に示される通りであってもよい：
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＤ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図２０に示される通りである。
本発明のいくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＤ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルがＣｕ－Ｋα線源の条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＤ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度がそれぞれ７８．５℃及び１４４．３℃の２つの吸収ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＤ型結晶は、その熱重量分析曲線が２３．３℃～１５０℃の温度範囲で重量が８．１３％減少する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩Ｄ型結晶は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ）が図２１に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＤ型結晶は、その熱重量分析曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎの条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＤ型結晶は、その示差走査熱量曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎ的条件下で検出される。
本発明は、式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶を提供し、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、５．１８°、１２．０３°、１２．９２°、１５．５４°、１６．０９°、１７．７４°、１９．０６°、２０．７１°、２３．９９°、２４．８２°及び２５．７９°において回折ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶は、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値はまた下記の表１１に示される通りであってもよい：
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図１６に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルがＣｕ－Ｋα線源の条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度がそれぞれ９８℃及び１４０．２℃の２つの吸収ピークを有する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶は、その熱重量分析曲線が２８．６℃～１５０℃の温度範囲で重量が６．６７％減少する。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ）が図１７に示される通りである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶は、その熱重量分析曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎの条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶は、その示差走査熱量曲線が昇温間隔にあり、昇温速度が１０℃／ｍｉｎの条件下で検出される。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶における水と式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の数の比は１．５であってもよい。
本発明はまた、前記式（Ｉ）で表される化合物と前記酸を溶媒中で塩形成反応を実行させるステップを含む、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩の製造方法を提供する。
いくつかの実施の態様において、好ましくは、前記溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルフラン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、水、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、エタノール、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル、アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン、トルエン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、アニソールから選択される１つ又は複数であり、好ましくは、前記溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、エタノール、水、ｎ－ブタノール、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル、ブタノンから選択される１つ又は複数であり、より好ましくは、前記溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノール、酢酸エチル及びアセトニトリル水溶液から選択される。
本発明はまた、室温で、貧溶媒を式（ＩＩ）で表される化合物のテトラヒドロフラン溶液に加え、結晶析出してＡ型結晶を得るステップを含み、前記貧溶媒は、エステル系溶媒又はアルカン系溶媒である、式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法を提供する。
いくつかの実施の態様において、前記エステル系溶媒は、酢酸エチル又は酢酸ｎ－ブチルであり、例えば、酢酸エチルである。
いくつかの実施の態様において、前記アルカン系溶媒は、ｎ－ヘキサン、石油エーテル又はｎ－ヘプタンであり、例えば、ｎ－ヘキサンである。
いくつかの実施の態様において、前記テトラヒドロフランと前記貧溶媒の体積比は１：（０．１～１０）であり、好ましくは１：（０．５～３）であり、より好ましくは１：１又は１．２５：１である。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記テトラヒドロフランの質量体積比は２～６ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは５：１ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記貧溶媒の質量体積比は２～６ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは５：１ｍｇ／ｍＬ又は４：１ｍｇ／ｍＬである。
本発明はまた、室温で、式（ＩＩ－１）で表される化合物のＡ型結晶をＮＭＰに溶解させ、水を加え、結晶析出してＢ型結晶を得るステップを含む、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の製造方法を提供する。
いくつかの実施の態様において、前記ＮＭＰと前記水の体積比は１：（０．１～１０）であり、好ましくは１：（０．２～２）であり、より好ましくは１：０．４である。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ－１）で表される化合物のＡ型結晶と前記ＮＭＰの質量体積比は１～５ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは２：１ｍｇ／ｍＬである。
本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物とマレイン酸をエステル系溶媒に分散させ、下記の式で表される反応を実行させ、固体を集めてＡ型結晶を得るステップを含む、式（ＩＩ－１）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法を提供する。
いくつかの実施の態様において、前記マレイン酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０４：１である。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記酢酸エチルの質量体積比は１０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施の態様において、前記エステル系溶媒は当技術分野の通常のエステル系溶媒であり、例えば、酢酸エチルである。
本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物の溶液に塩酸を加えて下記の式で表される反応を実行させ、固体を集めてＡ型結晶を得るステップを含み、前記溶液の溶媒はアセトニトリル水溶液である、式（ＩＩ－２）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法を提供する。
いくつかの実施の態様において、前記塩酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０５：１である。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記アセトニトリル水溶液の質量体積比は４０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施の態様において、前記アセトニトリル水溶液におけるアセトニトリルと水溶液の体積比は１９：１である。
本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物の酢酸エチル溶液に塩酸を加えて下記の式で表される反応を実行させ、固体を集めてＢ型結晶を得るステップを含む、式（ＩＩ－２）で表される化合物のＢ型結晶の製造方法を提供する。
いくつかの実施の態様において、前記塩酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０５：１である。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記酢酸エチルの質量体積比は４０ｍｇ／ｍＬである。
本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物のエタノール溶液に塩酸を加えて下記の式で表される反応を実行させ、固体を集めてＣ型結晶を得るステップを含む、式（ＩＩ－２）で表される化合物のＣ型結晶の製造方法を提供する。
いくつかの実施の態様において、前記塩酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０５：１である。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合と前記エタノールの質量体積比は４０ｍｇ／ｍＬである。
本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物のテトラヒドロフラン溶液に塩酸を加えて下記の式で表される反応を実行させ、固体を集めてＤ型結晶を得るステップを含む、式（ＩＩ－２）で表される化合物のＤ型結晶の製造方法を提供する。
いくつかの実施の態様において、前記塩酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０５：１である。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記テトラヒドロフランの質量体積比は４０ｍｇ／ｍＬである。
本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物の溶液に硫酸を加えて下記の式で表される反応を実行させ、固体を集めてＡ型結晶を得るステップを含み、前記溶液の溶媒はアセトニトリル水溶液である、式（ＩＩ－３）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法を提供する。
いくつかの実施の態様において、前記硫酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０３：１である。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記アセトニトリル水溶液の質量体積比は３０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施の態様において、前記アセトニトリル水溶液におけるアセトニトリルと水溶液の体積比は１９：１である。
いくつかの実施の態様において、前記硫酸の質量濃度は４ｍｏｌ／Ｌである。
本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物の酢酸エチル溶液に硫酸を加えて下記の式で表される反応を実行させ、固体を集めてＣ型結晶を得るステップを含む、式（ＩＩ－３）で表される化合物のＣ型結晶の製造方法を提供する。
いくつかの実施の態様において、前記硫酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０３：１である。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記酢酸エチルの質量体積比は３０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施の態様において、前記硫酸の質量濃度は４ｍｏｌ／Ｌである。
本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物のエタノール溶液に硫酸を加えて下記の式で表される反応を実行させ、固体を集めてＤ型結晶を得るステップを含む、式（ＩＩ－３）で表される化合物のＤ型結晶の製造方法を提供する。
いくつかの実施の態様において、前記硫酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０３：１である。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記エタノールの質量体積比は３０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施の態様において、前記硫酸の質量濃度は４ｍｏｌ／Ｌである。
本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物のアセトン溶液に硫酸を加えて下記の式で表される反応を実行させ、固体を集めてＢ型結晶を得るステップを含む、式（ＩＩ－３）で表される化合物の水和物のＢ型結晶の製造方法を提供する。
いくつかの実施の態様において、前記硫酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０３：１である。
いくつかの実施の態様において、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記アセトンの質量体積比は３０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施の態様において、前記硫酸の質量濃度は４ｍｏｌ／Ｌである。
いくつかの実施の態様において、（ＩＩ－１）で表される化合物のＡ型結晶、（ＩＩ－２）で表されるＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶、（ＩＩ－３）で表される化合物のＡ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶及び（ＩＩ－３）で表される化合物の水和物のＢ型結晶の製造において、前記式（ＩＩ）で表される化合物は式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶である。
本発明はまた、ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２に関連する疾患を治療するための医薬の製造における式Ｉで表される化合物の結晶、その塩、その塩の水和物及びその関連結晶の使用を提供する。
いくつかの実施の態様において、前記使用における結晶は前記（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶、Ｂ型結晶、前記（ＩＩ－１）で表される化合物のＡ型結晶、前記（ＩＩ－２）で表される化合物のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶、前記（ＩＩ－３）で表される化合物Ａ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶又は前記（ＩＩ－３）で表される化合物の水和物のＢ型結晶である。
いくつかの実施の態様において、前記使用において、前記関連疾患は関節リウマチである。
本発明の積極的な進歩効果は：
本発明で提供される（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶、Ｂ型結晶、前記（ＩＩ－１）で表される化合物のＡ型結晶、前記（ＩＩ－２）で表される化合物のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶、前記（ＩＩ－３）で表される化合物のＡ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶及び前記（ＩＩ－３）で表される化合物の水和物のＢ型結晶は、性質が安定で、吸湿性が良好であり、医薬品への使用が期待されている。
本発明で提供される（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶、Ｂ型結晶、前記（ＩＩ－１）で表される化合物のＡ型結晶、前記（ＩＩ－２）で表される化合物のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶、前記（ＩＩ－３）で表される化合物のＡ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶及び前記（ＩＩ－３）で表される化合物の水和物のＢ型結晶は、性質が安定で、吸湿性が良好であり、医薬品への使用が期待されている。
［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の連語又は用語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本発明の中間体化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と結合して形成された実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。本発明において、反応温度を明示していない場合、その反応温度は室温であり、室温は一般に２０～３５℃である。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化に適し、それに必要な試薬と材料である。本発明の化合物を得るため、当業者が既存の実施形態に基づいて合成工程又は反応スキームを変更又は選択することが必要であることもある。
前記好ましい条件は、当分野の通常の知識を違反しない限り、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
以下、実施例によって更に本発明を説明するが、本発明を前記実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。
本発明において、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル；Ｆｍｏｃ：フルオレニルメトキシカルボニル；Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル；Ｔｅｏｃ：トリメチルシリルエトキシカルボニル；Ｐｈｔ：フタロイル；Ｔｏｓ：ｐ－トルエンスルホニル；Ｔｆａ：トリフルオロアセチル；Ｔｒｔ：トリフェニルメチル；Ｄｍｂ：２，４－ジメトキシベンジル；ＰＭＢ：ｐ－メトキシベンジル；ＭＯＭ：メトキシメチレン、Ｂｎ：ベンジル、ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル、Ｔｒ：トリチル、Ａｃ；アセチル、Ｂｚ：ベンゾイル、Ｐｉｖ：ピバロイル、ＴＭＳ：トリメチルシリル、ＴＥＳ：トリエチルシリル、ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、Ｍｓ：メチルスルホニル、Ｔｓ：ｐ－トルエンスルホニルである。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、更に精製せずにそのままで使用してもよい。反応は一般に、不活性の窒素ガス雰囲気で、無水溶媒中で実行される。プロトンＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録され、化学シフトはテトラメチルシランの低磁場における（ｐｐｍ）で表される。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズに６１１０（＆１９５６Ａ）を加えて測定される。ＬＣ／ＭＳ又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＳには１つのＤＡＤ：ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ（ＬＣ）及びＳｈｉｍａｄｚｕ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ２０２０検出器が含まれている。質量分析計には、ポジティブモード又はネガティブモードで動作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）が装備されている。
化合物は手動又はソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称を使用する。
粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）
ＴＧＡ及びＤＳＣスペクトルはそれぞれＴＡ Ｑ５０００／５５００熱重量分析計及びＴＡ Ｑ２０００／２５００示差走査熱量計で収集され、表－１４は試験パラメータを示している。
実施例１
式１０で表される化合物の製造方法は下記の通りである：
式１０で表される化合物の製造方法は下記の通りである：
ステップ１：
反応器にＤＣＭ（２２０ｇ）を加え、撹拌を開始し、次にＴＢＳＣｌ（６１．５ｇ）を加え、撹拌して溶解させ、式１で表される化合物（２１．８ｇ）、イミダゾール（３９．７ｇ）を加え、窒素ガスを通し、－２～５℃に昇温させ、３ｈ保温して反応させ、反応完了後１１０．０ｇの水を加え、０．５ｈ撹拌し、静置し、分層し、有機相を濃縮して生成物２を得た。
反応器にＤＣＭ（２２０ｇ）を加え、撹拌を開始し、次にＴＢＳＣｌ（６１．５ｇ）を加え、撹拌して溶解させ、式１で表される化合物（２１．８ｇ）、イミダゾール（３９．７ｇ）を加え、窒素ガスを通し、－２～５℃に昇温させ、３ｈ保温して反応させ、反応完了後１１０．０ｇの水を加え、０．５ｈ撹拌し、静置し、分層し、有機相を濃縮して生成物２を得た。
ステップ２：
反応器にステップ１で得られた生成物２（７２．３ｇ）、ＴＨＦ（４３０ｇ）、式（３）で表される化合物（６３．８ｇ）を加え、撹拌し、窒素ガスを通し、４０～５０℃に昇温させ、１ｈ保温して反応させ、次にブチルリチウム（８８ｇ）を加え、続いて４ｈ保温して反応させ、反応完了後水（４８０ｇ）、塩化アンモニウム（３０ｇ）を加え、０．５ｈ撹拌し、ＭＴＢＥ（２００ｇ）を加え、０．５ｈ撹拌し、静置し、分層させ、有機相を集め、生成物４の溶液を得た；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝４．９７１ （ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１７７ － ４．１４４ （ｍ，Ｈ），４．１００－４．０３９（ｍ，２Ｈ），２．６２１－２．５２５ （ｍ，２Ｈ），２．０５４－１．９１２ （ｍ，２Ｈ），１．３１２ （ｓ，９Ｈ），１．１７２ －１．１２７ （ｍ，３Ｈ），０．７８１ （ｓ，９Ｈ），０．００１ （ｓ，６Ｈ）。
反応器にステップ１で得られた生成物２（７２．３ｇ）、ＴＨＦ（４３０ｇ）、式（３）で表される化合物（６３．８ｇ）を加え、撹拌し、窒素ガスを通し、４０～５０℃に昇温させ、１ｈ保温して反応させ、次にブチルリチウム（８８ｇ）を加え、続いて４ｈ保温して反応させ、反応完了後水（４８０ｇ）、塩化アンモニウム（３０ｇ）を加え、０．５ｈ撹拌し、ＭＴＢＥ（２００ｇ）を加え、０．５ｈ撹拌し、静置し、分層させ、有機相を集め、生成物４の溶液を得た；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝４．９７１ （ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１７７ － ４．１４４ （ｍ，Ｈ），４．１００－４．０３９（ｍ，２Ｈ），２．６２１－２．５２５ （ｍ，２Ｈ），２．０５４－１．９１２ （ｍ，２Ｈ），１．３１２ （ｓ，９Ｈ），１．１７２ －１．１２７ （ｍ，３Ｈ），０．７８１ （ｓ，９Ｈ），０．００１ （ｓ，６Ｈ）。
ステップ３：
ステップ２の反応器に８０％のヒドラジン水和物（１９．８ｇ）を滴下し、温度を０～５℃に維持し、滴下完了後、２０～３０℃に昇温させ、４ｈ保温して反応させ、反応完了後水（４００．０ｇ）を加え、０．５ｈ撹拌し、静置し、分層させ、有機相を濃縮して生成物５を得た。
ステップ２の反応器に８０％のヒドラジン水和物（１９．８ｇ）を滴下し、温度を０～５℃に維持し、滴下完了後、２０～３０℃に昇温させ、４ｈ保温して反応させ、反応完了後水（４００．０ｇ）を加え、０．５ｈ撹拌し、静置し、分層させ、有機相を濃縮して生成物５を得た。
ステップ４：
反応器に生成物５（２５０ｇ）、ＭＴＢＥ（４００ｇ）を加え、窒素ガスを通し、０～５℃に冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｇ）をゆっくりと加え、次にメタノール（１２０ｇ）を加え、室温に昇温させ、２０ｈ保温して反応させ、反応完了後水（４８０ｇ）、塩化アンモニウム（４０ｇ）を加え、０．５ｈ撹拌し、静置し、分層させ、有機相を濃縮して生成物６を得た。
反応器に生成物５（２５０ｇ）、ＭＴＢＥ（４００ｇ）を加え、窒素ガスを通し、０～５℃に冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｇ）をゆっくりと加え、次にメタノール（１２０ｇ）を加え、室温に昇温させ、２０ｈ保温して反応させ、反応完了後水（４８０ｇ）、塩化アンモニウム（４０ｇ）を加え、０．５ｈ撹拌し、静置し、分層させ、有機相を濃縮して生成物６を得た。
ステップ５：
反応器に生成物６（１４５ｇ）、ＴＨＦ（６３０ｇ）を加え、窒素ガスを通し、０～５℃に冷却させ、トリブチルホスフィン（４０ｇ）を加え、撹拌し、ＡＤＤＰをバッチで加え、室温に昇温させ、２０ｈ保温して反応させ、反応完了後、濾過し、濃縮して生成物７を得た。
反応器に生成物６（１４５ｇ）、ＴＨＦ（６３０ｇ）を加え、窒素ガスを通し、０～５℃に冷却させ、トリブチルホスフィン（４０ｇ）を加え、撹拌し、ＡＤＤＰをバッチで加え、室温に昇温させ、２０ｈ保温して反応させ、反応完了後、濾過し、濃縮して生成物７を得た。
ステップ６：
反応器に３０％（ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、１８０ｇ）を加え、０～５℃に冷却させ、次に生成物７（１６０ｇ）を加え、室温に昇温させ、４ｈ保温して反応させ、反応完了後室温に冷却させ、濾過し、乾燥させて生成物８を得た。
反応器に３０％（ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、１８０ｇ）を加え、０～５℃に冷却させ、次に生成物７（１６０ｇ）を加え、室温に昇温させ、４ｈ保温して反応させ、反応完了後室温に冷却させ、濾過し、乾燥させて生成物８を得た。
ステップ７：
反応器に生成物８（３２ｇ）、水（３２０ｇ）、炭酸ナトリウム溶液（質量分率：１０％、１８０ｇ）を加え、撹拌し、０～５℃に冷却させ、次にＢｏｃ無水物／メタノール溶液（Ｂｏｃ無水物５０ｇ、メタノール１５０ｇ）を滴下し、滴下完了後、室温に昇温させ、１０ｈ保温して反応させ、反応完了後、静置し、分層させ、有機相を濃縮して生成物９を得た。
反応器に生成物８（３２ｇ）、水（３２０ｇ）、炭酸ナトリウム溶液（質量分率：１０％、１８０ｇ）を加え、撹拌し、０～５℃に冷却させ、次にＢｏｃ無水物／メタノール溶液（Ｂｏｃ無水物５０ｇ、メタノール１５０ｇ）を滴下し、滴下完了後、室温に昇温させ、１０ｈ保温して反応させ、反応完了後、静置し、分層させ、有機相を濃縮して生成物９を得た。
ステップ８：
反応器にＴＨＦ（９０ｍｌ）を加え、窒素ガスを通し、０～５℃に冷却させ、次に水素化アルミニウムリチウム（３．４ｇ）を加え、５０℃に昇温させた後、生成物９／ＴＨＦ溶液（６ｇ／３０ｍｌ）を滴下し、滴下完了後、７０℃に昇温させ、３ｈ保温して反応させ、反応完了後、５～１０℃に冷却させ、水（３０ｇ）を加え、撹拌し、濾過し、乾燥させて生成物１０を得た。
反応器にＴＨＦ（９０ｍｌ）を加え、窒素ガスを通し、０～５℃に冷却させ、次に水素化アルミニウムリチウム（３．４ｇ）を加え、５０℃に昇温させた後、生成物９／ＴＨＦ溶液（６ｇ／３０ｍｌ）を滴下し、滴下完了後、７０℃に昇温させ、３ｈ保温して反応させ、反応完了後、５～１０℃に冷却させ、水（３０ｇ）を加え、撹拌し、濾過し、乾燥させて生成物１０を得た。
実施例２
式（ＩＩ）で表される化合物の合成方法は下記の通りである：
式（ＩＩ）で表される化合物の合成方法は下記の通りである：
ステップ９：
反応器に実施例１の生成物１０（０．０１ｅｑ）、式（ＩＩ）で表される化合物（０．００１０３ｅｑ）、ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｅｑ）を加え、１００～１１０℃に昇温させ、保温して４ｈ撹拌した後、２０～３０℃に冷却させ、水（１５０ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌し、濾過し、乾燥させて生成物１２を得た。
反応器に実施例１の生成物１０（０．０１ｅｑ）、式（ＩＩ）で表される化合物（０．００１０３ｅｑ）、ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｅｑ）を加え、１００～１１０℃に昇温させ、保温して４ｈ撹拌した後、２０～３０℃に冷却させ、水（１５０ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌し、濾過し、乾燥させて生成物１２を得た。
ステップ１０：
反応器にジクロロメタン（２００ｇ）、生成物１２（１５ｇ）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－オキシル（ＴＥＭＰＯ、０．５２ｇ）、ヨードベンゼンジアセテート（１１．７ｇ）を加え、室温で１０ｈ反応させ、反応完了後トリエチルアミン（１２ｇ）を加え、１ｈ撹拌し、濾過し、乾燥させて生成物１３を得た。
反応器にジクロロメタン（２００ｇ）、生成物１２（１５ｇ）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－オキシル（ＴＥＭＰＯ、０．５２ｇ）、ヨードベンゼンジアセテート（１１．７ｇ）を加え、室温で１０ｈ反応させ、反応完了後トリエチルアミン（１２ｇ）を加え、１ｈ撹拌し、濾過し、乾燥させて生成物１３を得た。
ステップ１１：
反応器に生成物１３（７３ｇ）、アンモニア水（２５ｍｌ）、ヨード（１２．４ｇ）を加え、室温で１２ｈ撹拌し、反応完了後酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、０．５ｈ撹拌し、静置し、分層させ、有機相を濃縮して生成物１４を得た。
反応器に生成物１３（７３ｇ）、アンモニア水（２５ｍｌ）、ヨード（１２．４ｇ）を加え、室温で１２ｈ撹拌し、反応完了後酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、０．５ｈ撹拌し、静置し、分層させ、有機相を濃縮して生成物１４を得た。
ステップ１２：
反応器に生成物１４（１１ｇ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、ＴＢＡＦ（０．１ｍｏｌ）を加え、７０℃に昇温させ、１２ｈ保温して反応させ、反応完了後、室温に冷却させ、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物を２０℃で２ｈ撹拌し、濾過し、乾燥させて生成物１５を得、即ち、式（ＩＩ）で表される化合物であった。
反応器に生成物１４（１１ｇ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、ＴＢＡＦ（０．１ｍｏｌ）を加え、７０℃に昇温させ、１２ｈ保温して反応させ、反応完了後、室温に冷却させ、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物を２０℃で２ｈ撹拌し、濾過し、乾燥させて生成物１５を得、即ち、式（ＩＩ）で表される化合物であった。
ＭＳ （ＥＳＩ） 計算値Ｃ１５Ｈ１５Ｎ７ ２９３，測定値２９４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １２．８０ － １２．５６ （ｍ，１Ｈ），８．４３ － ８．３２ （ｍ，１Ｈ），７．４９ － ７．３８ （ｍ，１Ｈ），７．０１ － ６．８８ （ｍ，１Ｈ），６．８８ － ６．７４ （ｍ，１Ｈ），５．３１ － ５．１７ （ｍ，１Ｈ），４．５２ － ４．３６ （ｍ，２Ｈ），３．４５ － ３．４１ （ｍ，３Ｈ），３．１３ － ３．０４ （ｍ，１Ｈ），３．０１ － ２．９１ （ｍ，１Ｈ），２．３８ － ２．２９ （ｍ，１Ｈ），２．１７ － ２．０９（ｍ，１Ｈ）。
実施例３
式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法：
反応器に式（ＩＩ）で表される化合物２０ｍｇ、４ｍＬのテトラヒドロフランを加え、室温で透明になるまで撹拌して溶解させた後、４ｍｌの酢酸エチルをゆっくりと滴下し、室温で２４ｈ撹拌し、濾過し、乾燥させて式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶を得た。
式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法：
反応器に式（ＩＩ）で表される化合物２０ｍｇ、４ｍＬのテトラヒドロフランを加え、室温で透明になるまで撹拌して溶解させた後、４ｍｌの酢酸エチルをゆっくりと滴下し、室温で２４ｈ撹拌し、濾過し、乾燥させて式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶を得た。
実施例４
式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法：
反応器に（ＩＩ）で表される化合物２０ｍｇ、４ｍＬのテトラヒドロフランを加え、室温で透明になるまで撹拌して溶解させた後、５ｍｌのシクロヘキサンをゆっくりと滴下し、室温で２４ｈ撹拌し、濾過し、乾燥させて式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶を得た。
式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法：
反応器に（ＩＩ）で表される化合物２０ｍｇ、４ｍＬのテトラヒドロフランを加え、室温で透明になるまで撹拌して溶解させた後、５ｍｌのシクロヘキサンをゆっくりと滴下し、室温で２４ｈ撹拌し、濾過し、乾燥させて式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶を得た。
ＸＲＰＤスペクトルは図１に示される通りであり、ＴＧＡ及びＤＳＣの結果は図２に示される通りであり、ＴＧＡの結果では、２５．１℃から２５０℃に昇温させると試料の重量が２．１％減少し、ＤＳＣ曲線は、３３０．４６±５℃において吸熱ピークを有していることを示した。
実施例５
式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の製造方法：
２０ｍｇのマレイン酸塩のＡ型結晶を秤量して反応器に置き、ＮＭＰ（１０ｍｌ）を加えて溶解させ、フラスコに貧溶媒Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）を一滴ずつ加え、滴下しながら磁気で撹拌し、固体を析出させた後０．５ｈ撹拌し、濾過して式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶を得た。
式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の製造方法：
２０ｍｇのマレイン酸塩のＡ型結晶を秤量して反応器に置き、ＮＭＰ（１０ｍｌ）を加えて溶解させ、フラスコに貧溶媒Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）を一滴ずつ加え、滴下しながら磁気で撹拌し、固体を析出させた後０．５ｈ撹拌し、濾過して式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶を得た。
ＸＲＰＤスペクトルは図３に示される通りである。
実施例６
式（ＩＩ－１）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法：
３９９．１ｍｇの出発試料の式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料、１６４．７ｍｇのマレイン酸を２０ｍＬのガラスバイアル（マレイン酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０４：１）に秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えて均一の懸濁液に分散させ、室温で２日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体４９０ｍｇ（収率：８８．０％）を得た。
式（ＩＩ－１）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法：
３９９．１ｍｇの出発試料の式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料、１６４．７ｍｇのマレイン酸を２０ｍＬのガラスバイアル（マレイン酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０４：１）に秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えて均一の懸濁液に分散させ、室温で２日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体４９０ｍｇ（収率：８８．０％）を得た。
ＸＲＰＤスペクトルは、図４に示される通りであり、ＴＧＡ及びＤＳＣの結果は図５に示される通りであり、ＴＧＡの結果では、１５０℃に昇温させると試料の重量が２．０％減少し、ＤＳＣ曲線は、５０．７℃、５４．８℃、５９．０℃、７５．９℃及び１６７．７℃（ピーク温度）において５つの吸熱シグナルが観察されたことを示した。酸と塩基のモル比は１：１であった。
実施例７
式（ＩＩ－２）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法：
３９９．０ｍｇの出発試料の（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１０ｍＬのＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ＝１９：１）を加えて均一の懸濁液に分散させ、１２０μＬの濃塩酸（濃塩酸の具体的な濃度：３７％）（濃塩酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０５：１）をゆっくりと加え、室温で６日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体２７０ｍｇを得た。
式（ＩＩ－２）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法：
３９９．０ｍｇの出発試料の（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１０ｍＬのＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ＝１９：１）を加えて均一の懸濁液に分散させ、１２０μＬの濃塩酸（濃塩酸の具体的な濃度：３７％）（濃塩酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０５：１）をゆっくりと加え、室温で６日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体２７０ｍｇを得た。
ＸＲＰＤスペクトルは、図６に示される通りであり、塩酸塩のＡ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣ結果は図７に示される通りである。ＴＧＡの結果では、１００℃に昇温させると試料の重量が６．７％減少し、ＤＳＣ曲線は、７８．１℃、９２．２℃及び２７４．０℃（ピーク温度）において吸熱ピークが観察されたことを示した。ＩＣ／ＨＰＬＣの試験結果は、その酸と塩基のモル比は１：１であることを示した。
実施例８
式（ＩＩ－２）で表される化合物のＢ型結晶の製造方法：
３９９．０ｍｇの出発試料の（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１０ｍＬの酢酸エチルを加えて均一の懸濁液に分散させ、１２０μＬの濃塩酸（濃塩酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０５：１）をゆっくりと加え、室温で６日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体２８１ｍｇを得た。
式（ＩＩ－２）で表される化合物のＢ型結晶の製造方法：
３９９．０ｍｇの出発試料の（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１０ｍＬの酢酸エチルを加えて均一の懸濁液に分散させ、１２０μＬの濃塩酸（濃塩酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０５：１）をゆっくりと加え、室温で６日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体２８１ｍｇを得た。
ＸＲＰＤスペクトルは図８に示される通りであり、塩酸塩のＢ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣスペクトルは図９に示される通りである。ＴＧＡの結果では、１００℃に昇温させると試料の重量が２．３％減少し、ＤＳＣ曲線は、６８．３℃及び２７４．７℃（ピーク温度）において２つの吸熱ピークが観察されたことを示した。ＩＣ／ＨＰＬＣの試験結果は、その酸と塩基のモル比は１：１であることを示した。
実施例９
式（ＩＩ－２）で表される化合物のＣ型結晶の製造方法：
３９９．０ｍｇの出発試料（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１０ｍＬのＥｔＯＨを加えて均一の懸濁液に分散させ、１２０μＬの濃塩酸（濃塩酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０５：１）をゆっくりと加え、室温で６日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体２８０ｍｇを得た。
式（ＩＩ－２）で表される化合物のＣ型結晶の製造方法：
３９９．０ｍｇの出発試料（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１０ｍＬのＥｔＯＨを加えて均一の懸濁液に分散させ、１２０μＬの濃塩酸（濃塩酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０５：１）をゆっくりと加え、室温で６日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体２８０ｍｇを得た。
ＸＲＰＤスペクトルは図１０に示される通りであり、塩酸塩のＣ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣの結果は図１１に示される通りである。ＴＧＡの結果では、１００℃に昇温させると試料の重量が１．３％減少し、ＤＳＣ曲線は、２７５．１℃（ピーク温度）において１つの吸熱ピークが観察されたことを示した。ＩＣ／ＨＰＬＣの試験結果ではその酸と塩基のモル比は１：１であることを示した。
実施例１０
式（ＩＩ－２）で表される化合物のＤ型結晶の製造方法：
３９９．０ｍｇの出発試料の（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１０ｍＬのテトラヒドロフランを加えて均一の懸濁液に分散させ、１２０μＬの濃塩酸（濃塩酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０５：１）をゆっくりと加え、室温で６日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体２７３ｍｇを得た。
式（ＩＩ－２）で表される化合物のＤ型結晶の製造方法：
３９９．０ｍｇの出発試料の（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１０ｍＬのテトラヒドロフランを加えて均一の懸濁液に分散させ、１２０μＬの濃塩酸（濃塩酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０５：１）をゆっくりと加え、室温で６日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体２７３ｍｇを得た。
ＸＲＰＤスペクトルは図１２に示される通りであり、塩酸塩のＤ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣの結果は図１３に示される通りである。ＴＧＡの結果では、１００℃に昇温させると試料の重量が２．９％減少し、ＤＳＣ曲線は、２７３．７℃及び２７９．３℃（ピーク温度）において重なる吸熱ピークが観察されたことを示した。ＩＣ／ＨＰＬＣの試験結果は、その酸と塩基のモル比は１：１であることを示した。
実施例１１
式（ＩＩ－３）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法：
３９９．３ｍｇの（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１３ｍＬのＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ＝１９：１）を加えて均一の懸濁液に分散させ、３５０μＬの４Ｍ硫酸（硫酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０３：１）を一滴ずつ加え、室温で２日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体３５０ｍｇを得た。
式（ＩＩ－３）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法：
３９９．３ｍｇの（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１３ｍＬのＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ＝１９：１）を加えて均一の懸濁液に分散させ、３５０μＬの４Ｍ硫酸（硫酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０３：１）を一滴ずつ加え、室温で２日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体３５０ｍｇを得た。
ＸＲＰＤスペクトルは図１４に示される通りであり、硫酸塩のＡ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣの結果は図１５に示される通りである。ＴＧＡの結果では、１５０℃に昇温させると試料の重量が８．１％減少し、ＤＳＣ曲線は、８５．１℃及び１２６．７℃（ピーク温度）において２つの吸熱ピークが観察されたことを示した。ＩＣ／ＨＰＬＣの試験結果では、その酸と塩基のモル比は１：１であることを示した。
実施例１２
式（ＩＩ－３）で表される化合物の水和物のＢ型結晶の製造方法
３９９．３ｍｇの（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１３ｍＬのアセトンを加えて均一の懸濁液に分散させ、３５０μＬの４Ｍ硫酸（硫酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０３：１）を一滴ずつ加え、室温で２日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体３５０ｍｇ（收率６５．７％）を得た。
式（ＩＩ－３）で表される化合物の水和物のＢ型結晶の製造方法
３９９．３ｍｇの（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１３ｍＬのアセトンを加えて均一の懸濁液に分散させ、３５０μＬの４Ｍ硫酸（硫酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０３：１）を一滴ずつ加え、室温で２日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体３５０ｍｇ（收率６５．７％）を得た。
ＸＲＰＤスペクトルは図１６に示される通りであり、硫酸塩のＢ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣの結果は図１７に示される通りである。ＴＧＡの結果では、１５０℃に昇温させると試料の重量が６．６７％減少し、ＤＳＣ曲線は、９８．０℃及び１４０．２℃（ピーク温度）において２つの吸熱ピークが観察されたことを示した。６．６７％のＴＧＡ重量減少によれば、１．５個の結晶水を含むとこが初歩的に確定された。ＩＣ／ＨＰＬＣの試験結果では、その酸と塩基のモル比は１：１であることを示した。
実施例１３
式（ＩＩ－３）で表される化合物のＣ型結晶の製造方法
３９９．３ｍｇの（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１３ｍＬの酢酸エチルを加えて均一の懸濁液に分散させ、３５０μＬの４Ｍ硫酸（硫酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０３：１）を一滴ずつ加え、室温で２日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体３５１ｍｇを得た。
式（ＩＩ－３）で表される化合物のＣ型結晶の製造方法
３９９．３ｍｇの（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１３ｍＬの酢酸エチルを加えて均一の懸濁液に分散させ、３５０μＬの４Ｍ硫酸（硫酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０３：１）を一滴ずつ加え、室温で２日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体３５１ｍｇを得た。
ＸＲＰＤスペクトルは図１８に示される通りであり、硫酸塩のＣ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣの結果は図１９に示される通りである。ＴＧＡの結果では、１５０℃に昇温させると試料の重量が６．８％減少し、ＤＳＣ曲線は、６９．３℃及び１１８．１℃（ピーク温度）で２つの吸熱ピークが観察されたことを示した。ＩＣ／ＨＰＬＣの試験結果では、その酸と塩基のモル比は１：１であることを示した。
実施例１４
式（ＩＩ－３）で表される化合物のＤ型結晶の製造方法
３９９．３ｍｇの式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１３ｍＬのエタノールを加えて均一の懸濁液に分散させ、３５０μＬの４Ｍ硫酸（硫酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０３：１）を一滴ずつ加え、室温で２日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体３５０ｍｇを得た。
式（ＩＩ－３）で表される化合物のＤ型結晶の製造方法
３９９．３ｍｇの式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料を２０ｍＬのガラスバイアルに秤量し、磁気で撹拌しながら（～７５０ｒｐｍ）１３ｍＬのエタノールを加えて均一の懸濁液に分散させ、３５０μＬの４Ｍ硫酸（硫酸と式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶試料のモル比は１．０３：１）を一滴ずつ加え、室温で２日間懸濁して撹拌した後、真空濾過して固体を集め、室温で２０時間真空乾燥させて固体３５０ｍｇを得た。
ＸＲＰＤスペクトルは図２０に示される通りであり、硫酸塩のＤ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣの結果は図２１に示される通りである。ＴＧＡの結果では、１５０℃に昇温させると試料の重量が８．１％減少し、ＤＳＣ曲線は、７８．５℃及び１４４．３℃（ピーク温度）で２つの吸熱ピークが観察されたことを示した。ＩＣ／ＨＰＬＣの試験結果では、その酸と塩基のモル比は１：１であることを示した。
実施例１５ 動的溶解度評価
水及び３つの生物溶媒における硫酸塩のＢ型結晶、マレイン酸塩のＡ型結晶及び塩酸塩のＣ型結晶の動的溶解度を評価した。
水及び３つの生物溶媒における硫酸塩のＢ型結晶、マレイン酸塩のＡ型結晶及び塩酸塩のＣ型結晶の動的溶解度を評価した。
１０ｍｇ／ｍＬの固体投与濃度（遊離状態で計算、４０ｍｇの固体を４ｍＬの溶媒に投入）で、３７℃でスピンして混合し、異なる時間点（１、２、４及び２４時間）で各試料の水、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦの４つの反応系における溶解度を測定した。
実施例１６吸湿性評価
ＤＶＳによって硫酸塩のＢ型結晶、マレイン酸塩のＡ型結晶及び塩酸塩のＣ型結晶の吸湿性を評価した。３つの塩の２５℃／８０％のＲＨにおける水分吸着率（第２吸着曲線）はそれぞれ７．６２％、１．３５％、４．７７％であった。
ＤＶＳによって硫酸塩のＢ型結晶、マレイン酸塩のＡ型結晶及び塩酸塩のＣ型結晶の吸湿性を評価した。３つの塩の２５℃／８０％のＲＨにおける水分吸着率（第２吸着曲線）はそれぞれ７．６２％、１．３５％、４．７７％であった。
実施例１７固体状態の安定性
硫酸塩のＢ型結晶、マレイン酸塩のＡ型結晶及び塩酸塩のＣ型結晶をそれぞれ２５℃／６０％のＲＨ及び４０℃／７５％のＲＨ条件で１周間放置した後、ＨＰＬＣによって試料の化学的安定性を検出した。マレイン酸塩について、２５℃／６０％のＲＨ及び４０℃／７５％のＲＨ（開口）で１ヶ月及び２ヶ月保存した安定性データを収集し、更にマレイン酸塩のＡ型結晶を出発試料として、６０℃（密閉）で２４ｈ保存した安定性データを収集した。純度データは表－１８に示される通りである。結果では、３つの塩形態が対応条件でいずれも有意に分解されず、結晶はいずれも変化していないことを示した。
硫酸塩のＢ型結晶、マレイン酸塩のＡ型結晶及び塩酸塩のＣ型結晶をそれぞれ２５℃／６０％のＲＨ及び４０℃／７５％のＲＨ条件で１周間放置した後、ＨＰＬＣによって試料の化学的安定性を検出した。マレイン酸塩について、２５℃／６０％のＲＨ及び４０℃／７５％のＲＨ（開口）で１ヶ月及び２ヶ月保存した安定性データを収集し、更にマレイン酸塩のＡ型結晶を出発試料として、６０℃（密閉）で２４ｈ保存した安定性データを収集した。純度データは表－１８に示される通りである。結果では、３つの塩形態が対応条件でいずれも有意に分解されず、結晶はいずれも変化していないことを示した。
実施例１８生物活性測定
実験例１８－１：Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｔｙｋ２キナーゼの体外活性測定
実験材料
組換えヒト由来ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｔｙｋ２プロテアーゼであり、主な装置及び試薬はいずれもイギリスのＥｕｒｏｆｉｎｓ社より提供される。
実験例１８－１：Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｔｙｋ２キナーゼの体外活性測定
実験材料
組換えヒト由来ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｔｙｋ２プロテアーゼであり、主な装置及び試薬はいずれもイギリスのＥｕｒｏｆｉｎｓ社より提供される。
実験方法
ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の希釈：２０ｍＭの３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％のＢｒｉｊ～３５．５％のグリセリン、０．１％のβ－メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ；ＪＡＫ１の希釈：２０ｍＭのＴＲＩＳ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のβ－メルカプトエタノール、０．０１％のＢｒｉｊ～３５．５％のグリセリン。すべての化合物を１００％のＤＭＳＯ溶液に調製し、最終測定濃度の５０倍にした。測定化合物を３倍の濃度に勾配希釈し、終濃度は１０μＭから０．００１μＭまでの合計９個の濃度であり、ＤＭＳＯの検出反応における含有量は２％であった。当該化合物の作業ストック溶液を反応の第一成分として測定ウェルに加え、次に、以下の詳しい測定形態に従って他の成分を加えた。
ＪＡＫ１（ｈ）酵素反応
ＪＡＫ１（ｈ）を２０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、５００μＭのＭＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を決める）とともに培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温で４０分間培養した後、０．５％濃度のリン酸を加えて反応を終了した。次に、１０μＬ反応物をＰ３０濾過パッドに滴下し、４分間以内に０．４２５％リン酸で３回及びメタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションで計数した。
ＪＡＫ１（ｈ）を２０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、５００μＭのＭＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を決める）とともに培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温で４０分間培養した後、０．５％濃度のリン酸を加えて反応を終了した。次に、１０μＬ反応物をＰ３０濾過パッドに滴下し、４分間以内に０．４２５％リン酸で３回及びメタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションで計数した。
ＪＡＫ２（ｈ）酵素反応
ＪＡＫ２（ｈ）を８ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１００μＭのＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を決める）とともに培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温で４０分間培養した後、０．５％濃度のリン酸を加えて反応を終了した。次に、１０μＬ反応物をＰ３０濾過パッドに滴下し、４分間以内に０．４２５％リン酸で３回及びメタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションで計数した。
ＪＡＫ２（ｈ）を８ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１００μＭのＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を決める）とともに培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温で４０分間培養した後、０．５％濃度のリン酸を加えて反応を終了した。次に、１０μＬ反応物をＰ３０濾過パッドに滴下し、４分間以内に０．４２５％リン酸で３回及びメタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションで計数した。
ＪＡＫ３（ｈ）酵素反応
ＪＡＫ３（ｈ）を８ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、５００μＭのＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を決める）とともに培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温で４０分間培養した後、０．５％濃度のリン酸を加えて反応を終了した。次に、１０μＬ反応物をＰ３０濾過パッドに滴下し、４分間以内に０．４２５％リン酸で３回及びメタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションで計数した。
ＪＡＫ３（ｈ）を８ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、５００μＭのＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を決める）とともに培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温で４０分間培養した後、０．５％濃度のリン酸を加えて反応を終了した。次に、１０μＬ反応物をＰ３０濾過パッドに滴下し、４分間以内に０．４２５％リン酸で３回及びメタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションで計数した。
ＴＹＫ２（ｈ）酵素反応
ＴＹＫ２（ｈ）を８ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、２５０μＭのＧＧＭＥＤＩＹＦＥＦＭＧＧＫＫＫ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を決める）とともに培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温で４０分間培養した後、０．５％濃度のリン酸を加えて反応を終了した。次に、１０μＬ反応物をＰ３０濾過パッドに滴下し、４分間以内に０．４２５％リン酸で３回及びメタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションで計数した。
ＴＹＫ２（ｈ）を８ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、２５０μＭのＧＧＭＥＤＩＹＦＥＦＭＧＧＫＫＫ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性と濃度を決める）とともに培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させ、室温で４０分間培養した後、０．５％濃度のリン酸を加えて反応を終了した。次に、１０μＬ反応物をＰ３０濾過パッドに滴下し、４分間以内に０．４２５％リン酸で３回及びメタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションで計数した。
データ分析
ＩＣ５０結果はＩＤＢＳ社のＸＬＦＩＴ５（２０５公式）により分析したものであり、具体的に表１９に示される通りである。
ＩＣ５０結果はＩＤＢＳ社のＸＬＦＩＴ５（２０５公式）により分析したものであり、具体的に表１９に示される通りである。
結論：本発明の化合物はキナーゼの４つのサブタイプＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の体外活性測定において、ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２に対する良好な選択性阻害を示している。
実験例１８－２：透過性試験
実験材料
輸送緩衝液はＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩溶液）と１０ｍｍのＨＥＰＥＳ［Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸）溶液］であり、ｐＨ値は７．４０±０．０５であり；Ｃａｃｏ－２細胞はＡＴＣＣから購入された。
実験材料
輸送緩衝液はＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩溶液）と１０ｍｍのＨＥＰＥＳ［Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸）溶液］であり、ｐＨ値は７．４０±０．０５であり；Ｃａｃｏ－２細胞はＡＴＣＣから購入された。
実験方法
Ｃａｃｏ－２細胞を１×１０５細胞／ｃｍ２でポリエチレン膜（ＰＥＴ）の９６ウェルＢＤ挿入プレートに接種し、２１～２８日目まで、４～５日ごとに１回培地を更新し、融合細胞単層を形成した。試験化合物は２μＭで双方向試験を行い、２つのウェルを設けた。ジゴキシンを双方向で１０μＭを加え、ナドロール及びメトプロロールは双方向で２μＭを加えた。最終ＤＭＳＯ濃度を１％未満に調節した。培養プレートを３７±１℃のＣＯ２インキュベーターで２時間培養し、飽和湿度で５％濃度のＣＯ２で培養し、振盪しなかった。すべての試料を内部標準を含むアセトニトリルと混合した後、４０００ｒｐｍで１０分間遠心し、そして１００μＬの蒸留水で１００μＬの上澄溶液を希釈してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により、分析物／内部標準物のピーク面積比で、試験品の初期溶液、試験品溶液及び試験品溶液における試験品と対照品の濃度を定量した。転送試験後、フルオレセインイエロー排除反応験法でＣａｃｏ－２細胞の単層完全性を測定し、見かけ透過係数及び流出率を計算した。実験結果は表２０をに示された通りである。
Ｃａｃｏ－２細胞を１×１０５細胞／ｃｍ２でポリエチレン膜（ＰＥＴ）の９６ウェルＢＤ挿入プレートに接種し、２１～２８日目まで、４～５日ごとに１回培地を更新し、融合細胞単層を形成した。試験化合物は２μＭで双方向試験を行い、２つのウェルを設けた。ジゴキシンを双方向で１０μＭを加え、ナドロール及びメトプロロールは双方向で２μＭを加えた。最終ＤＭＳＯ濃度を１％未満に調節した。培養プレートを３７±１℃のＣＯ２インキュベーターで２時間培養し、飽和湿度で５％濃度のＣＯ２で培養し、振盪しなかった。すべての試料を内部標準を含むアセトニトリルと混合した後、４０００ｒｐｍで１０分間遠心し、そして１００μＬの蒸留水で１００μＬの上澄溶液を希釈してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により、分析物／内部標準物のピーク面積比で、試験品の初期溶液、試験品溶液及び試験品溶液における試験品と対照品の濃度を定量した。転送試験後、フルオレセインイエロー排除反応験法でＣａｃｏ－２細胞の単層完全性を測定し、見かけ透過係数及び流出率を計算した。実験結果は表２０をに示された通りである。
結論：本発明の化合物は特徴的な高浸透性を有し、良好な標的組織濃度及び経口生物学的利用能の実現に有利である。
注：ＮＤ：検出されていない。
注：ＮＤ：検出されていない。
実験例１８－３：薬物動態学（ＰＫ）試験
試験化合物を溶解した後に得られた清澄溶液をそれぞれ尾静脈注射及び胃内投与によりオスマウス（Ｃ５７ＢＬ／６）又はラット（ＳＤ）体内（一晩断食、７～８週齢）に投与した。試験化合物を投与した後、静脈注射群（１ｍｇ／ｋｇ）を０．１１７、０．３３３、１、２、４、７及び２４時間に、胃内投与群（３ｍｇ／ｋｇ）を０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に、それぞれ下顎静脈から採血して遠心した後に血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血漿薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎＴＭ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３薬物動態学ソフトで、ナンコンパートメントモデル線形対数台形法で関連薬物動態学パラメーターを計算した。測定結果は下記の通りである：
試験化合物を溶解した後に得られた清澄溶液をそれぞれ尾静脈注射及び胃内投与によりオスマウス（Ｃ５７ＢＬ／６）又はラット（ＳＤ）体内（一晩断食、７～８週齢）に投与した。試験化合物を投与した後、静脈注射群（１ｍｇ／ｋｇ）を０．１１７、０．３３３、１、２、４、７及び２４時間に、胃内投与群（３ｍｇ／ｋｇ）を０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に、それぞれ下顎静脈から採血して遠心した後に血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血漿薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎＴＭ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３薬物動態学ソフトで、ナンコンパートメントモデル線形対数台形法で関連薬物動態学パラメーターを計算した。測定結果は下記の通りである：
結論：本発明の化合物はマウスにおいて良好な経口生物学的利用能、高い暴露量を有し、良好な体内薬効の発生に有利である。
実験例１８－４：ラットアジュバント誘発性関節炎（ＡＩＡ）の体内薬効研究
実験過程：
ラットアジュバント関節炎モデルを用いて本発明の化合物の関節炎治療効果を検証した。メス、体重１６０～１８０ｇのＬｅｗｉｓラットをイソフルランで麻酔した後、左後足に０．１ｍｌの結核菌懸濁液を皮下注射した。モデリング１３日後に群を分けて対応する試験化合物を投与し、例えば、ラットにそれぞれ異なる投与量を投与し（具体的な投与量は表４－２に示され、試験化合物１～１３を［５％のＤＭＳＯ、９５％（１２％のＳＢＥ－β－ＣＤ）、０．５％のＭＣ）］混合溶媒に溶解させ、一日２回、メスＬｅｗｉｓラット（各投与量群の試験動物数は８である）に経口投与した。２週間連続投与し、その間にラットの状態を観察し、足体積の腫脹状況を記録して採点し、採点基準は表２２に示される通りである。
実験過程：
ラットアジュバント関節炎モデルを用いて本発明の化合物の関節炎治療効果を検証した。メス、体重１６０～１８０ｇのＬｅｗｉｓラットをイソフルランで麻酔した後、左後足に０．１ｍｌの結核菌懸濁液を皮下注射した。モデリング１３日後に群を分けて対応する試験化合物を投与し、例えば、ラットにそれぞれ異なる投与量を投与し（具体的な投与量は表４－２に示され、試験化合物１～１３を［５％のＤＭＳＯ、９５％（１２％のＳＢＥ－β－ＣＤ）、０．５％のＭＣ）］混合溶媒に溶解させ、一日２回、メスＬｅｗｉｓラット（各投与量群の試験動物数は８である）に経口投与した。２週間連続投与し、その間にラットの状態を観察し、足体積の腫脹状況を記録して採点し、採点基準は表２２に示される通りである。
実験結果：
化合物１－１３の２つの投与量治療群は、動物の発病による体重低下傾向に対して有意な緩和効果を有し、且つ低、中の投与量群（３ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇ）は２０日から溶媒対照群と比較して有意な差異が現れ、良好な体重回復効果を示した。化合物１－１３は、関節炎の臨床点数と足体積の上昇を抑制し、且つこの抑制効果は用量依存性を呈した。化合物１－１３ １０ｍｇ／ｋｇの効果は最も有意であった（１５日から、溶媒対照群と比較して有意な差異がある）。この群の平均関節炎の臨床点数は１３日目のピーク値６点から、実験終点である２７日目の１．４点まで低下し、且つ溶媒対照群と比較して有意な差異があった。
化合物１－１３の２つの投与量治療群は、動物の発病による体重低下傾向に対して有意な緩和効果を有し、且つ低、中の投与量群（３ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇ）は２０日から溶媒対照群と比較して有意な差異が現れ、良好な体重回復効果を示した。化合物１－１３は、関節炎の臨床点数と足体積の上昇を抑制し、且つこの抑制効果は用量依存性を呈した。化合物１－１３ １０ｍｇ／ｋｇの効果は最も有意であった（１５日から、溶媒対照群と比較して有意な差異がある）。この群の平均関節炎の臨床点数は１３日目のピーク値６点から、実験終点である２７日目の１．４点まで低下し、且つ溶媒対照群と比較して有意な差異があった。
結論：本発明の実施例２で得られた式（ＩＩ）で表される化合物は投与量（３ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇ）において有意な治療効果を示し（阻害率は溶媒対照群に比べてＰ＜０．０００１であった）、且つ本発明の実施例２で得られた式（ＩＩ）で表される化合物は良好な投与量（３ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇ）効果の正の相関性を示した。
比較例１
本発明はまた、Ｌ－アスパラギン酸、フマル酸、Ｌ－酒石酸、クエン酸についても塩形成スクリーニングを実行した。式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶を原料として、化合物の塩基性ｐＫａ（４．４７）及び出発試料の室温条件での異なる溶媒における粗溶解度に基づいて、Ｌ－アスパラギー酸、フマル酸、Ｌ－酒石酸及びクエン酸を選択し、酸性配位子（遊離状態／酸性配位子のモル投与比は１：１）及び表２４での５つの溶媒反応系のスクリーニング試験の具体的なステップは下記の通りである：約２０ｍｇの出発式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶及び等モル量の上記酸をＨＰＬＣバイアルに秤量し、０．５ｍＬの下記溶媒混合を加えて懸濁液を得た。室温で３日間懸濁して撹拌し、遠心分離して固体を分離し、室温で約４時間真空乾燥させ、結果は表２４に示される通りである。
本発明はまた、Ｌ－アスパラギン酸、フマル酸、Ｌ－酒石酸、クエン酸についても塩形成スクリーニングを実行した。式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶を原料として、化合物の塩基性ｐＫａ（４．４７）及び出発試料の室温条件での異なる溶媒における粗溶解度に基づいて、Ｌ－アスパラギー酸、フマル酸、Ｌ－酒石酸及びクエン酸を選択し、酸性配位子（遊離状態／酸性配位子のモル投与比は１：１）及び表２４での５つの溶媒反応系のスクリーニング試験の具体的なステップは下記の通りである：約２０ｍｇの出発式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶及び等モル量の上記酸をＨＰＬＣバイアルに秤量し、０．５ｍＬの下記溶媒混合を加えて懸濁液を得た。室温で３日間懸濁して撹拌し、遠心分離して固体を分離し、室温で約４時間真空乾燥させ、結果は表２４に示される通りである。
表２４から明らかなように、酸がＬ－アスパラギン酸、フマル酸及びＬ－酒石酸である場合、上記５つの溶媒のいずれか１つの溶媒を使用しても式（ＩＩ）で表される化合物と塩を形成することができず、クエン酸である場合、溶媒がエタノールである場合のみ塩を形成することができ、ほかの４つの溶媒はいずれも塩を形成することができなかった。
以上、本発明の具体的な実施形態を記載したが、当業者は、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができることを理解すべきである。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。
Claims (10)
- 式（Ｉ）で表される化合物の結晶、その塩又はその塩の水和物。
（ただし、
Ｔ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｄ１は、Ｏ又はＣ０－１アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又は「１、２又は３つのＲａにより置換されたＣ１～Ｃ３アルキル」であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又は「１、２又は３つのＲｂにより置換されたＣ１～Ｃ３アルキル」であり、
Ｒ３は、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又は「１、２又は３つのＲｃにより置換されたＣ１～Ｃ３アルキル」であり、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びＮＨ２から選択され、
前記塩における酸は、マレイン酸、塩酸及び硫酸から選択される。） - Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり、
及び／又は、Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり、
及び／又は、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣＮであり、好ましくはＣＮであり、
及び／又は、Ｄ１は、ＣＨ２であり、
及び／又は、Ｔ１は、ＣＨであり、
及び／又は、前記塩における前記酸と前記式（Ｉ）で表される化合物のモル比は（０．２５～１．５）：１であり、好ましくは（０．５～１）：１であり、より好ましくは（０．７～１）：１であり、例えば、１：１であり、
及び／又は、前記塩の水和物における水と前記式（Ｉ）で表される化合物のモル比は（０～３）：１であり、例えば、１．５であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶、その塩又はその塩の水和物。 - 前記式（Ｉ）で表される化合物の塩における化合物は式（ＩＩ）で表される化合物であり、
好ましくは、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩は、下記のいずれか１つの化合物から選択され：
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩の水和物は、下記化合物の水和物から選択される
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶、その塩又はその塩の水和物。 - 前記式（Ｉ）で表される化合物が式（ＩＩ）で表される化合物である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物はＡ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、１２．６９°、１３．８４°、１５．３７°、１５．９０°、１６．６２°、１９．０７°、２７．６６°及び２５．６２°において回折ピークを有し、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物が式（ＩＩ）で表される化合物である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物はＢ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、１２．４０°、１３．３１°、１５．７５°、２２．１６°、２３．７２°、２５．４９°、２６．１２°及び２６．８７°において回折ピークを有し、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩である場合、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩はマレイン酸塩のＡ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、１２．２４°、１３．１４°、１３．７３°、１４．５６°、１５．５２°、１７．５４°、１９．５４°、２３．１９°、２６．５５°及び２６．９１°において回折ピークを有し、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩である場合、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩は塩酸塩のＡ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、７．２０°、７．８５°、８．６３°、１０．８２°、２１．２５°、２１．７８°、２４．１２°、２５．５６°、２６．１１°及び２７．０３°において回折ピークを有し、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩である場合、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩は塩酸塩のＢ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、５．９５°、１１．９２°、１２．５３°、１３．１４°、２０．９４°、２４．９６°、２５．６７°、３０．０９°及び３１．６９において回折ピークを有し、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩である場合、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩は塩酸塩のＣ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、５．８９°、１１．７７°、１３．２１°、１３．５２°、１５．７５°、２３．５１°、２５．５１°、２４．６５°、２６．３１°及び２７．１５°において回折ピークを有し、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩である場合、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩は塩酸塩のＤ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、３．０８°、６．０７°、９．０５°、１２．０６°、１２．７３°、１３．２３°、１３．７８°、１５．０８°、２１．２８°、２４．９４°、２６．０６°及び３１．７２°において回折ピークを有し、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩である場合、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩は硫酸塩のＡ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、４．１６°、４．４６°、７．５６°、８．０２°、１２．６５°、１３．３６°、１５．７５°、１７．９１°、２０．４３°、２４．５４°、２４．９４°、２５．９０°及び２６．９９°において回折ピークを有し、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩である場合、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩的結晶塩は硫酸塩のＣ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、６．０９°、１２．１７°、１３．２５°、１５．６０°、１６．０９°、１７．４５°、１８．６６°、２２．６１°、２３．６２°、２４．４４°、２５．０４°、２５．８９°、２６．３０°及び２６．６２°において回折ピークを有し、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩である場合、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩は硫酸塩のＤ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、４．１６°、６．１１°、８．００°、９．１０°、１０．９１°、１３．７３°、１８．８６°、２３．２７°、２５．２８°、及び２５．９７°において回折ピークを有し、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩の水和物が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物である場合、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物は硫酸塩の水和物のＢ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、５．１８°、１２．０３°、１２．９２°、１５．５４°、１６．０９°、１７．７４°、１９．０６°、２０．７１°、２３．９９°、２４．８２°及び２５．７９°において回折ピークを有することを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶、その塩又はその塩の水和物。 - 前記式（Ｉ）で表される化合物が式（ＩＩ）で表される化合物である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物はＡ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値は下記の表に示される通りであり：
及び／又は、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）がピーク温度が３００．４℃である吸収ピークを有し、及び／又は、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶は、その熱重量分析曲線が２５．１℃～２５０℃の温度範囲で重量が２．１％減少し、好ましくは、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図１に示される通りであり、及び／又は、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線及び熱重量分析曲線が図２に示される通りであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物が式（ＩＩ）で表される化合物である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物はＢ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値は下記の表に示される通りであり：
好ましくは、前記式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図３に示される通りであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩である場合、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩はマレイン酸塩のＡ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値は下記の表に示される通りであり：
及び／又は、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩Ａ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度が１７３．３℃である吸収ピークを有し、及び／又は、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩のＡ型結晶は、その熱重量分析曲線が２９．１℃～１５０℃の温度範囲で重量が１．８６％減少し、好ましくは、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩のＡ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図４に示される通りであり、及び／又は、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線及び熱重量分析曲線が図５に示される通りであり；
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩である場合、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩は塩酸塩のＡ型結晶であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＡ型結晶は、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値は下記の表に示される通りであり：
及び／又は、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度がそれぞれ７８．１℃、９２．２℃及び２７４℃の３つの吸収ピークを有し、及び／又は、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＡ型結晶は、その熱重量分析曲線が２７．２℃～１００℃の温度範囲で重量が６．７１％減少し、好ましくは、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＡ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図６に示される通りであり、及び／又は、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線及び熱重量分析曲線が図７に示される通りであり；
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩である場合、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩は塩酸塩のＢ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値は下記の表に示される通りであり：
及び／又は、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＢ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度が２７４．７℃である吸収ピークを有し、及び／又は、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＢ型結晶は、その熱重量分析曲線が３１．４℃～１００℃の温度範囲で重量が２．３４％減少し、好ましくは、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＢ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図８に示される通りであり、及び／又は、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＢ型結晶は、その示差走査熱量曲線及び熱重量分析曲線が図９に示される通りであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩である場合、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩は塩酸塩のＣ型結晶であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶は、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値は下記の表に示される通りであり：
及び／又は、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度が２７５．１℃である吸収ピークを有し、及び／又は、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶は、その熱重量分析曲線が３３．７℃～１００℃の温度範囲で重量が１．３２％減少し、好ましくは、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図１０に示される通りであり、及び／又は、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＣ型結晶は、その示差走査熱量曲線及び熱重量分析曲線が図１１に示される通りであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩である場合、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩は塩酸塩のＤ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値は下記の表に示される通りであり：
及び／又は、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＤ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度がそれぞれ２７３．７℃及び２７９．３℃の２つの吸収ピークを有し、及び／又は、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＤ型結晶は、その熱重量分析曲線が２８．３℃～１００℃の温度範囲で重量が２．９２％減少し、好ましくは、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＤ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図１２に示される通りであり、及び／又は、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩のＤ型結晶は、その示差走査熱量曲線及び熱重量分析曲線が図１３に示された通りであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩である場合、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩は硫酸塩のＡ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値は下記の表に示される通りであり：
及び／又は、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度がそれぞれ８５．１℃及び１２６．７℃の２つの吸収ピークを有し、及び／又は、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＡ型結晶は、その熱重量分析曲線が２８．４℃～１５０℃の温度範囲で重量が８．１４％減少し、好ましくは、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＡ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図１４に示される通りであり、及び／又は、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＡ型結晶は、その示差走査熱量曲線及び熱重量分析曲線が図１５に示される通りであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩である場合、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の結晶塩は硫酸塩のＣ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値は下記の表に示される通りであり：
及び／又は、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＣ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度がそれぞれ６９．３℃及び１１８．１℃の２つの吸収ピークを有し、及び／又は、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＣ型結晶は、その熱重量分析曲線が２８．２℃～１５０℃の温度範囲で重量が６．８２％減少し、好ましくは、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＣ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図１８に示される通りであり、及び／又は、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＣ型結晶は、その示差走査熱量曲線及び熱重量分析曲線が図１９に示される通りであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩である場合、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩は硫酸塩のＤ型結晶であり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値は下記の表に示される通りであり：
及び／又は、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＤ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度がそれぞれ７８．５℃及び１４４．３℃の２つの吸収ピークを有し、及び／又は、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＤ型結晶は、その熱重量分析曲線が２３．３℃～１５０℃の温度範囲で重量が８．１３％減少し、好ましくは、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＤ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図２０に示される通りであり、及び／又は、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩のＤ型結晶は、その示差走査熱量曲線及び熱重量分析曲線が図２１に示される通りであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩の水和物が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物である場合、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶における水と式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の数の比は１．５であり、及び／又は、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶は、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値は下記の表に示される通りであり：
及び／又は、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶は、その示差走査熱量曲線がピーク温度がそれぞれ９８℃及び１４０．２℃の２つの吸収ピークを有し、及び／又は、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶は、その熱重量分析曲線が２８．６℃～１５０℃の温度範囲で重量が６．６７％減少し、好ましくは、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶は、その粉末Ｘ線回折スペクトルが基本的に図１６に示される通りであり、及び／又は、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物のＢ型結晶は、その示差走査熱量曲線及び熱重量分析曲線が図１７に示される通りであることを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶、その塩又はその塩の水和物。 - 請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶、その塩又はその塩の水和物の製造方法であって、
前記式（Ｉ）で表される化合物の塩の製造方法は、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物及び請求項１に記載の酸を溶媒中で塩形成反応を実行させるステップを含み、好ましくは、前記溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルフラン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、水、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、エタノール、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル、アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン、トルエン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、アニソールから選択される１つ又は複数であり、好ましくは、前記溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、エタノール、水、ｎ－ブタノール、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル、ブタノンから選択される１つ又は複数であり、より好ましくは、前記溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノール、酢酸エチル及びアセトニトリル水溶液から選択される、製造方法。 - 前記式（ＩＩ）で表される化合物がＡ型結晶である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶の製造方法は、室温で、貧溶媒を式（ＩＩ）で表される化合物のテトラヒドロフラン溶液に加え、結晶析出してＡ型結晶を得るステップを含み、前記貧溶媒は、エステル系溶媒又はアルカン系溶媒であり、
及び／又は、前記式（ＩＩ）で表される化合物がＢ型結晶である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の製造方法は、室温で、式（ＩＩ－１）で表される化合物のＡ型結晶をＮＭＰに溶解させ、水を加え、結晶析出してＢ型結晶を得るステップを含み、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩であり、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩がマレイン酸塩のＡ型結晶である場合、その製造方法は、式（ＩＩ）で表される化合物及びマレイン酸をエステル系溶媒に分散させ、下記の式に示される反応を実行させ、固体を集めてＡ型結晶を得るステップを含み、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩が塩酸塩のＡ型結晶である場合、その製造方法は、式（ＩＩ）で表される化合物の溶液に塩酸を加えて下記の式に示される反応を実行させ、固体を集めてＡ型結晶を得るステップを含み、前記溶液の溶媒はアセトニトリル水溶液であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩が塩酸塩のＢ型結晶である場合、その製造方法は、式（ＩＩ）で表される化合物の酢酸エチル溶液に塩酸を加えて下記の式に示される反応を実行させ、固体を集めてＢ型結晶を得るステップを含み、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩が塩酸塩のＣ型結晶である場合、その製造方法は、式（ＩＩ）で表される化合物のエタノール溶液に塩酸を加えて下記の式に示される反応を実行させ、固体を集めてＣ型結晶を得るステップを含み、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩が塩酸塩のＤ型結晶である場合、その製造方法は、式（ＩＩ）で表される化合物のテトラヒドロフラン溶液に塩酸を加えて下記の式に示される反応を実行させ、固体を集めてＤ型結晶を得るステップを含み、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩が硫酸塩のＡ型結晶である場合、その製造方法は、式（ＩＩ）で表される化合物の溶液に硫酸を加えて下記の式で示される反応を実行させ、固体を集めてＡ型結晶を得るステップを含み、前記溶液の溶媒はアセトニトリル水溶液であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の結晶塩が硫酸塩のＣ型結晶である場合、その製造方法は、式（ＩＩ）で表される化合物の酢酸エチル溶液に硫酸を加えて下記の式で示される反応を実行させ、固体を集めてＣ型結晶を得るステップを含み、
；
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩が硫酸塩のＤ型結晶である場合、その製造方法は、式（ＩＩ）で表される化合物のエタノール溶液に硫酸を加えて下記の式で示される反応を実行させ、固体を集めてＤ型結晶を得るステップを含み、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩の水和物が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物が硫酸塩の水和物のＢ型結晶である場合、その製造方法は、式（ＩＩ）で表される化合物のアセトン溶液に硫酸を加えて下記の式で示される反応を実行させ、固体を集めてＢ型結晶を得るステップを含む
ことを特徴とする、請求項６に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶、その塩又はその塩の水和物の製造方法。 - 前記式（ＩＩ）で表される化合物がＡ型結晶である場合、前記エステル系溶媒は酢酸エチル又は酢酸ｎ－ブチルであり、例えば、酢酸エチルであり、及び／又は、前記アルカン系溶媒はｎ－ヘキサン、石油エーテル又はｎ－ヘプタンであり、例えば、ｎ－ヘキサンであり、
及び／又は、前記式（ＩＩ）で表される化合物がＡ型結晶である場合、前記テトラヒドロフランと前記貧溶媒の体積比は１：（０．１～１０）であり、好ましくは１：（０．５～３）であり、より好ましくは１：１又は１．２５：１であり、
及び／又は、前記式（ＩＩ）で表される化合物がＡ型結晶である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記テトラヒドロフランの質量体積比は２～６ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは５：１ｍｇ／ｍＬであり、
及び／又は、前記式（ＩＩ）で表される化合物がＡ型結晶である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記貧溶媒の質量体積比は２～６ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは５：１ｍｇ／ｍＬ又は４：１ｍｇ／ｍＬであり、
及び／又は、前記式（ＩＩ）で表される化合物がＢ型結晶である場合、前記式（ＩＩ－１）で表される化合物のＡ型結晶と前記ＮＭＰの質量体積比は１～５ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは２：１ｍｇ／ｍＬであり、
及び／又は、前記式（ＩＩ）で表される化合物がＢ型結晶である場合、前記ＮＭＰと前記水の体積比は１：（０．１～１０）であり、好ましくは１：（０．２～２）であり、より好ましくは１：０．４であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩であり、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩がマレイン酸塩のＡ型結晶である場合、前記マレイン酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０４：１であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩であり、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩がマレイン酸塩のＡ型結晶である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記酢酸エチルの質量体積比は１０ｍｇ／ｍＬであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩であり、前記式（ＩＩ－１）で表されるマレイン酸塩がマレイン酸塩のＡ型結晶である場合、前記エステル系溶媒は酢酸エチルであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩が塩酸塩のＡ型結晶である場合、前記塩酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０５：１であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩が塩酸塩のＡ型結晶である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記アセトニトリル水溶液の質量体積比は４０ｍｇ／ｍＬであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩が塩酸塩のＡ型結晶である場合、前記アセトニトリル水溶液におけるアセトニトリルと水溶液の体積比は１９：１であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩が塩酸塩のＢ型結晶である場合、前記塩酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０５：１であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩が塩酸塩のＢ型結晶である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記酢酸エチルの質量体積比は４０ｍｇ／ｍＬであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩が塩酸塩のＣ型結晶である場合、前記塩酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０５：１であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩が塩酸塩のＣ型結晶である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記エタノールの質量体積比は４０ｍｇ／ｍＬであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩が塩酸塩のＤ型結晶である場合、前記塩酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０５：１であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩であり、前記式（ＩＩ－２）で表される塩酸塩が塩酸塩のＤ型結晶である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記テトラヒドロフランの質量体積比は４０ｍｇ／ｍＬであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩が硫酸塩のＡ型結晶である場合、前記硫酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０３：１であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩が硫酸塩のＡ型結晶である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記アセトニトリル水溶液の質量体積比は３０ｍｇ／ｍＬであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩が硫酸塩のＡ型結晶である場合、前記アセトニトリル水溶液におけるアセトニトリルと水溶液の体積比は１９：１であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩が硫酸塩のＡ型結晶である場合、前記硫酸の質量濃度は４ｍｏｌ／Ｌであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の結晶塩が硫酸塩のＣ型結晶である場合、前記硫酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０３：１であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の結晶塩が硫酸塩のＣ型結晶である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記酢酸エチルの質量体積比は３０ｍｇ／ｍＬであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の結晶塩が硫酸塩のＣ型結晶である場合、前記硫酸の質量濃度は４ｍｏｌ／Ｌであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩が硫酸塩のＤ型結晶である場合、前記硫酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０３：１であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩が硫酸塩のＤ型結晶である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記エタノールの質量体積比は３０ｍｇ／ｍＬであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩が硫酸塩のＤ型結晶である場合、前記硫酸の質量濃度は４ｍｏｌ／Ｌであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩の水和物が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物が硫酸塩の水和物のＢ型結晶である場合、前記硫酸と前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１．０３：１であり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩の水和物が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物が硫酸塩の水和物のＢ型結晶である場合、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記アセトンの質量体積比は３０ｍｇ／ｍＬであり、
及び／又は、前記式（Ｉ）で表される化合物の塩の水和物が式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物であり、前記式（ＩＩ－３）で表される硫酸塩の水和物が硫酸塩の水和物のＢ型結晶である場合、前記硫酸の質量濃度は４ｍｏｌ／Ｌであることを特徴とする、請求項７に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶、その塩又はその塩の水和物の製造方法。 - ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶、その塩又はその塩の水和物の使用。
- 前記使用において、前記関連する疾患は関節リウマチであることを特徴とする、ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項９に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶、その塩又はその塩の水和物の使用。
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