ES2715599T3 - Forma de cristal de sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato y método para preparar esta - Google Patents

Forma de cristal de sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato y método para preparar esta Download PDF

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Abstract

La forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio, en la que: (a) el patrón de difracción de rayos X de la forma C 5 de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio se muestra en la siguiente tabla:**Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN
Forma de cristal de sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato y método para preparar esta
Antecedentes
Campo técnico
La presente invención pertenece al campo de formas de cristal de compuestos, y, de manera específica, se refiere a la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio y métodos para preparar esta y usos de esta. Estado de la técnica relacionado
Las formas de cristales de ingredientes farmacéuticos activos se asocian estrechamente con la actividad biológica, biodisponibilidad, disolución, estabilidad y vida útil de estos. Por lo tanto, durante la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos, la revisión de la forma de cristal es una de las tareas más importantes. Incluso si el fármaco se encuentra en el mercado desde hace varios años, la búsqueda de formas de cristal más efectivas del fármaco constituye todavía el propósito que las compañías farmacéuticas persiguen intensamente.
El ácido 5-metiltetrahidrofólico se separa en primer lugar a partir del hígado de un caballo en la forma de sal de bario por Donaldson et al. en 1959 y se nombró como Prefólico-A, y se sintetizó mediante un método químico en 1961 (K.O. Donaldson et al., Fed.Proc, (1961), 20, 453).
La molécula de ácido 5-metiltetrahidrofólico tiene dos átomos de carbono quirales, donde la configuración del átomo de carbono quiral en el sitio de ácido glutámico está determinada, mientras que el átomo de carbono quiral en el Sitio 6 tiene dos configuraciones R y S, y, por lo tanto, el ácido 5-metiltetrahidrofólico se ha usado en la forma de una mezcla diastereomérica. Se informa que los dos isómeros tienen diferentes efectos con las enzimas in vivo, donde el compuesto con configuración S del átomo de carbono en el sitio 6 muestra buena eficacia, mientras que el compuesto con configuración R del átomo de carbono en el sitio 6 casi no tiene eficacia en comparación.
El nombre químico del ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico es ácido (6S)-N[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-5-metil-6-pteridinil)metil]amino]benzoílo]-L-glutámico, que se denomina a continuación como (6S)-5-MTHF para abreviar. La fórmula estructural se muestra en la fórmula 1:
Figure imgf000002_0001
El (6S)-5-MTHF y las sales de este son muy inestables y de fácil degradación y, en especial, son muy sensibles al oxígeno y humedad (A. L. Fitzhugh, Pteridines 1993, 4(4), 187-191). En el aire, el (6S)-5-MTHF y las sales de este se oxidan fácilmente en ácido 5-metildihidrofólico y/o ácido fólico y similares. Por lo tanto, resulta difícil preparar químicos farmacéuticos o aditivos alimenticios a granel de gran estabilidad y alta pureza, con el fin de cumplir con los estándares de calidad.
Debido a las propiedades físicas y químicas del (6S)-5-MTHF, resulta difícil preparar una forma de cristal estable de (6S)-5-MTHF mediante un proceso de cristalización convencional. En las últimas décadas de producción de (6S)-5-MTHF y preparación de formulaciones de este, se agrega frecuentemente un agente reductor, por ejemplo, la Vitamina C o 2-mercaptoetanol, para alcanzar el propósito de antioxidación.
El documento de patente US5223500 informa un proceso para preparar una forma de cristal estable de sal de calcio de (6S)-5-MTHF. El proceso incluye las siguientes etapas: en primer lugar, preparar sal de calcio de (6S)-5-MTHF amorfa, transferirla luego en agua hirviendo a 100 °C para formar una solución, dejarla enfriar y reposar durante la noche a temperatura ambiente. El sólido que se recolecta se denomina un producto de cristal estable. Sin embargo, los parámetros de cristal relevantes no se informan en esta patente.
El documento de patente US6441168 divulga una forma de cristal de sal de calcio de (6S)-5-MTHF con estabilidad extremadamente alta y un método para preparar esta. La sal de sodio de (6S)-5-MTHF y el cloruro de calcio se someten a tratamiento con calor en un disolvente polar a alrededor de 90 °C para obtener cuatro formas de cristal estables de sal de calcio de (6S)-5-MTHF, que son respectivamente, la Forma I que tiene valores 20 de 6,3, 13,3, 16,8, y 20,1, la Forma II, que tiene valores 20 de 5,3, 6,9, 5,7, y 21,1, la Forma III que tiene valores 20 de 6,8, 10,2, 15,4, y 22,5, y la Forma IV que tiene valores 20 de 6,6, 15,9, 20,2, y 22,5.
El documento de patente WO2008144953 divulga un proceso para preparar una sal de calcio de (6S)-5-MTHF amorfa estable, en la que una forma de cristal de (6S)-5-MTHF se usa como un material bruto, se agrega cloruro de calcio para cristalización lenta. El proceso de cristalización completo en esta patente resulta muy complejo, y el tiempo de cristalización es de 16 a 18 horas, reduciendo así la capacidad de producción en el procedimiento del producto.
Resumen
De manera sorprendente, se ha descubierto que actualmente al usar ondas ultrasónicas para asistir a la cristalización durante la formación de una sal, puede obtenerse la forma C del cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato con alta estabilidad y buena pureza química y óptica.
Con el fin de superar las desventajas del estado de la técnica anterior, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una nueva forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato con buena estabilidad, alta pureza y buena reproducibilidad.
La presente invención expone la Forma C de la forma del cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio, donde el patrón de difracción de rayos X tiene picos de difracción según se divulga en la reivindicación 1.
Una forma de cristal de la sal de estroncio de (6S)-5-metiltetrahidrofolato tiene patrón de difracción de rayos X con picos de difracción en los ángulos 20 de 6,5 ± 0,2 y 22,0 ± 0,2.
Preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X de la Forma C de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio tiene picos de difracción en los ángulos 20 de 3,2 ± 0,2, 6,3 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, y 32,6 ± 0,2.
Preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de estroncio tiene picos de difracción en los ángulos 20 de 6,5 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, y 24,9 ± 0,2.
Preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X de la forma C de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio tiene picos de difracción en los ángulos 20 de 3,2 ± 0,1, 6,3 ± 0,1, 13,2 ± 0,1, 14,6 ± 0,1, 19,2 ± 0,1, y 32,6 ± 0,1; o preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de estroncio tiene picos de difracción en los ángulos 20 de 6,5 ± 0,1, 10,0 ± 0,1, 13,7 ± 0,1, 16,8 ± 0,1, 17,1 ± 0,1, 22,0 ± 0,1, y 24,9 ± 0,1.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar métodos para la preparación de la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio.
El tercer objetivo de la presente invención consiste en proporcionar composiciones farmacéuticas de la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio.
El cuarto objetivo de la presente invención consiste en proporcionar usos de la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio.
Los objetivos de la presente invención pueden alcanzarse de acuerdo con las siguientes formas: se proporciona una forma de cristal de la sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato, donde la forma de cristal es la Forma C de la forma de cristal de la sal de calcio del ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico.
En un aspecto, la presente invención proporciona la Forma C de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio, donde mediante el uso de radiación Cu-Ka, el patrón de difracción de rayos X tiene picos de difracción en ángulos 20 de 6,3 ± 0,2 y 19,2 ± 0,2 en grados, en especial, tiene uno o más picos de difracción en ángulos 20 de 3,2 ± 0,2, 6,3 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, y 32,6 ± 0,2, y preferiblemente, tiene uno o más picos de difracción en ángulos 20 de 3,2 ± 0,1 , 6,3 ± 0,1 , 13,2 ± 0,1 , 14,6 ± 0,1 , 19,2 ± 0,1 , y 32,6 ± 0,1. El patrón de difracción de rayos X de la Forma C de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio muestra picos de difracción fuertes y espectros de bajo fondo, lo que indica alta cristalinidad.
El patrón de difracción de rayos X adicional de la Forma C de la sal de calcio de ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico se muestra esencialmente en la FIG. 1. La pureza química de la Forma C de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio resulta además mayor que el 99,0%.
Una forma de cristal de la sal de estroncio de (6S)-5-metiltetrahidrofolato tiene un patrón de difracción de rayos X con picos de difracción en ángulos 20 de 6,5 ± 0,2 y 22,0 ± 0,2 en grados, en especial, tiene uno o más picos de difracción en ángulos 20 de 6,5 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, y 24,9 ± 0,2, y preferiblemente, tiene uno o más picos de difracción en ángulos 20 de 6,5 ± 0,1, 10,0 ± 0,1, 13,7 ± 0,1, 16,8 ± 0,1, 17,1 ± 0,1, 22,0 ± 0,1, y 24,9 ± 0,1, mediante el uso de radiación Cu-Ka. El patrón de difracción de rayos X de la forma de cristal de la sal de estroncio de (6S)-5-metiltetrahidrofolato muestra picos de difracción fuertes y espectros de bajo fondo, lo que indica alta cristalinidad.
El patrón de difracción de rayos X adicional de la sal de estroncio de (6S)-5-metiltetrahidrofolato se muestra esencialmente en la FIG. 2.
En la presente invención, el contenido de humedad de la forma de cristal de la sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato es del 10% al 18%, y además, del 15% al 17%.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para la preparación de la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio, donde el método incluye la cristalización de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio a partir de un medio polar a través de asistencia ultrasónica.
En incluso otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la preparación de una sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio, que incluye de manera específica las siguientes etapas:
(1) Neutralización de ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico con una base en un medio polar para disolución total; el medio polar puede ser agua, agua desionizada, o una solución que se forma mediante agua y un disolvente orgánico que puede mezclarse de manera uniforme con agua, y puede ser además una sal; un medio polar preferido es agua y agua desionizada. La base es una base inorgánica o base orgánica que puede formar una sal con ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico, la base inorgánica se selecciona a partir de bases metálicas alcalinas o bases metálicas alcalinotérreas, carbonatos y bicarbonatos; la base orgánica se selecciona a partir de amoníaco, aminas, piridinas o piperazinas, donde se prefieren hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco, metilamina, 4-dimetilpiridina o piperazina.
(2) Adición de sal de calcio o una solución de una sal de calcio.
(3) Calentamiento a una temperatura mayor que 30 °C, en especial a una temperatura de 30 °C a 60 °C o 60 °C a 100 °C.
(4) Introducción de ondas ultrasónicas y cristalización, y aislamiento de la forma C de cristal del cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio.
La tecnología ultrasónica es una técnica simple, no costosa y resulta segura y conveniente en cuanto al uso. Por un lado, una onda ultrasónica puede fortalecer la nucleación y crecimiento de cristales. En el proceso de cristalización, la introducción de ondas ultrasónicas puede generar un fenómeno de cavitación, cuando las burbujas de cavitación explotan, se produce un determinado microsurtidor, el microsurtidor colisiona con los granos de cristal que tienen un determinado tamaño, y una parte de los cristales colisionados sirve como germen para el crecimiento de cristal, promoviendo así el crecimiento de cristales. Por otro lado, en el proceso de cristalización, las ondas ultrasónicas son equivalentes a un catalizador, y excitan el movimiento molecular a través de la traslación, rotación e inversión, aumentando así la velocidad de cristalización del sistema entero, y acortando el tiempo de cristalización. Las ondas ultrasónicas pueden mejorar además la distribución de tamaño de partícula del producto, y con el aumento de la potencia ultrasónica, las partículas de cristal muestran una tendencia a la reducción. Debido a que no se agregan otros reactivos y no se introducen contaminantes en el proceso de cristalización, las ondas ultrasónicas pueden usarse para preparar materiales cristalinos muy puros, y esto resulta muy importante con respecto a algunos materiales con requerimientos muy estrictos en cuanto a pureza, en especial, productos farmacéuticos y alimentos. En comparación con otros métodos de partida para cristalización tal como método de partida de estimulación de cristalización y método de partida de carga de gérmenes para cristalización, el grado de supersaturación que se requiere para la cristalización ultrasónica es bajo, la velocidad de crecimiento es alta, el cristal que resulta es uniforme, completo y limpio, el rango de distribución de tamaño de cristal es pequeño y el coeficiente de variación es bajo.
Las ondas ultrasónicas se han usado en el área cristalina desde 1927. En los últimos años, la utilización de ondas ultrasónicas en industrias farmacéuticas y de químicos finos se promueve aún más. Ishtiaq et al. revisó la aplicación de ondas ultrasónicas en el campo farmacéutico (World Applied sciences Journal (2009), 6(7), 856-893). Sin embargo, hasta ahora, en la industria farmacéutica, solo algunos artículos científicos y patentes divulgan y aplican la técnica de cristalización ultrasónica, por ejemplo, paroxetina, aspartamo, ácido adípico, bromhidrato de fenoterol (Organic Process Research & Development 2005, 9, 923-932).
Los inventores aplican ondas ultrasónicas en el campo de la cristalización de ácido 5-metiltetrahidrofólico y sales de este por primera vez. Se ha descubierto en experimentos que cuando la potencia ultrasónica es de 0,01 W/ml a 1,0 W/ml, el cristal que resulta es uniforme, complete, y limpio, el rango de distribución de tamaño de cristal es pequeño, y la pureza es alta y por encima del 99,0%. Preferiblemente, la potencia ultrasónica es de 0,04 W/ml a 0,60 W/ml. La neutralización con una base en la Etapa (1) se refiere, de manera general, a neutralización a un valor de pH de alrededor de 7,0, de manera general, neutralización a un valor de pH de 6,5 a 8,5, preferiblemente, neutralización a un valor de pH de 7,0 a 7,5, y de mayor preferencia, neutralización a un valor de pH de 7,0. La base puede agregarse directamente, y puede agregarse además en la forma de una solución (por ejemplo, una solución acuosa). Este método no tiene requerimientos específicos en cuanto a la cantidad del medio polar, y una cantidad para una reacción general o un medio de cristalización resulta adecuado.
Cuando una solución de sal de calcio se usa en la Etapa (2), se usa, de manera general, una solución acuosa de una sal de calcio del 5% al 50%, preferiblemente, una solución acuosa de una sal de calcio del 25% al 50%.
La temperatura de calentamiento en la Etapa (3) es de 30 °C a 60 °C o de 60 °C a 100 °C, preferiblemente, de 40 °C a 80 °C, y más preferiblemente, de 65 °C a 70 °C.
En la Etapa (4), después de la cristalización ultrasónica y aislamiento del cristal, tienen lugar una etapa de lavado con agua y secado (secado al vacío a una temperatura de 20 °C a 40 °C).
La preparación de la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio mediante el uso de ondas ultrasónica puede llevarse a cabo de manera natural o llevarse a cabo mediante la introducción de un germen de sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato correspondiente.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición que contiene la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio según se describe anteriormente, debido a que las personas expertas en la técnica pueden comprender sobre la base del conocimiento en la técnica que la composición de la presente invención puede contener además un excipiente farmacéuticamente aceptable o transportador. El transportador incluye un diluyente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, y un antioxidante, y estos excipientes son excipientes que existen de manera convencional. La forma de preparación de la composición consiste en una preparación oral sólida o inyección, por ejemplo, tabletas, cápsulas, tabletas de desintegración oral, pastillas, preparaciones de liberación sostenida, inyecciones, y polvo liofilizado, que se prepara mediante métodos que se adoptan para formulaciones correspondientes.
Se proporciona una preparación que contiene una cantidad suficiente de la forma C de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio.
En otro aspecto, la presente invención divulga un uso de la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio y/o composición según se define anteriormente en la preparación de fármacos, aditivos alimentarios o suplementos nutricionales, donde los fármacos, aditivos alimentarios o suplementos nutricionales se usan para prevenir y/o tratar deficiencias o afecciones que impactan positivamente mediante la administración de la sal de 5-metiltetrahidrofolato.
Simplemente, por ejemplo, la forma C de cristal de la sal de calcio de (6S)-5-methyltetrahydrofolate y/o composición de la presente invención según se define anteriormente puede usarse en la preparación de fármacos, aditivos alimentarios, o suplementos nutricionales. Los fármacos, aditivos alimentarios, o suplementos nutricionales se usan para prevenir y/o tratar enfermedades neurológicas tales como encefalitis subaguda que se asocia con demencia o mielopatía vacuolar; desórdenes vasculares y cardiovasculares fisiológicos y patológicos severos, tales como enfermedades de oclusión arterial prematura, enfermedades vasculares severas en infancia y niñez, estenosis arterial progresiva, claudicación intermitente, hipertensión vascular renal, enfermedades cerebrovasculares isquémicas, oclusión prematura de vena retinal y arteria retinal, enfermedades de oclusión arterial cerebral, enfermedades de oclusión arterial periférica, y muerte prematura causada por enfermedades tromboembólicas y/o enfermedades cardíacas isquémicas; enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, enfermedad celíaca, artritis y afecciones inflamatorias; anemia megaloblástica, anemia causada por deficiencia de folato, mala absorción intestinal, se usan como antídoto para antagonistas de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato, pirimetamina o trimetoprima); se usan para prevenir efectos tóxicos graves causados por sobredosis de metotrexato o terapias de altas dosis, reduciendo los riesgos de abortos de la mujer y/o la producción de fetos con defectos del tubo neural, defectos de labio leporino y/o defectos del paladar, manteniendo y/o normalizando los niveles de homocisteína y/o metabolismo; cambios de síntesis del y/o funciones y/o variaciones en el ADN o ARN y cambios en la síntesis de células; y depresión.
La forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio de la presente invención muestra estabilidad química persistente y prolongada, y después de la exposición prolongada en el aire a una temperatura de 40 °C y humedad relativa del 60%, y el color de la forma del cristal no presenta cambios significativos, lo que resulta muy importante para la aplicación de la sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato en preparaciones farmacéuticas.
De manera adicional a la estabilidad química raramente alta, debería tenerse en cuenta que la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio de la presente invención tiene buena velocidad de disolución y en agua a una temperatura de 25 °C, el estado saturado puede alcanzarse fácilmente dentro de 1 min. La elevada velocidad de disolución no solo puede mejorar la productibilidad de las preparaciones para administración parenteral tales como inyecciones, facilitando así la producción industrial, sino que pueden realizarse además en preparaciones orales, teniendo así importantes ventajas biofarmacéuticas en la administración oral de fármacos, debido a que la elevada velocidad de disolución de los fármacos activos mejora la tasa de absorción del fármaco activo a través de la pared gastrointestinal. De manera adicional, la forma de cristal de la presente invención tiene además las ventajas de alta cristalinidad, distribución de partícula uniforme, superficie blanda, y alta pureza química de hasta por encima del 99.0 %.
El método para preparación de la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio de la presente invención tiene las ventajas de que las etapas de reacción son simples, no ocurre polución, la forma de cristal de la sal de calcio de ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico nueva que se obtiene tiene alta estabilidad química, alta pureza, alta velocidad de disolución, y alta biodisponibilidad, proporcionado así una nueva forma para preparar sal cristalina de (6S)-5-metiltetrahidrofolato.
La forma C de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio de la presente invención tiene las ventajas de excelentes propiedades fisicoquímicas, buena estabilidad, alta pureza, buena reproducibilidad, y resulta más adecuada para la producción en una escala industrial.
Breve descripción de los dibujos
La divulgación se comprenderá de manera más completa a partir de la descripción detallada que se ofrece en la presente a continuación para ilustración solamente, y sin limitar de este modo a la divulgación, y en la que:
La FIG. 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de la Forma C de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio;
La FIG. 2 muestra un patrón de difracción de rayos X de la forma de cristal de la sal de estroncio de (6S)-5-metiltetrahidrofolato; y
La FIG. 3 muestra la distribución de diámetro de partícula de la Forma C de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio que se obtiene a través del método de preparación de la presente invención.
Descripción detallada
Sin mayor descripción, haciendo referencia a la descripción anterior, las personas expertas en la técnica pueden implementar la presente invención al máximo. Las siguientes realizaciones específicas preferidas son solo ejemplos, y no limitan de ninguna manera la divulgación de la presente invención.
Realización 1
Se agregaron 15,0 g de (6S)-5-MTHF a 325 ml de agua desionizada, y se agregó una solución del NaOH al 10% con agitación para neutralización a un valor de pH de 7,8 hasta que el (6S)-5-MTHF se disolvió por completo. A continuación, se agregaron 37,5 g de solución de cloruro de calcio (que contenía 9,0 g de cloruro de calcio), la solución de reacción que resultó se transfirió a un reactor ultrasónico que tiene una densidad de potencia de 0,04 W/ml a una temperatura de 72 °C, y después de una reacción ultrasónica de 40 min, la solución de reacción se filtró, y se lavó con agua, etanol y acetona, respectivamente. Después de secado al vacío a 25 °C, se obtuvieron 13,5 g de Forma C de la sal de calcio de (6S)-5-MTHF blanca. La pureza química es del 99,25% (se detecta mediante HPLC), y el contenido de humedad es del 10,67%.
Realización 2
Se agregaron 10,0 g de (6S)-5-MTHF a 250 ml de agua, y se agregó una solución del NaOH al 10% con agitación para neutralización a un valor de pH de 7,4 hasta que el (6S)-5-MTHF se disolvió por completo. A continuación, se agregaron 25 g de solución de cloruro de calcio (que contenía 6,0 g de cloruro de calcio), la solución de reacción que resultó se transfirió a un reactor ultrasónico que tiene una densidad de potencia de 0,03 W/ml a una temperatura de 60 °C, y después de una reacción ultrasónica de 40 min, la solución de reacción se filtró, y se lavó con agua y acetona. Después de secado al vacío a 30 °C, se obtuvieron 9,2 g de Forma C de la sal de calcio de (6S)-5-MTHF blanca. La pureza química es del 99,01% (se detecta mediante HPLC), y el contenido de humedad es del 15,8%.
Realización 3
Se agregaron 10,0 g de (6S)-5-MTHF a 150 ml de agua, y se agregó amoníaco con agitación para neutralización a un valor de pH de 7,4 hasta que el (6S)-5-MTHF se disolvió por completo. A continuación, se agregaron 12 g de solución de cloruro de calcio (que contenía 3,0 g de cloruro de calcio), la solución de reacción que resultó se transfirió a un reactor ultrasónico que tiene una densidad de potencia de 0,05 W/ml a una temperatura de 40 °C, y después de una reacción ultrasónica de 100 min, la solución de reacción se filtró, y se lavó con agua y acetona. Después de secado al vacío a 25 °C, se obtuvieron 9,0 g de Forma C de la sal de calcio de (6S)-5-MTHF blanca. La pureza química es del 99,60% (se detecta mediante HPLC), y el contenido de humedad es del 17,76%.
Realización 4
Se agregaron 40,0 g de (6S)-5-MTHF a 1.000 ml de agua, y se agregó una solución de NaOH al 10% con agitación para neutralización a un valor de pH de 7,8 hasta que el (6S)-5-MTHF se disolvió por completo. A continuación, se agregaron 96 g de solución de cloruro de calcio (que contenía 24 g de cloruro de calcio), la solución de reacción que resultó se transfirió a un reactor ultrasónico que tiene una densidad de potencia de 0,56 W/ml a una temperatura de 90 °C, y después de una reacción ultrasónica de 30 min, la solución de reacción se filtró, y se lavó con agua y acetona. Después de secado al vacío a 25 °C, se obtuvieron 36,0 g de Forma C de la sal de calcio de (6S)-5-MTHF blanca. La pureza química es del 99,77% (se detecta mediante HPLC), y el contenido de humedad es del 16,39%.
Realización 5: sal de estroncio (no de la invención)
Se agregaron 6,0 g de (6S)-5-MTHF a 150 ml de agua, y se agregó una solución de NaOH al 10% con agitación para neutralización a un valor de pH de 7,3 hasta que el (6S)-5-MTHF se disolvió por completo. A continuación, se agregaron 7,29 g de solución de cloruro de estroncio (que contenía 1,8 g de cloruro de estroncio), la solución de reacción que resultó se transfirió a un reactor ultrasónico que tiene una densidad de potencia de 0,30 W/ml a una temperatura de 70 °C, y después de una reacción ultrasónica de 20 min, la solución de reacción se filtró, y se lavó con agua y acetona. Después de secado al vacío a 25 °C, se obtuvieron 4,2 g de la sal de estroncio de (6S)-5-MTHF blanca. La pureza química es del 97,57% (se detecta mediante HPLC), y el contenido de humedad es del 15,02%.
Realización 6
Se agregaron 9,0 g de (6S)-5-MTHF a 225 ml de agua, y se agregó una solución de NaOH al 10% con agitación para neutralización a un valor de pH de 7,1 hasta que el (6S)-5-MTHF se disolvió por completo. A continuación, se agregaron 10,2 g de solución de cloruro de calcio (que contenía 2,7 g de cloruro de calcio), la solución de reacción que resultó se transfirió a un reactor ultrasónico que tiene una densidad de potencia de 0,20 W/ml a una temperatura de 70 °C, y después de una reacción ultrasónica de 20 min, la solución de reacción se filtró, y se lavó con agua y acetona. Después de secado al vacío a 25 °C, se obtuvieron 6,1 g de Forma C de la sal de calcio de (6S)-5-MTHF blanca. La pureza química es del 99,08% (se detecta mediante HPLC), y el contenido de humedad es del 15,20%.
Realización 7
Se agregaron 18,0 g de (6S)-5-MTHF a 450 ml de agua, y se agregó una solución de NaOH al 10% con agitación para neutralización a un valor de pH de 7,3 hasta que el (6S)-5-MTHF se disolvió por completo. A continuación, se agregaron 21,6 g de solución de cloruro de calcio (que contenía 5,4 g de cloruro de calcio), la solución de reacción que resultó se transfirió a un reactor ultrasónico que tiene una densidad de potencia de 0,04 W/ml a una temperatura de 70 °C, y después de una reacción ultrasónica de 30 min, la solución de reacción se filtró, y se lavó con agua y acetona. Después de secado al vacío a 25 °C, se obtuvieron 13,9 g de Forma C de la sal de calcio de (6S)-5-MTHF blanca. La pureza química es del 99,53% (se detecta mediante HPLC), y el contenido de humedad es del 16,4%.
Realización 8
Se agregaron 2,0 g de (6S)-5-MTHF a 50 ml de agua, y se agregó hidróxido de sodio con agitación para neutralización a un valor de pH de 7,2 hasta que el (6S)-5-MTHF se disolvió por completo. A continuación, se agregaron 2 g de solución de cloruro de calcio (que contenía 0,5 g de cloruro de calcio), la solución de reacción que resultó se transfirió a un reactor ultrasónico que tiene una densidad de potencia de 0,05 W/ml a una temperatura de 50 °C, y después de una reacción ultrasónica de 60 min, la solución de reacción se filtró, y se lavó con agua y acetona. Después de secado al vacío a 40 °C, se obtuvieron 1,0 g de Forma C de la sal de calcio de (6S)-5-MTHF blanca. La pureza química es del 99,01% (se detecta mediante HPLC), y el contenido de humedad es del 15,6%.
A pesar de que las realizaciones específicas anteriores solo divulgan los métodos de preparación del cristal de la sal de calcio de ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico y del cristal de la sal de estroncio de (6S)-5-metiltetrahidrofolato, las personas expertas en la técnica pueden preparar otros tipos de cristales de sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato de acuerdo con las enseñanzas de los métodos de preparación, en particular los cristales de sales metálicas alcalinotérreas de ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico.
Realización 9
Con el fin de determinar la estabilidad de la forma de cristal nueva de la Forma C de la sal de calcio de (6S)-5-MTHF, la forma de cristal se colocó en el aire a una temperatura de 40 °C y una humedad relativa del 60%, y el contenido de la sal de calcio de (6S)-5-MTHF remanente se midió de manera periódica.
Figure imgf000008_0002
Los resultados muestran que la Forma C de la sal de calcio de (6S)-5-MTHF tiene buena estabilidad, que resulta beneficiosa con respecto a la producción y almacenamiento de preparaciones farmacéuticas.
Realización 10: Distribución de diámetro de partícula de la Forma C de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio.
La FIG. 3 muestra la distribución de diámetro de partícula de la Forma C de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio que se obtiene a través del método de preparación de la presente invención. Puede observarse a partir de la FIG. 3 que el tamaño de partícula se encuentra en distribución normal, lo que indica que el cristal que se trata mediante ondas ultrasónicas tiene un tamaño de partícula relativamente uniforme.
Realización 11: Condiciones y datos del patrón de difracción de rayos X de la forma de Cristal
Instrumento: Bruker DS advance XRD
Rayo de difracción: CuKa (40 kV, 40 mA)
Tasa de barrido: 80°/min (valor de 20)
Rango de barrido: 2° a 45° (valor de 20)
Informe de búsqueda de picos (37 picos, Max P/N= 46,1)
PICO: 35-pts/Filtro parabólico, Umbral=3,0, Corte=0,1%, BG=3/1,0, Pico-Superior=Cumbre
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Realización 12: Condiciones y datos del patrón de difracción de rayos X de la forma de cristal de la sal de estroncio Instrumento: Bruker D8 advance XRD
Rayo de difracción: CuKa (40 kV, 40 mA)
Tasa de barrido: 8°/min (valor de 20)
Rango de barrido: 5° a 45° (valor de 20)
Informe de búsqueda de picos (36 picos, Max P/N= 20,9)
PICO: 29-pts/Filtro parabólico, Umbral=3,0, Corte=0,1%, BG=3/1,0, Pico-Superior=Cumbre
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Por lo tanto, la presente invención se refiere a la forma de cristal de la sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato que se prepara mediante el método anterior.
La forma de cristal de la sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato es:
(a) La Forma C de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio, donde el patrón de difracción de rayos X tiene picos de difracción en ángulos 20 de 6,3 ± 0,2 y 19,2 ± 0,2; o
(b) La forma de cristal de la sal de estroncio de (6S)-5-metiltetrahidrofolato, donde el patrón de difracción de rayos X tiene picos de difracción en ángulos 20 de 6,5 ± 0,2 y 22,0 ± 0,2.
Preferiblemente, la forma de cristal de la sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato es:
(a) la Forma C de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio, donde el patrón de difracción de rayos X tiene picos de difracción en ángulos 20 de 3,2 ± 0,2, 6,3 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 19,2 ± 0,2 y 32,6 ± 0,2; o
(b) La forma de cristal de la sal de estroncio de (6S)-5-metiltetrahidrofolato, donde el patrón de difracción de rayos X tiene picos de difracción en ángulos en los ángulos 20 de 6,5 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 22.0 ± 0,2, y 24,9 ± 0,2.
Preferiblemente, la forma de cristal de la sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato es:
(a) la Forma C de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio, donde el patrón de difracción de rayos X tiene picos de difracción en ángulos 20 de 3,2 ± 0,1, 6,3 ± 0,1, 13,2 ± 0,1, 14,6 ± 0,1, 19,2 ± 0,1 y 32,6 ± 0,1; o
(b) La forma de cristal de la sal de estroncio de (6S)-5-metiltetrahidrofolato, donde el patrón de difracción de rayos X tiene picos de difracción en ángulos en los ángulos 20 de 6,5 ± 0,1, 10,0 ± 0,1, 13,7 ± 0,1, 16,8 ± 0,1, 17,1 ± 0,1, 22.0 ± 0,1, y 24,9 ± 0,1.
Específicamente, la forma de cristal de la sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato es:
(a) El patrón de difracción de rayos X de la Forma C de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofólico de calcio se muestra esencialmente en la FIG. 1; o
(b) El patrón de difracción de rayos X de la forma de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofólico de estroncio se muestra esencialmente en la FIG. 2.
Las realizaciones preferidas o específicas de la presente invención se describen anteriormente en detalle. Debería comprenderse que las personas expertas en la técnica pueden llevar a cabo diversas modificaciones y variaciones de acuerdo con el concepto de diseño de la presente invención sin ningún trabajo creativo. Por lo tanto, todas las soluciones técnicas que pueden obtenerse por personas expertas en la técnica a través de análisis lógico, experimentos razonables o limitados sobre la base de la técnica anterior de acuerdo con el concepto de diseño de la presente invención deberán caer dentro del alcance de la presente invención y/o del alcance de protección definido mediante las reivindicaciones.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. La forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio, en la que:
(a) el patrón de difracción de rayos X de la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio se muestra en la siguiente tabla:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
2. Un método para preparar la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la Forma C de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio se cristaliza a partir de un medio polar, en el que las ondas ultrasónicas se usan en el proceso de cristalización.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el proceso de cristalización se lleva a cabo a una temperatura dentro del rango de 30 °C a 60 °C o de 60 °C a 100 °C.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en el que el proceso de cristalización incluye las siguientes etapas:
(a) agregar el ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico a un medio polar y neutralizarlo con una base;
(b) agregar una sal de calcio o una solución de una sal de calcio;
(c) calentar a una temperatura dentro del rango de 30 °C a 60 °C o de 60 °C a 100 °C; y
(d) introducir ondas ultrasónicas para cristalización, y aislar el cristal de la sal de (6S)-5-metiltetrahidrofolato.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el medio polar en la Etapa a) es agua, agua desionizada o una solución que se forma mediante agua y un disolvente orgánico que puede mezclarse con agua de manera uniforme.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la base de la Etapa a) se selecciona a partir de hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco, metilamina, 4-dimetil-piridina o piperazina.
7. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en el que la densidad de potencia ultrasónica es de 0,01 w/ml a 1,0 w/ml.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la densidad de potencia ultrasónica es de 0,04 w/ml a 0,60 w/ml
9. Una composición farmacéutica que comprende la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio de acuerdo con la reivindicación 1 como un ingrediente activo principal y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Una preparación, que comprende la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio de acuerdo con la reivindicación 1 como ingrediente activo principal.
11. Un uso de la forma C de cristal de la sal (6S)-5-metiltetrahidrofolato de calcio de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de fármacos como un ingrediente farmacéutico activo o aditivos alimentarios.
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