ES2966943T3 - Sales cristalinas de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina - Google Patents

Sales cristalinas de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina Download PDF

Info

Publication number
ES2966943T3
ES2966943T3 ES19737497T ES19737497T ES2966943T3 ES 2966943 T3 ES2966943 T3 ES 2966943T3 ES 19737497 T ES19737497 T ES 19737497T ES 19737497 T ES19737497 T ES 19737497T ES 2966943 T3 ES2966943 T3 ES 2966943T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
ethyl ester
salt
tetrahydrofolic acid
valine ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19737497T
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Moser
Viola Groehn
Stamm Ruth Boehni
Fritz Blatter
Martin Szelagiewicz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2966943T3 publication Critical patent/ES2966943T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a una sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina en la que la relación molar de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina es de 1: 0,3 a 1:3,0 (en mol/mol) y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, así como a un proceso de obtención de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sales cristalinas de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina
La presente invención se refiere a una sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina, en la que la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y el éster etílico de L-valina es de 1:0,3 a 1:3,0 (en mol/mol) y/o sus hidratos y/o solvatos.
Los tetrahidrofolatos se utilizan predominantemente como la sal de calcio del ácido 5-formiltetrahidrofólico (leucovorina y levoleucovorina), como la sal de calcio del ácido 5-metiltetrahidrofólico (Metafolin®) o como la sal sulfato del ácido 5,10-metilentetrahidrofólico (Modufolin®). Los campos más prominentes de uso son el tratamiento de la anemia megaloblástica por ácido fólico, como antídoto para aumentar la compatibilidad de los antagonistas del ácido fólico, especialmente de aminopterina y metotrexato, en la terapia antineoplásica («rescate antifolato»), para aumentar el efecto terapéutico de las pirimidinas fluoradas y para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, como la psoriasis y la artritis reumatoide, para aumentar la compatibilidad de determinados fármacos antiparasitarios para mutaciones, por ejemplo trimetoprim-sulfametoxazol, así como para disminuir la toxicidad de los dideazatetrahidrofolatos en la quimioterapia.
La sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se utiliza en particular como fármaco y como aditivo ali mentario, como un preparado vitamínico, para la prevención de los defectos del tubo neural, para el tratamiento de las enfermedades depresivas y para influir en los niveles de homocisteína.
Es sabido que el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y sus sales son extremadamente inestables. En particular, estas son muy sensibles a la oxidación (véase también A.L. Fitzhugh, Pteridines 4 (4), 187-191 (1993) a este respecto) y, por tanto, difícil de producir a un nivel de pureza aceptable para un principio activo farmacéutico o un aditivo alimentario.
Se han empleado diversos métodos, como la exclusión de oxígeno al nivel más completo posible o la adición de antioxidantes como ácido ascórbico o L-glutatión reducido, para solucionar la inestabilidad del ácido 5-metiltetrahidrofólico y sus sales.
En el documento US 6441 168 B1 se describen sales de metales alcalinotérreos del ácido 5-metiltetrahidrofólico, especialmente la sal de calcio, su cristalización y su uso. El inconveniente de esta sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico es que existe en su forma cristalina hasta en cuatro modificaciones polimórficas. Por lo tanto, el proceso de fabricación de la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene que estar controlado de forma muy precisa. Adicionalmente, la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico del documento US 6441 168 B1 típicamente contiene una red cristalina de todas sus formas polimórficas con al menos uno, pero hasta un máximo de cuatro equivalentes de agua por equivalente de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
En el documento US 2016207925 A1 se reivindican composiciones liofilizadas, secadas por atomización o hervidas que comprenden L-asparagina o L-arginina junto con ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. No obstante, las composiciones descritas son mezclas no estequiométricas sencillas que existen en un estado amorfo.
Las nuevas formas cristalinas de un compuesto farmacéuticamente útil ofrecen una oportunidad para mejorar el perfil de rendimiento de un medicamento y/o vitamina/alimentos medicinales. Esto amplía la reserva de materiales que un científico de formulación tiene disponible para diseñar nuevas formas farmacéuticas con características mejoradas.
El problema técnico que subyace a la presente invención es el suministro de una forma cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico que supere los inconvenientes de la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico conocida en la técnica.
Adicionalmente, las nuevas formas cristalinas a menudo muestran diferentes características físicas y/o biológicas deseadas, que pueden ayudar en la fabricación o formulación del compuesto activo, a los niveles de pureza y uniformidad requeridos para su autorización reglamentaria.
En beneficio de la estabilidad de los tetrahidrofolatos, el objetivo siempre es proporcionar un compuesto que tenga una baja absorción de agua durante su almacenamiento y que pueda secarse suficientemente durante la fabricación. Además, son muy deseables fármacos que no absorban grandes cantidades de agua en condiciones ambientales. Son especialmente deseables las sustancias que no cambian su contenido de agua cuando cambia la humedad ambiental relativa, ya que grandes cambios en el contenido de agua debido a cambios en la humedad ambiental relativa dificultan la obtención de una mayor precisión con respecto a la forma farmacéutica.
El problema técnico se resuelve mediante una sal cristalina formada por ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofól¡co y éster etílico de L-valina, en la que la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y el éster etílico de L-valina es de 1:0,3 a 1:3,0 (en mol/mol) y/o sus hidratos y/o solvatos.
La forma sólida de la presente invención posee características farmacológicas mejoradas, por lo que ofrece posibilidades potenciadas para modular y diseñar fármacos mejorados. En comparación con las formas polimórficas cristalinas de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico conocida en la técnica, la adsorción de agua de la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina es significativamente menor, lo que lleva a un control sustancialmente mejorado sobre el nivel de la forma farmacéutica objetivo en el fármaco debido a que el cambio de las cantidades de agua adsorbidas en condiciones cambiantes de humedad relativa es significativamente menos pronunciado. Otro aspecto ventajoso de la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina es que puede lograrse una alta pureza química y óptica del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico en una única etapa de cristalización.
Supone una ventaja que un fármaco tenga una alta solubilidad cinética cuando se administra por vía oral, ya que esto lleva a una biodisponibilidad mejorada y más rápida. Por consiguiente, el medicamento puede llevar a cabo su función con mayor facilidad.
El ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico es poco hidrosoluble. Es sabido que la forma termodinámicamente estable de la sal de calcio (forma III) muestra una hidrosolubilidad de aproximadamente 2,5 mg/ml y la solubilidad de la forma I metaestable es de aproximadamente 10 mg/ml a temperatura ambiente. En determinadas condiciones de pH, en particular cuando el pH del entorno es más bajo que el pH de equilibrio de una sal en concreto, las sales pueden potencialmente desproporcionarse en un ácido libre y, en consecuencia, su solubilidad disminuye considerablemente. Por lo tanto, las solubilidades termodinámicas de las sales reivindicadas a valores de pH desde aproximadamente neutros hasta valores más bajos son inaccesibles debido a la lenta desproporción de las sales (formación de ácido libre poco soluble). No obstante, la biodisponibilidad está dominada por los efectos cinéticos. La administración de una forma sólida de un fármaco va seguida de su disolución y, tras el primer paso de disolución, los fluidos corporales diluyen y distribuyen el fármaco. Por tanto, la solubilidad cinética es un parámetro fundamental que influye en la biodisponibilidad, ya que el fármaco inicialmente disuelto se diluye y transporta con facilidad. En el caso de la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y L-valina se encontró, sorprendentemente, que la solubilidad cinética mejora aproximadamente un 50 % en comparación con la sal de calcio conocida (forma I metaestable). Presumiblemente, la diferencia en la solubilidad cinética de la sal de la presente invención con respecto a la forma termodinámicamente estable de la sal de calcio (forma III) podría ser incluso mayor. Por lo tanto, de manera temporal, puede alcanzarse una concentración de fármaco mucho mayor.
Preferiblemente, la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y el éster etílico de L-valina es de 1:0,5 a 1:2,5 (en mol/mol).
Incluso más preferiblemente, la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y el éster etílico de L-valina es de 1:0,75 a 1:1,25 (en mol/mol).
Más preferiblemente, la relación entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y el éster etílico de L-valina es de aproximadamente 1:1 (en mol/mol) y/o sus hidratos y/o solvatos.
Preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) con al menos un pico característico (expresado en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionado a partir de los siguientes picos localizados a 5,8; 6,9; 14,0; 19,0; 19,3; 22,2 y 25,9 (forma A).
Más preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXRD con al menos tres picos característicos (expresados en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionados a partir de los siguientes picos localizados a 5,8; 6,9; 14,0; 19,0; 19,3; 22,2 y 25,9 (forma A) e incluso más preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXRD con picos característicos (expresados en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) en 5,8; 6,9; 14,0; 19,0; 19,3; 22,2 y 25,9 (forma A).
Incluso más preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina que tiene un patrón de PXRD con al menos un pico característico (expresado en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionado a partir de los siguientes picos localizados a 5,8; 6,9; 12,6; 14,0; 14,9; 17,5; 18,0; 19,0; 19,3; 20,0; 22,2 y 25,9 (forma A).
Más preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXRD sustancialmente como se muestra en la figura 1 (forma A).
Preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXRD con al menos un pico característico (expresado en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionado a partir de los siguientes picos localizados a 4,9; 7,4; 8,5; 14,1; 15,8; 16,3; 17,2; 18,6; 22,2 y 24,5 (forma B).
Más preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXRD con al menos tres picos característicos (expresados en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionados a partir de los siguientes picos localizados a 4,9; 7,4; 8,5; 14,1; 15,8; 16,3; 17,2; 18,6; 22,2 y 24,5 (forma B) e incluso más preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXRD con picos (expresados en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) en 4,9; 7,4; 8,5; 14,1; 15,8; 16,3; 17,2; 18,6; 22,2 y 24,5 (forma B).
Incluso más preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXRD con al menos un pico característico (expresado en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionado a partir de los siguientes picos localizados a 4,9; 7,4; 8,5; 14,1; 15,8; 17,2; 18,4; 18,6; 20,3; 20,9; 21,1; 22,2; 24,5 y 25,7 (forma B) y más preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXRD sustancialmente como se muestra en la figura 2 (forma B).
Incluso más preferiblemente, las sales cristalinas mencionadas anteriormente tienen al menos el 99 % en peso o más de pureza química y/o estereoisomérica.
Un aspecto adicional de la presente invención es un proceso para obtener la sal cristalina que comprende ácido 5 metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina que comprende las etapas de:
i) proporcionar una mezcla de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina, opcionalmente en un solvente o mezcla de solventes adecuados;
ii) añadir una base, opcionalmente en un solvente o mezcla de solventes adecuados, para disolver los compuestos; iii) calentar la composición hasta al menos 60 °C y, opcionalmente, llevar a cabo una filtración para aclarar la solución;
iv) cristalizar y enfriar la mezcla a una temperatura de entre 1 y 30 °C, añadir opcionalmente más solvente o mezcla de solventes; y
v) aislar el material sólido obtenido y, opcionalmente, secar el producto.
Preferiblemente, la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y el clorhidrato de éster etílico de L-valina de la etapa i) está en el rango de 1:1 a 1:3.
Más preferiblemente, el solvente es agua.
En las etapas iii) y/o iv) pueden añadirse cristales semilla.
Preferiblemente el éster etílico de L-valina se utiliza como clorhidrato de éster etílico de L-valina.
También forma parte de la presente invención una composición farmacéutica, aditivo alimentario y/o preparado que comprende la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y, opcionalmente, uno o más excipientes aceptables.
La composición farmacéutica puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparados líquidos orales, polvos, liofilizados, gránulos, pastillas, polvos para reconstitución, suspensiones para inyección o infusión, o supositorios.
La composición farmacéutica puede además comprender al menos un fármaco adicional y, preferiblemente, es una composición farmacéutica para administración por vía oral, parenteral, intramuscular, intraespinal, intratecal, periodontal, tópica o rectal.
También está cubierto por la presente invención el uso de la sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina como constituyente para la producción de fármacos y/o como aditivo alimentario.
La sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina puede usarse en el tratamiento de reducción de homocisteína, anemia, defectos del tubo neural, enfermedades cardiovasculares, depresión, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer y osteoporosis y/o tratamiento dietético de niveles bajos de folato en plasma y/o en eritrocitos y/o en líquido cefalorraquídeo y/o en el sistema nervioso central o periférico.
En resumen, el perfil de propiedades ofrecido por la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina de la presente invención es ventajoso para su uso en medicamentos o como aditivo alimentario.
Especialmente, un experto no podría prever el bajo cambio en el contenido de agua en un ambiente con una humedad relativa del 20 al 75 %.
Además, la solubilidad cinética es mayor, lo que tampoco podría haber previsto un experto.
Ejemplos
Difracción de rayos X en polvo
Difractómetro Stoe Stadi P equipado con un detector Mythen1K; radiación Cu-Ka1; condiciones de medición estándar: transmisión; potencia del tubo 40 kV y 40 mA; monocromador curvo de Ge; tamaño de paso 0,02°20, tiempo de paso de 48 s, rango de barrido de 1,5-50,5°20; modo del detector: barrido por pasos; paso del detector de 1°20; preparación de muestra estándar: se colocaron de 10 a 20 mg de muestra entre dos hojas de acetato; soporte de muestra: soporte de muestra de transmisión Stoe; la muestra estaba en rotación durante la medición. Todas las preparaciones de las muestras y las mediciones se realizaron en una atmósfera de aire ambiente.
TG-FTIR
Las medidas termogravimétricas se realizaron con una microbalanza térmica Netzsch TG-209 acoplada a un espectrómetro FTIR modelo Vector 22 de Bruker (platillos de muestras con un orificio, atmósfera de N2, velocidad de calentamiento 10 K/min).
DVS
Las medidas de adsorción dinámica de vapor (DVS, por sus siglas en inglés) se llevan a cabo típicamente con un sistema SPS11-100n «Sorptions Prüfsytem» de ProUmid (anteriormente «Projekt Messtechnik»), August-Nagel-Str.
23, 89079 Ulm (Alemania).
Las medidas de DVS se realizaron del siguiente modo: la muestra se colocó en un soporte de aluminio sobre una microbalanza y se dejó equilibrar a una h.r. del 50 % antes de iniciar el programa de humedad predefinido:
(1) mantener dos horas con una humedad relativa (h.r.) constante del 50 %; a continuación
(2) elevar la h.r. al 95 % a una velocidad del 5 % por hora;
(3) mantener la h.r. al 95 % durante cinco horas;
(4) reducir la h.r. al 0 % a una velocidad del 5 % por hora;
(5) mantener la h.r. al 0 % durante cinco horas;
(6) elevar la h.r. al 95 % a una velocidad del 5 % por hora;
(7) mantener la h.r. al 95 % durante cinco horas;
(8) reducir la h.r. al 0 % a una velocidad del 5 % por hora;
(9) mantener la h.r. al 0 % durante cinco horas;
(10) elevar la h.r. al 50 % a una velocidad del 5 % por hora;
(11) mantener la h.r. al 50 % durante una hora.
Ejemplo 1: Preparación de la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina sin semillas Se disolvieron 478 mg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico monohidrato a temperatura ambiente en 2,00 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 1,00 molar y se añadieron 546 mg de clorhidrato de éster etílico de L-valina. La solución se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos y se añadieron 0,300 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1,00 molar. Durante la agitación, la solución cambió gradualmente a una suspensión concentrada. Se añadió 1,00 ml de agua y la suspensión se sonicó. Se añadieron 0,300 ml adicionales de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 molar y la suspensión se sonicó de nuevo. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 70 minutos y el material sólido se separó por filtración mediante centrifugación en condiciones ambientales. Se añadieron 0,5 ml de agua al material sólido húmedo en el dispositivo de centrífuga con filtro y se repitió la centrifugación. Esta etapa de lavado se repitió dos veces más utilizando 0,50 ml y 1,00 ml de agua, respectivamente. La torta de filtración húmeda se transfirió a un filtro de vidrio sinterizado y se secó al aire mediante secado al aire ambiente (aproximadamente 22 °C/aproximadamente 34 % de h.r.) a través del filtro de vidrio durante aproximadamente 20 minutos. El material seco se examinó mediante RMN 1H y se identificó como una sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina 1:1. El análisis de la muestra mediante TG-FTIR mostró un contenido de agua de aproximadamente el 0,5 %. Se llevó a cabo una difracción de rayos X en polvo y se obtuvo el patrón de PXRD de la forma A de la sal del éster etílico de L-valina, sustancialmente como se muestra en la figura 1.
Ejemplo 2: Secado al vacío de la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina Se secaron al vacío aproximadamente 112 mg del material cristalino según el ejemplo 1 a temperatura ambiente y aproximadamente 10 mbar durante aproximadamente una hora, seguido de ventilación utilizando aire ambiente (aproximadamente 22 °C/aproximadamente 23 % de h.r.). El análisis de la muestra mediante TG-FTIR mostró un contenido de agua de aproximadamente el 0,3 %.
Se preparó una alícuota de la muestra entre dos láminas de acetato para PXRD a temperatura ambiente y una humedad relativa de aproximadamente el 25 %. Se llevó a cabo una difracción de rayos X en polvo y se obtuvo el patrón de PXRD de la forma A de la sal del éster etílico de L-valina, como se muestra en la figura 1, donde se muestran picos en los ángulos 2-zeta según se enumera en la tabla 1.
Tabla 1: Ángulos 2-zeta, distancias interplanares e intensidades cualitativas de la forma A de la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina según el ejemplo 2. Intensidad mf = muy fuerte, f = fuerte, m = media, d = débil y md = muy débil. Téngase en cuenta que los valores de intensidad pueden variar sustancialmente debido a efectos de orientación preferidos.
Ejemplo 3: Formación del hidrato de la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrah¡drofólico y éster etílico de L-valina
Aproximadamente 100 mg del material cristalino producido según el ejemplo 1 se mantuvo a temperatura ambiente y con una humedad relativa del 75 % durante 14 días. Se preparó una alícuota de la muestra para PXRD entre dos láminas de Kapton a temperatura ambiente y una humedad relativa de aproximadamente el 55 %. Se llevó a cabo una difracción de rayos X en polvo y se obtuvo el patrón de PXRD de la forma B de la sal del éster etílico de L-valina, como se muestra en la figura 2, donde se muestran picos en los ángulos 2-zeta según se enumera en la tabla 2.
Tabla 2: Ángulos 2-zeta, distancias interplanares e intensidades cualitativas para la forma B de la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina según el ejemplo 3. Intensidad mf = muy fuerte, f = fuerte, m = media, d = débil y md = muy débil. Téngase en cuenta que los valores de intensidad pueden variar sustancialmente debido a efectos de orientación preferidos.
Ejemplo 4: Preparación de la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrah¡drofólico y éster etílico de L-valina
Se disolvieron 4,78 g de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico monohidrato (ensayo: 94,6 %, contenido de [6S]: 97,6 %) a temperatura ambiente en 20,0 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 1,0 molar. Se añadieron 5,47 g de clorhidrato del éster etílico de L-valina. A continuación, se añadieron a la solución 3,0 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 molar. Durante la agitación, la solución cambió gradualmente a una suspensión ligera. Se añadieron otros 2,0 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 molar en porciones de 0,5 ml. La suspensión ligera se sembró con la sal cristalina obtenida en el ejemplo 1. Se añadió 1,0 ml más de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 molar. El material sólido se separó mediante filtración y se lavó con 3,0 ml de agua. El sólido obtenido se secó a 36 °C/0-10 mbar. El material seco (2,61 g que se corresponde con un rendimiento corregido del ensayo del 43 %) se examinó mediante PXRD y HPLC. El ensayo para el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico fue del 74,8 % p/p. Se obtuvo un patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la figura 1 (forma A). La cromatografía HPLC mostró un contenido de [6S] del 99,9 %.
Ejemplo 5: Higroscopicidad y contenido de agua (experimentos de DVS)
Se pesaron 21 mg de la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico L-valina según el ejemplo 2 en un recipiente de muestras de aluminio para medidas de DVS. Se llevó a cabo una medida de DVS con un sistema SPS11-100n «Sorptions Prüfsytem» de ProUmid, August-Nagel-Str. 23, 89079 Ulm (Alemania). En los barridos de humedad relativa (h.r.) se utilizaron velocidades de cambio de 5 % por hora. El recipiente de muestras se colocó en el instrumento y se inició un programa de cambio de humedad relativa definido según las siguientes etapas:
(1) mantener la h.r. durante 2 horas al 50 %; a continuación
(2) realizar un barrido de la h.r. del 50 ^ 0 % a una velocidad del 5 % por hora y mantener la h.r. al 0 % durante 5 horas; a continuación
(3) realizar un barrido de la h.r. del 0 ^ 75 % a una velocidad del 5 % por hora y mantener la h.r. al 75 % durante 5 horas; a continuación
(4) realizar un barrido de la h.r. del 75 ^ 0 % a una velocidad del 5 % por hora y mantener la h.r. al 0 % durante 5 horas;
(5) realizar un barrido de la h.r. del 0 ^ 75 % a una velocidad del 5 % por hora y mantener la h.r. al 75 % durante 5 horas; a continuación
(6) realizar un barrido de la h.r. del 75 ^ 50 % a una velocidad del 5 % por hora y mantener la h.r. al 50 % durante 2 horas;
En paralelo, se aplicó exactamente el mismo protocolo a una muestra de la sal de calcio como referencia y el resultado se muestra en la figura 3. Dentro del intervalo de humedad relativa del 0 al 55 %, la masa relativa de la muestra de la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina (línea continua) cambia menos del 1 %, mientras que la masa relativa de la muestra de la sal de calcio (línea discontinua) cambia aproximadamente el 6 %.
Ejemplo 6: Solubilidad cinética de la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina Se pesaron 42,5 mg de la forma anhidro de la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina (forma A) según el ejemplo 2 en un vial de vidrio de 7 ml con tapón de rosca. Se añadieron 2,00 ml de agua purificada/desionizada (por ejemplo, agua para cromatografía) al sólido utilizando una pipeta volumétrica regulable. La mezcla se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante un minuto. Pasado el minuto se observó una suspensión diluida, lo que sugería que se había disuelto la mayor parte de la muestra. La suspensión diluida se filtró mediante filtración por centrifugación y se transfirieron 1,50 ml de la solución acuosa a un vial de vidrio tarado (aproximadamente 10 ml de volumen). El agua se evaporó en un secador de aire a 40 °C durante aproximadamente 15 horas, después a 50 °C durante aproximadamente ocho horas y, posteriormente, el secado se completó a 50 °C al vacío (10 a 20 mbar) durante aproximadamente 13 horas. La solubilidad se determinó mediante evaluación gravimétrica del residuo sólido. La solubilidad fue de 12,5 mg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico por ml.
Ejemplo de referencia 1: Solubilidad cinética de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
Se pesaron 42,5 mg de la forma anhidro de la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico en un vial de vidrio de 7 ml con tapón de rosca. Se añadieron 2,00 ml de agua purificada/desionizada (por ejemplo, agua para cromatografía) al sólido utilizando una pipeta volumétrica regulable. La mezcla se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante un minuto. Pasado el minuto se observó la formación de una suspensión. La suspensión se filtró mediante filtración por centrifugación y se transfirieron 1,50 ml de la solución acuosa a un vial de vidrio tarado (aproximadamente 10 ml de volumen). El agua se evaporó en un secador de aire a 40 °C durante aproximadamente 15 horas, después a 50 °C durante aproximadamente ocho horas y, posteriormente, el secado se completó a 50 °C al vacío (10 a 20 mbar) durante aproximadamente 13 horas. La solubilidad se determinó mediante evaluación gravimétrica del residuo sólido. La solubilidad fue de 9,0 mg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico por ml.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Una sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina, en la que la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y el éster etílico de L-valina es de 1:0,3 a 1:3.0 (en mol/mol) y/o hidratos y/o solvatos de la misma.
2. La sal cristalina de la reivindicación 1, en la que la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y el éster etílico de L-valina es de 1:0,5 a 1:2,5 (en mol/mol) y/o sus hidratos y/o solvatos.
3. La sal cristalina de la reivindicación 1 o 2, en la que la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y el éster etílico de L-valina es de 1:0,75 a 1:1,25 (en mol/mol) y/o sus hidratos y/o solvatos.
4. La sal cristalina de al menos una de las reivindicaciones precedentes, en la que la relación entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y el éster etílico de L-valina es de aproximadamente 1:1 (en mol/mol) y/o sus hidratos y/o solvatos.
5. La sal cristalina de al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la sal es la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXRD con al menos un pico característico (expresado en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionado a partir de los siguientes picos localizados a 5,8; 6,9; 14,0; 19,0; 19,3; 22,2 y 25,9 (forma A).
6. La sal cristalina de al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la sal es la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXRD con picos característicos (expresados en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) en 5,8; 6,9; 14,0; 19,0; 19,3; 22,2 y 25,9 (forma A).
7. La sal cristalina de al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizada porque la sal es la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXRD con al menos un pico característico (expresado en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionado a partir de los siguientes picos localizados a 5,8; 6,9; 12,6; 14,0; 14,9; 17,5; 18,0; 19,0; 19,3; 20,0; 22,2 y 25,9 (forma A).
8. La sal cristalina de al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la sal es la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXRD con al menos un pico característico (expresado en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) en 4,9; 7,4; 8,5; 14,1; 15,8; 16,3; 17,2; 18,6; 22,2 y 24,5 (forma B).
9. La sal cristalina de al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 u 8, caracterizada porque la sal es la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXRD con picos característicos (expresados en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) en 4,9; 7,4; 8,5; 14,1; 15,8; 16,3; 17,2; 18,6; 22,2 y 24,5 (forma B).
10. La sal cristalina de al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 u 8 y 9, caracterizada porque la sal es la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina y tiene un patrón de PXR<d>con al menos un pico característico (expresado en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) en 4,9; 7,4; 8,5; 14,1; 15,8; 17,2; 18,4; 18,6; 20,3; 20,9; 21,1; 22,2; 24,5 y 25,7 (forma B).
11. La sal cristalina de al menos una de las reivindicaciones precedentes que tiene al menos el 99 % en peso o más de pureza química y/o estereoisomérica.
12. Un proceso para obtener la sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina según al menos una de las reivindicaciones 1 a 11 que comprenden las etapas de:
i) proporcionar una mezcla de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina, opcionalmente en un solvente o mezcla de solventes adecuados;
ii) añadir una base, opcionalmente en un solvente o mezcla de solventes adecuados, para disolver los compuestos;
iii) calentar la composición a al menos 60 °C y, opcionalmente, llevar a cabo una filtración para aclarar la solución;
iv) cristalizar y enfriar la mezcla a una temperatura de entre 1 y 30 °C, añadir opcionalmente más solvente o mezcla de solventes; y
v) aislar el material sólido obtenido y, opcionalmente, secar el producto.
13. El proceso de la reivindicación 12, caracterizado porque la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y el éster etílico de L-valina de la etapa i) está en el rango de 1:1 a 1:3.
14. El proceso de al menos una de las reivindicaciones 12 o 13, caracterizado porque el solvente es agua.
15. El proceso de al menos una de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque en las etapas iii) y/o iv) se añaden cristales semilla.
16. El proceso de al menos una de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque el éster etílico de L-valina se usa como clorhidrato de éster etílico de L-valina.
17. Una composición farmacéutica, aditivo alimentario y/o preparado que comprende la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina según al menos una de las reivindicaciones 1 a 11 y, opcionalmente, uno o más excipientes aceptables.
18. La composición farmacéutica según la reivindicación 17 en forma de comprimidos, cápsulas, preparados líquidos orales, polvos, liofilizados, gránulos, pastillas, polvos para reconstitución, suspensiones para inyección o infusión, o supositorios.
19. La composición farmacéutica según la reivindicación 17 o 18 que además comprende al menos un agente terapéutico adicional.
20. La composición farmacéutica según al menos una de las reivindicaciones 17 a 19, que es una composición farmacéutica para administración por vía oral, parenteral, intramuscular, intraespinal, intratecal, periodontal, tópica o rectal.
21. Uso de la sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina según al menos una de las reivindicaciones 1 a 11 como constituyente para la producción de fármacos y/o como aditivo alimentario.
22. La sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina según al menos una de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de reducción de homocisteína, anemia, defectos del tubo neural, enfermedades cardiovasculares, depresión, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer y osteoporosis y/o tratamiento dietético de niveles bajos de folato en plasma y/o en eritrocitos y/o líquido en cefalorraquídeo y/o en el sistema nervioso central o periférico.
ES19737497T 2018-07-06 2019-07-02 Sales cristalinas de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina Active ES2966943T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18182281 2018-07-06
PCT/EP2019/067703 WO2020007841A1 (en) 2018-07-06 2019-07-02 Crystalline salts of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid and l-valine ethyl ester

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2966943T3 true ES2966943T3 (es) 2024-04-25

Family

ID=62874795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19737497T Active ES2966943T3 (es) 2018-07-06 2019-07-02 Sales cristalinas de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11992491B2 (es)
EP (1) EP3817814B1 (es)
JP (1) JP7422124B2 (es)
CN (1) CN112368050A (es)
AU (1) AU2019297314A1 (es)
CA (1) CA3105240A1 (es)
DK (1) DK3817814T3 (es)
ES (1) ES2966943T3 (es)
FI (1) FI3817814T3 (es)
HU (1) HUE064746T2 (es)
PT (1) PT3817814T (es)
WO (1) WO2020007841A1 (es)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH693905A5 (de) 1999-04-15 2004-04-15 Eprova Ag Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.
CN104557937B (zh) 2012-01-20 2017-03-08 连云港金康和信药业有限公司 (6s)‑5‑甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法
WO2013107236A1 (zh) * 2012-01-20 2013-07-25 连云港金康和信药业有限公司 （6s）-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法
US20160207925A1 (en) 2013-12-31 2016-07-21 Gianni Fracchia L-methylfolate salt preparations, medicaments, and nutritional supplements comprising such salts thereof
CN104356134A (zh) * 2014-07-21 2015-02-18 广州市威洛生物科技有限公司 一种5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物的制备方法及5-甲基四氢叶酸碱性氨基酸盐化合物和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US11992491B2 (en) 2024-05-28
EP3817814A1 (en) 2021-05-12
FI3817814T3 (fi) 2023-12-13
DK3817814T3 (da) 2023-12-11
PT3817814T (pt) 2023-12-28
JP2021530471A (ja) 2021-11-11
US20210275533A1 (en) 2021-09-09
AU2019297314A1 (en) 2021-02-25
HUE064746T2 (hu) 2024-04-28
WO2020007841A1 (en) 2020-01-09
JP7422124B2 (ja) 2024-01-25
CA3105240A1 (en) 2020-01-09
CN112368050A (zh) 2021-02-12
EP3817814B1 (en) 2023-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2966940T3 (es) Sales cristalinas de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-leucina
ES2966943T3 (es) Sales cristalinas de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-valina
AU2019298572B2 (en) Crystalline salts of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid and amino acid ethyl esters
ES2966936T3 (es) Sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina
WO2018178142A1 (en) Crystalline binary sodium salts of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid with organic bases
CN110461845B (zh) 5-甲基-（6s）-四氢叶酸的结晶钠盐
ES2966938T3 (es) Sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y éster etílico de L-isoleucina
US20200030333A1 (en) Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrolic acid