ES2966936T3 - Sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina en la que la relación molar de ácido -metil-(6S)-tetrahidrofólico a 4-(2-hidroxietil)- la morfolina es de 1:0,3 a:2,0 (en mol/mol) y/o hidratos y/o solvatos de la misma, así como a un proceso de obtención de la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina
La presente invención se refiere a una sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (ácido N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahidro-5-metil-4-oxo-(6S)-pteridinil)metil]amino]benzoil]-L-glutámico) y 4-(2-hidroxietil)-morfolina y un proceso de obtención de la misma.
Los tetrahidrofolatos se utilizan predominantemente como la sal de calcio del ácido 5-formiltetrahidrofólico (leucovorina y levoleucovorina), como la sal de calcio del ácido 5-metiltetrahidrofólico (Metafolin®) o como la sal sulfato del ácido 5,10-metilentetrahidrofólico (Modufolin®). Los campos más prominentes de uso son el tratamiento de la anemia megaloblástica por ácido fólico, como antídoto para aumentar la compatibilidad de los antagonistas del ácido fólico, especialmente de aminopterina y metotrexato, en la terapia antineoplásica («rescate antifolato»), para aumentar el efecto terapéutico de las pirimidinas fluoradas y para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, como la psoriasis y la artritis reumatoide, para aumentar la compatibilidad de determinados fármacos antiparasitarios para mutaciones, por ejemplo trimetoprim-sulfametoxazol, así como para disminuir la toxicidad de los dideazatetrahidrofolatos en la quimioterapia.
La sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se utiliza en particular como fármaco y como aditivo alimentario, como un preparado vitamínico, para la prevención de los defectos del tubo neural, para el tratamiento de las enfermedades depresivas y para influir en los niveles de homocisteína.
Es sabido que el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y sus sales son extremadamente inestables. En particular, estas son muy sensibles a la oxidación (véase también A.L. Fitzhugh, Pteridines 4 (4), 187-191 (1993) a este respecto) y, por tanto, difícil de producir a un nivel de pureza aceptable para un principio activo farmacéutico o un aditivo alimentario.
Se han empleado diversos métodos, como la exclusión de oxígeno al nivel más completo posible o la adición de antioxidantes como ácido ascórbico o L-glutatión reducido, para solucionar la inestabilidad del ácido 5-metiltetrahidrofólico y sus sales.
En el documento US 6441 168 B1 se describen sales alcalinotérreas del ácido 5-metiltetrahidrofólico, especialmente la sal de calcio, su cristalización y su uso. El inconveniente de esta sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico es que existe en su forma cristalina hasta en cuatro modificaciones polimórficas. Por lo tanto, el proceso de fabricación de la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene que estar controlado de forma muy precisa. Adicionalmente, la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico del documento US 6441 168 B1 típicamente contiene una red cristalina de todas sus formas polimórficas con al menos uno, pero hasta un máximo de cuatro equivalentes de agua por equivalente de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
Las nuevas formas cristalinas de un compuesto farmacéuticamente útil ofrecen una oportunidad para mejorar el perfil de rendimiento de un medicamento y/o vitamina/alimentos medicinales. Esto amplía la reserva de materiales que un científico de formulación tiene disponible para diseñar nuevas formas farmacéuticas con características mejoradas.
El problema técnico que subyace a la presente invención es el suministro de una forma cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico que supere los inconvenientes de la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico conocida en la técnica.
Adicionalmente, las nuevas formas cristalinas a menudo muestran diferentes características físicas y/o biológicas deseadas, que pueden ayudar en la fabricación o formulación del compuesto activo, a los niveles de pureza y uniformidad requeridos para su autorización reglamentaria.
En beneficio de la estabilidad de los tetrahidrofolatos, el objetivo siempre es proporcionar un compuesto que tenga una baja absorción de agua durante su almacenamiento y que pueda secarse suficientemente durante la fabricación. Además, son muy deseables fármacos que no absorban grandes cantidades de agua en condiciones ambientales. Son especialmente deseables las sustancias que no cambian su contenido de agua cuando cambia la humedad ambiental relativa, ya que grandes cambios en el contenido de agua debido a cambios en la humedad ambiental relativa dificultan la obtención de una mayor precisión con respecto a la forma farmacéutica.
El problema técnico que subyace a la presente invención se resuelve mediante una sal cristalina formada por ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina, en la que la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y la 4-(2-hidroxietil)-morfolina es de 1:0,3 a 1:2,0 (en mol/mol) y/o sus hidratos y/o solvatos.
La forma sólida de la presente invención posee características farmacológicas mejoradas, por lo que ofrece posibilidades potenciadas para modular y diseñar fármacos mejorados. En comparación con las formas polimórficas cristalinas de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico conocida en la técnica, la adsorción de agua de la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina es significativamente menor, lo que lleva a un control considerablemente mejorado sobre el nivel de la forma farmacéutica objetivo en el fármaco debido a que el cambio de las cantidades de agua adsorbidas en condiciones cambiantes de humedad relativa es significativamente menos pronunciado. Otro aspecto ventajoso de la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina es que puede lograrse una alta pureza química y óptica del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico en una única etapa de cristalización. Adicionalmente, la sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina existe en su forma cristalina en una modificación polimórfica claramente definida. Por lo tanto, el proceso de fabricación de la sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina no requiere un control muy preciso de las condiciones de cristalización.
Preferiblemente, la sal cristalina tiene una relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y la 4-(2-hidroxietil )-morfolina de 1:0,5 a 1:1,5 (en mol/mol).
Incluso más preferiblemente, la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y la 4-(2-hidroxietil)-morfolina es de 1:0,75 a 1:1,25 (en mol/mol).
Más preferiblemente, la relación entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y la 4-(2-hidroxietil)-morfolina es de aproximadamente 1:1 (en mol/mol).
Preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil )-morfolina y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) con al menos un pico característico (expresado en 20 ± 0,2°2q[radiación CuKa]) seleccionado a partir de los siguientes picos localizados a 14,2; 14,8; 19,7; 20,0 y 20,6.
Más preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina y tiene un patrón de PXRD con al menos tres picos característicos (expresados en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionados a partir de los siguientes picos localizados a 14,2; 14,8; 19,7; 20,0 y 20,6.
Incluso más preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina y tiene un patrón de PXRD con picos (expresados en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionados a partir de los siguientes picos localizados a 14,2; 14,8; 19,7; 20,0 y 20,6.
Incluso más preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina y tiene un patrón de PXRD con al menos un pico característico (expresado en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionado a partir de los siguientes picos localizados a 4,9; 12,2; 14,2; 14,8; 15,1; 15,3; 17,4; 19,7; 20,0; 20,6; 23,6, 24,9 y 28,1.
Más preferiblemente, la sal de la presente invención es la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina y tiene un patrón de PXRD sustancialmente como se muestra en la figura 1.
La sal mencionada anteriormente de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina puede tener al menos el 99 % en peso o más de pureza química y/o estereoisomérica.
La comparación entre la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina y la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico muestra que el contenido de agua de la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina cambia menos del 2 % (ejemplo 2, figura 2) dentro del intervalo más relevante entre el 20 y el 80 %, mientras que el contenido de agua para la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico cambia más del 4 % (ejemplo de referencia 2, figura 3). Este resultado es muy sorprendente para un experto en la materia y no podría preverse teniendo en cuenta las explicaciones del documento US 6441 168 B1. Además, la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina de la presente invención permite resolver con claridad el problema técnico que subyace a la presente invención.
Supone una ventaja contar con una sal que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con un contenido en agua muy bajo y, especialmente, una baja tendencia a la absorción/desorción de agua, por ejemplo, cuando se manipula la sustancia para su formulación en un entorno de temperatura/humedad controlada o en países tropicales, donde generalmente la humedad relativa es muy alta.
Por tanto, la sal de la presente invención muestra una estabilidad durante el almacenamiento mejorado incluso en estas condiciones. Estas propiedades mejoradas no podían inferirse a partir de las explicaciones del documento US 6441 168 B1.
El ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico es poco hidrosoluble. Es sabido que la forma termodinámicamente estable de la sal de calcio (forma III) muestra una hidrosolubilidad de aproximadamente 2,5 mg/ml y la solubilidad de la forma I metaestable es de aproximadamente 10 mg/ml a temperatura ambiente. En determinadas condiciones de pH, en particular cuando el pH del entorno es más bajo que el pH de equilibrio de una sal en concreto, las sales pueden potencialmente desproporcionarse en un ácido libre y, en consecuencia, su solubilidad disminuye considerablemente. Por lo tanto, las solubilidades termodinámicas de las sales reivindicadas a valores de pH desde aproximadamente neutros hasta valores más bajos son inaccesibles debido a la lenta desproporción de las sales (formación de ácido libre poco soluble). No obstante, la biodisponibilidad está dominada por los efectos cinéticos. La administración de una forma sólida de un fármaco va seguida de su disolución y, tras el primer paso de disolución, los fluidos corporales diluyen y distribuyen el fármaco. Por lo tanto, la solubilidad cinética es un parámetro fundamental que influye en la biodisponibilidad, ya que el fármaco inicialmente disuelto se diluye y transporta con facilidad. En el caso de la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina se encontró, sorprendentemente, que la solubilidad cinética mejora en un factor de aproximadamente tres en comparación con la sal de calcio conocida (forma I metaestable). Presumiblemente, la diferencia en la solubilidad cinética de la sal de la presente invención con respecto a la forma termodinámicamente estable de la sal de calcio (forma III) podría ser incluso mayor. Por lo tanto, de manera temporal, puede alcanzarse una concentración de fármaco mucho mayor.
Un aspecto adicional de la presente invención es un proceso para la obtención de la sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina que comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina, opcionalmente en un solvente o mezcla de solventes adecuado;
b) cristalizar;
c) opcionalmente añadir más solvente o mezcla de solventes; y
d) aislar los cristales obtenidos.
Preferiblemente, la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y la 4-(2-hidroxietil)-morfolina de la etapa a) está en el rango de 1:1 a 1:3.
Más preferiblemente, el solvente es agua, un alcohol y/o una acetona.
En las etapas b) y/o c) pueden añadirse cristales semilla.
Puesto que la sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina se encuentra en su forma cristalina solo como una modificación polimórfica claramente definida, el proceso de fabricación de la sal cristalina no requiere un control muy preciso de las condiciones de cristalización.
Un aspecto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica, aditivo alimentario y/o preparado que comprende la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina y, opcionalmente, también es parte de la invención uno o más excipientes aceptables. La composición farmacéutica puede tener forma de comprimidos, cápsulas, preparados líquidos orales, polvos, liofilizados, gránulos, pastillas, polvos para reconstitución, suspensiones para inyección o infusión, o supositorios. También, la composición farmacéutica puede comprender además al menos un agente terapéutico adicional. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención son adecuadas para todos los modos de administración, preferiblemente para administración oral, parenteral, intramuscular, intraespinal, intratecal, periodontal, tópica o rectal.
Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de la sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina como constituyente para la producción de fármacos y/o como aditivo alimentario.
Preferiblemente, la sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina se usa en el tratamiento de reducción de homocisteína, anemia, defectos del tubo neural, enfermedades cardiovasculares, depresión, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y osteoporosis y/o tratamiento dietético de niveles bajos de folato en plasma y/o en eritrocitos y/o en líquido cefalorraquídeo y/o en el sistema nervioso central o periférico.
En resumen, el perfil de propiedades ofrecido por la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina de la presente invención es ventajoso para su uso en medicamentos o como aditivo alimentario. Especialmente, un experto no podría prever el bajo cambio en el contenido de agua en un ambiente con una humedad relativa del 20 al 80 % y la mayor solubilidad cinética.
Ejemplos
Difracción de rayos X en polvo
Difractómetro Stoe Stadi P equipado con un detector MythenIK; radiación Cu-Ka1; condiciones de medición estándar: transmisión; potencia del tubo 40 kV y 40 mA; monocromador curvo de Ge; tamaño de paso O,O2°20, tiempo de paso de 48 s, rango de barrido de 1,5-5O,5°20; modo del detector: barrido por pasos; paso del detector de 1°20; preparación de muestra estándar: se colocaron de 10 a 20 mg de muestra entre dos hojas de acetato; soporte de muestra: soporte de muestra de transmisión Stoe; la muestra estaba en rotación durante la medición. Todas las preparaciones de las muestras y las mediciones se realizaron en una atmósfera de aire ambiente.
TG-FTIR
Las medidas termogravimétricas se realizaron con una microbalanza térmica Netzsch TG-209 acoplada a un espectrómetro FTIR modelo Vector 22 de Bruker (platillos de muestras con un orificio, atmósfera de N<2>, velocidad de calentamiento 10 K/min).
DVS
Las medidas de adsorción dinámica de vapor (DVS, por sus siglas en inglés) se llevan a cabo típicamente con un sistema SPS11-100n «Sorptions Prüfsytem» de ProUmid (anteriormente «Projekt Messtechnik»), August-Nagel-Str. 23, 89079 Ulm (Alemania).
Las medidas de DVS se realizaron del siguiente modo: la muestra se colocó en un soporte de aluminio sobre una microbalanza y se dejó equilibrar a una h.r. del 50 % antes de iniciar el programa de humedad predefinido:
(1) mantener dos horas con una humedad relativa (h.r.) constante del 50 %; a continuación
(2) elevar la h.r. al 95 % a una velocidad del 5 % por hora;
(3) mantener la h.r. al 95 % durante cinco horas;
(4) reducir la h.r. al 0 % a una velocidad del 5 % por hora;
(5) mantener la h.r. al 0 % durante cinco horas;
(6) elevar la h.r. al 95 % a una velocidad del 5 % por hora;
(7) mantener la h.r. al 95 % durante cinco horas;
(8) reducir la h.r. al 0 % a una velocidad del 5 % por hora;
(9) mantener la h.r. al 0 % durante cinco horas;
(10) elevar la h.r. al 50 % a una velocidad del 5 % por hora;
(11) mantener la h.r. al 50 % durante una hora.
Ejemplo 1: Preparación de la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con 4-(2-hidroxietil)-morfolina
Se pesaron 4,763 gramos de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico monohidrato (ácido 5-metiltetrahidrofólico del ensayo: 97,65 % p/p) en un matraz de vidrio con una barra de agitación magnética. Se añadieron 9,5 ml de agua y 4,76 ml de 4-(2-hidroxietil)-morfolina (N.° cat. de Aldrich H28203). Tras agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 minutos se formó una solución transparente de color marrón. Durante la agitación de la solución a temperatura ambiente, se añadieron 95 ml de acetona lentamente durante aproximadamente 2,5 horas. La suspensión formada se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 23 horas. A continuación, la suspensión se filtró con un filtro de vidrio sinterizado (porosidad P4) y la torta de filtración se secó al aire a temperatura ambiente. Se añadieron 100 ml de etanol a la torta de filtración y la solución de lavado se pasó a través del filtro mediante succión al vacío. La etapa de lavado se repitió con otros 100 ml de etanol. Después, la torta de filtración se secó al aire durante aproximadamente 0,5 horas (el aire se aspiró a través del filtro de vidrio sinterizado). Se obtuvieron aproximadamente 5,6 gramos de producto sólido que se caracterizaron mediante HPLC, difracción de rayos X en polvo, espectroscopia de RMN-H y TG-FTIR. La difracción de rayos X en polvo mostró que el material era cristalino, con un patrón de PXRD como se muestra en la figura 1 con las localizaciones de los picos como se presenta en la tabla 1.
Tabla 1: Ángulos 2-zeta, distancias interplanares e intensidades cualitativas para la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina según el ejemplo 1. Intensidad mf = muy fuerte, f = fuerte, m = media, d = débil y md = muy débil. Téngase en cuenta que los valores de intensidad pueden variar sustancialmente debido a efectos de orientación preferidos.
Ejemplo 2: Preparación de la sal cristalina de ácido 5-met¡l-(6S)-tetrah¡drofólico con 4-(2-h¡drox¡et¡l)-morfolina
Se resuspendieron 47,63 gramos de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico monohidrato (ácido 5-metil-(6S)-tetahidrofólico del ensayo: 97,99 % p/p, diastereoisómero 6S: 98,0 %) a temperatura ambiente en 95 ml de agua. Se añadieron 47,6 ml de 4-(2-hidroxietil)-morfolina mientras se elevaba la temperatura hasta aproximadamente 50 °C sin enfriamiento. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. A la solución transparente de color marrón oscuro se añadieron 950 ml de acetona lentamente durante aproximadamente 2,5 horas. La suspensión formada se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 23 horas. A continuación, la suspensión se filtró con un filtro de vidrio sinterizado (porosidad G3) y la torta de filtración se lavó con 1000 ml de etanol. El sólido de color beis claro obtenido de este modo se secó durante toda la noche a 40 °C/10 mbar. Se obtuvieron aproximadamente 52,4 gramos de producto sólido que se caracterizaron mediante HPLC, difracción de rayos X en polvo, espectroscopia de RMN-1H. El análisis por HPLC mostró una pureza del 98,7 % del área, diastereoisómero 6S: 98,7 %. La difracción de rayos X en polvo mostró que el material era cristalino, con un patrón de PXRD como se muestra en la figura 1 con las localizaciones de los picos como se presenta en la tabla 1.
Ejemplo 3: Higroscopicidad y contenido de agua (experimentos de DVS)
El análisis mediante TG-FTIR de una muestra de la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina según el ejemplo 1 mostró que la muestra contenia aproximadamente el 8,9 % p/p de agua. Este valor se determinó mediante TG-FTIR a una humedad relativa de aproximadamente el 35 %. Esta muestra se examinó mediante análisis de adsorción dinámica de vapor de agua (DVS) dentro del intervalo de humedad relativa del 0 al 95 % de h.r. Las medidas de DVS se llevaron a cabo como se ha descrito anteriormente.
La comparación del resultado para la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina con el resultado de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico muestra que el contenido de agua de la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina cambia aproximadamente el 2 % dentro del intervalo del 20 al 80 % de humedad relativa, mientras que el cambio para la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofól¡co es de aproximadamente el 4 % (ejemplo de referencia 2). Adicionalmente, el ejemplo muestra que el contenido de agua de la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina a una humedad relativa del 50 % es de aproximadamente el 10 % y que el compuesto absorbe aproximadamente un 2 % de agua adicional cuando la humedad relativa aumenta del 50 al 95 %. El 50 % de h.r. es una situación de humedad ambiental relativa típica durante un día de verano en el centro de Europa; no obstante, cuando los fármacos se almacenan en el cuarto de baño, la humedad relativa puede elevarse temporalmente al menos al 95 %.
Ejemplo 3: Solubilidad cinética de la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina
Se pesaron 27,1 mg de la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina preparada según el ejemplo 1 en un vial de vidrio de 7 ml con tapón de rosca y se añadieron 0,5 ml de agua purificada/desionizada al sólido utilizando una pipeta volumétrica regulable. La mezcla se agitó enérgicamente a temperatura ambiente y, después de algunos segundos, se había disuelto todo el sólido para obtenerse una solución transparente. Esto significa que pueden disolverse fácilmente más de 54 mg por ml de sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina. Este se corresponde con una solubilidad cinética inmediata mayor de 37 mg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico por ml de agua.
Ejemplo de referencia 1: Solubilidad cinética de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
Se pesaron 42,5 mg de la forma anhidro de la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico en un vial de vidrio de 7 ml con tapón de rosca. Se añadieron 2,00 ml de agua purificada/desionizada al sólido utilizando una pipeta volumétrica regulable. La mezcla se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante un minuto. Pasado el minuto se observó la formación de una suspensión. La suspensión se filtró mediante filtración por centrifugación y se transfirieron 1,50 ml de la solución acuosa a un vial de vidrio tarado (aproximadamente 10 ml de volumen). El agua se evaporó en un secador de aire a 40 °C durante aproximadamente 15 horas y, a continuación, a 50 °C durante aproximadamente ocho horas. Posteriormente, el secado se completó a 50 °C al vacío (10 a 20 mbar) durante aproximadamente 13 horas. La solubilidad se determinó mediante evaluación gravimétrica del residuo sólido. La solubilidad fue de 9,0 mg de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico por ml de agua.
Ejemplo de referencia 2: Higroscopicidad y contenido de agua de la sal cálcica del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
El análisis mediante TG-FTIR de una muestra de sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico mostró que la muestra contenía aproximadamente el 12,4 % de agua. Esta muestra se examinó mediante análisis de adsorción dinámica de vapor de agua (DVS) dentro del intervalo de humedad relativa del 0 al 95 % de h.r. Las medidas de DVS se llevaron a cabo como se ha descrito anteriormente.
El resultado se presenta en la figura 3 y muestra que dentro del mismo intervalo relevante del 20 a 80 %, el contenido de agua para la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico cambia aproximadamente el 4 %. Adicionalmente, el ejemplo de referencia muestra que el contenido de agua de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico a una humedad relativa del 50 % es de aproximadamente el 12,4 % y que el compuesto absorbe más del 10 % de agua adicional cuando la humedad relativa aumenta del 50 al 95 %.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina, en la que la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y la 4-(2-hidroxietil)-morfolina es de 1:0,3 a 1:2,0 (en mol/mol) y/o sus hidratos y/o solvatos.
2. La sal cristalina de la reivindicación 1, en la que la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y la 4-(2-hidroxietil)-morfolina des de 1:0,5 a 1:1,5 (en mol/mol) y/o sus hidratos y/o solvatos.
3. La sal cristalina de la reivindicación 1 o 2, en la que la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y la 4-(2-hidroxietil)-morfolina es de 1:0,75 a 1:1,25 (en mol/mol) y/o sus hidratos y/o solvatos.
4. La sal cristalina de al menos una de las reivindicaciones precedentes, en la que la relación entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y la 4-(2-hidroxietil)-morfolina es de aproximadamente 1:1 (en mol/mol) y/o sus hidratos y/o solvatos.
5. La sal cristalina de al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sal es la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina y tiene un patrón de PXRD con al menos un pico característico (expresado en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionado a partir de los siguientes picos localizados a 14,2; 14,8; 19,7; 20,0 y 20,6.
6. La sal cristalina de al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sal es la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina y tiene un patrón de PXRD con al menos tres picos característicos (expresados en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionado a partir de los siguientes picos localizados a 14,2; 14,8; 19,7; 20,0 y 20,6.
7. La sal cristalina de al menos una de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque la sal es la sal de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina y tiene un patrón de PXRD con al menos un pico característico (expresado en 20 ± 0,2° 20 [radiación CuKa]) seleccionado a partir de los siguientes picos localizados a 4,9; 12,2; 14,2; 14,8; 15,1; 15,3; 17,4; 19,7; 20,0; 20,6; 23,6; 24,9 y 28,1.
8. La sal cristalina de al menos una de las reivindicaciones precedentes que tiene al menos el 99 % en peso o más de pureza química y/o estereoisomérica.
9. Un proceso para la obtención de la sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina, opcionalmente en un solvente o mezcla de solventes adecuado;
b) cristalizar;
c) opcionalmente añadir más solvente o mezcla de solventes; y
d) aislar los cristales obtenidos.
10. El proceso de la reivindicación 9, caracterizado porque la relación molar entre el ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y la 4-(2-hidroxietil)-morfolina de la etapa a) está en el rango de 1:1 a 1:3.
11. El proceso de al menos una de las reivindicaciones 9 o 10, caracterizado porque el solvente es agua, un alcohol y/o una cetona.
12. El proceso de al menos una de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque en las etapas b) y/o c) se añaden cristales semilla.
13. Una composición farmacéutica, aditivo alimentario y/o preparado que comprende la sal cristalina de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 y, opcionalmente, uno o más excipientes aceptables.
14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13 en forma de comprimidos, cápsulas, preparados líquidos orales, polvos, liofilizados, gránulos, pastillas, polvos para reconstitución, suspensiones para inyección o infusión, o supositorios.
15. La composición farmacéutica según la reivindicación 13 o 14 que además comprende al menos un agente terapéutico adicional.
16. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 13 a 15, que es una composición farmacéutica para administración por vía oral, parenteral, intramuscular, intraespinal, intratecal, periodontal, tópica o rectal.
17. Uso de la sal cristalina que comprende ácido 5-met¡l-(6S)-tetrahidrofól¡co y 4-(2-h¡drox¡et¡l)-morfolina según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 como constituyente para la producción de fármacos y/o como aditivo alimentario.
18. La sal cristalina que comprende ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y 4-(2-hidroxietil)-morfolina según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de reducción de homocisteína, anemia, defectos del tubo neural, enfermedades cardiovasculares, depresión, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer y osteoporosis y/o tratamiento dietético de niveles bajos de folato en plasma y/o en eritrocitos y/o en líquido cefalorraquídeo y/o en el sistema nervioso central o periférico.
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