JP2015506941A - (6s)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形及びそれを製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)完全に溶解するまでの極性媒体中での(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸の塩基による中和。極性媒体は水、脱イオン水、又は水及び水と均一に混合することが可能な有機溶媒により形成される溶液であっても、塩であってもよく、極性媒体は水及び脱イオン水であるのが好ましい。塩基は(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸とともに塩を形成することが可能な無機塩基又は有機塩基であり、無機塩基はアルカリ金属塩基又はアルカリ土類金属塩基、炭酸塩及び重炭酸塩から選択され、有機塩基はアンモニア、アミン、ピリジン又はピペラジンから選択され、ここでは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア、メチルアミン、4−ジメチル−ピリジン又はピペラジンが好ましい。
(2)アルカリ土類金属塩又はアルカリ土類金属塩溶液の添加。アルカリ土類金属塩は、極性媒体に可溶性であるか又は一部溶解している無機塩又は有機塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩、バリウム塩を指し、塩化カルシウム、塩化カルシウム六水和物及び塩化ストロンチウム六水和物が好ましい。
(3)30℃を超える温度、特に30℃〜60℃又は60℃〜100℃の温度への加熱。
(4)超音波及び結晶化の導入、並びに(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩結晶の単離。
15.0gの(6S)−5−MTHFを325mlの脱イオン水に添加して、7.8のpH値まで中和するために、10% NaOH溶液を撹拌しながら添加したところ、(6S)−5−MTHFが完全に溶解した。次に、37.5gの塩化カルシウム溶液(9.0gの塩化カルシウムを含有する)を添加して、得られる反応溶液を72℃の温度で出力密度が0.04W/mlの超音波反応器に移し、40分の超音波反応後、反応溶液を濾過し、水、エタノール及びアセトンでそれぞれ洗浄した。25℃で真空乾燥した後、13.5gの白色のC型の(6S)−5−MTHFカルシウム塩を得た。化学的純度は99.25%(HPLCにより検出)であり、含水率は10.67%である。
10.0gの(6S)−5−MTHFを250mlの水に添加して、7.4のpH値まで中和するために、10% NaOH溶液を撹拌しながら添加したところ、(6S)−5−MTHFが完全に溶解した。次に、25gの塩化カルシウム溶液(6.0gの塩化カルシウムを含有する)を添加して、得られる反応溶液を60℃の温度で出力密度が0.03W/mlの超音波反応器に移し、40分の超音波反応後、反応溶液を濾過し、水及びアセトンで洗浄した。30℃で真空乾燥した後、9.2gの白色のC型の(6S)−5−MTHFカルシウム塩を得た。化学的純度は99.01%(HPLCにより検出)であり、含水率は15.8%である。
10.0gの(6S)−5−MTHFを150mlの水に添加して、7.4のpH値まで中和するために、アンモニアを撹拌しながら添加したところ、(6S)−5−MTHFが完全に溶解した。次に、12gの塩化カルシウム溶液(3.0gの塩化カルシウムを含有する)を添加して、得られる反応溶液を40℃の温度で出力密度が0.05W/mlの超音波反応器に移し、100分の超音波反応後、反応溶液を濾過し、水及びアセトンで洗浄した。25℃で真空乾燥した後、9.0gの白色のC型の(6S)−5−MTHFカルシウム塩を得た。化学的純度は99.60%(HPLCにより検出)であり、含水率は17.76%である。
40.0gの(6S)−5−MTHFを1000mlの水に添加して、7.8のpH値まで中和するために、10% NaOH溶液を撹拌しながら添加したところ、(6S)−5−MTHFが完全に溶解した。次に、96gの塩化カルシウム溶液(24gの塩化カルシウムを含有する)を添加して、得られる反応溶液を90℃の温度で出力密度が0.56W/mlの超音波反応器に移し、30分の超音波反応後、反応溶液を濾過し、水及びアセトンで洗浄した。25℃で真空乾燥した後、36.0gの白色のC型の(6S)−5−MTHFカルシウム塩を得た。化学的純度は99.77%(HPLCにより検出)であり、含水率は16.39%である。
6.0gの(6S)−5−MTHFを150mlの水に添加して、7.3のpH値まで中和するために、10% NaOH溶液を撹拌しながら添加したところ、(6S)−5−MTHFが完全に溶解した。次に、7.29gの塩化ストロンチウム溶液(1.8gの塩化ストロンチウムを含有する)を添加して、得られる反応溶液を70℃の温度で出力密度が0.30W/mlの超音波反応器に移し、20分の超音波反応後、反応溶液を濾過し、水及びアセトンで洗浄した。25℃で真空乾燥した後、4.2gの白色の(6S)−5−MTHFストロンチウム塩を得た。化学的純度は97.57%(HPLCにより検出)であり、含水率は15.02%である。
9.0gの(6S)−5−MTHFを225mlの水に添加して、7.1のpH値まで中和するために、10% NaOH溶液を撹拌しながら添加したところ、(6S)−5−MTHFが完全に溶解した。次に、10.2gの塩化カルシウム溶液(2.7gの塩化カルシウムを含有する)を添加して、得られる反応溶液を70℃の温度で出力密度が0.20W/mlの超音波反応器に移し、20分の超音波反応後、反応溶液を濾過し、水及びアセトンで洗浄した。25℃で真空乾燥した後、6.1gの白色のC型の(6S)−5−MTHFカルシウム塩を得た。化学的純度は99.08%(HPLCにより検出)であり、含水率は15.20%である。
18.0gの(6S)−5−MTHFを450mlの水に添加して、7.3のpH値まで中和するために、10% NaOH溶液を撹拌しながら添加したところ、(6S)−5−MTHFが完全に溶解した。次に、21.6gの塩化カルシウム溶液(5.4gの塩化カルシウムを含有する)を添加して、得られる反応溶液を70℃の温度で出力密度が0.04W/mlの超音波反応器に移し、30分の超音波反応後、反応溶液を濾過し、水及びアセトンで洗浄した。25℃で真空乾燥した後、13.9gの白色のC型の(6S)−5−MTHFカルシウム塩を得た。化学的純度は99.53%(HPLCにより検出)であり、含水率は16.4%である。
2.0gの(6S)−5−MTHFを50mlの水に添加して、7.2のpH値まで中和するために、水酸化ナトリウムを撹拌しながら添加したところ、(6S)−5−MTHFが完全に溶解した。次に、2gの塩化カルシウム溶液(0.5gの塩化カルシウムを含有する)を添加して、得られる反応溶液を50℃の温度で出力密度が0.05W/mlの超音波反応器に移し、60分の超音波反応後、反応溶液を濾過し、水及びアセトンで洗浄した。40℃で真空乾燥した後、1.0gの白色のC型の(6S)−5−MTHFカルシウム塩を得た。化学的純度は99.01%(HPLCにより検出)であり、含水率は15.6%である。
C型という(6S)−5−MTHFカルシウム塩の新規の結晶形の安定性を求めるために、結晶形を40℃の温度及び60%の相対湿度で空気中に置き、(6S)−5−MTHFカルシウム塩の残存含有量を定期的に測定した。
図3に、本発明の製造方法によって得られるC型の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩の結晶形の粒径分布を示す。図3から分かるように、粒径は正常な分布にあり、そのことから超音波によって処理された結晶は比較的均一な粒径を有することが示唆される。
機器:Bruker製のDS advance XRD
回折光:CuKα(40kV、40mA)
走査速度:80度/分(2θ値)
走査範囲:2度〜45度(2θ値)
ピークサーチレポート(37のピーク、最大P/N=46.1)
ピーク:35pts/Parabolic Filter、閾値=3.0、カットオフ=0.1%、BG=3/1.0、ピーク−トップ=Summit
機器モデル:Bruker製のD8 advance XRD
回折光:CuKα(40kv、40mA)
走査速度:8度/分(2θ値)
走査範囲:5度〜45度(2θ値)
ピークサーチレポート(36のピーク、最大P/N=20.9)
ピーク:29pts/Parabolic Filter、閾値=3.0、カットオフ=0.1%、BG=3/1.0、ピーク−トップ=Summit
(a)X線回折パターンが6.3±0.2及び19.2±0.2の角度2θで回折ピークを有する、C型の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩の結晶形、又は、
(b)X線回折パターンが6.5±0.2及び22.0±0.2の角度2θで回折ピークを有する、(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸ストロンチウム塩の結晶形、
である。
(a)X線回折パターンが3.2±0.2、6.3±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、19.2±0.2及び32.6±0.2の角度2θで回折ピークを有する、C型の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩の結晶形、又は、
(b)X線回折パターンが6.5±0.2、10.0±0.2、13.7±0.2、16.8±0.2、17.1±0.2、22.0±0.2及び24.9±0.2の角度2θで回折ピークを有する、(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸ストロンチウム塩の結晶形、
であるのが好ましい。
(a)X線回折パターンが3.2±0.1、6.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、19.2±0.1及び32.6±0.1の角度2θで回折ピークを有する、C型の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩の結晶形、又は、
(b)X線回折パターンが6.5±0.1、10.0±0.1、13.7±0.1、16.8±0.1、17.1±0.1、22.0±0.1及び24.9±0.1の角度2θで回折ピークを有する、(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸ストロンチウム塩の結晶形、
であるのが好ましい。
(a)C型の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩の結晶形のX線回折パターンが図1に本質的に示されているものであるか、又は、
(b)(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸ストロンチウム塩の結晶形のX線回折パターンが図2に本質的に示されているものである。
Claims (19)
- (6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形であって、
(a)X線回折パターンが6.5±0.2及び19.2±0.2の角度2θで回折ピークを有する、C型の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩の結晶形、又は、
(b)X線回折パターンが6.5±0.2及び22.0±0.2の角度2θで回折ピークを有する、(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸ストロンチウム塩の結晶形、
である、(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形。 - (a)X線回折パターンが3.2±0.2、6.3±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、19.2±0.2及び32.6±0.2の角度2θで回折ピークを有する、C型の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩の結晶形、又は、
(b)X線回折パターンが6.5±0.2、10.0±0.2、13.7±0.2、16.8±0.2、17.1±0.2、22.0±0.2及び24.9±0.2の角度2θで回折ピークを有する、(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸ストロンチウム塩の結晶形、
である、請求項1に記載の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形。 - (a)X線回折パターンが3.2±0.1、6.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、19.2±0.1及び32.6±0.1の角度2θで回折ピークを有する、C型の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩の結晶形、又は、
(b)X線回折パターンが6.5±0.1、10.0±0.1、13.7±0.1、16.8±0.1、17.1±0.1、22.0±0.1及び24.9±0.1の角度2θで回折ピークを有する、(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸ストロンチウム塩の結晶形、
である、請求項2に記載の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形。 - (a)C型の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩の結晶形のX線回折パターンが図1に本質的に示されているものであるか、又は、
(b)C型の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸ストロンチウム塩の結晶形のX線回折パターンが図2に本質的に示されているものである、
請求項3に記載の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形。 - (6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形を製造する方法であって、該(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩は特に(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸アルカリ土類金属塩であり、該(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩は極性媒体から結晶化されたものであり、超音波が結晶化プロセスに使用される、方法。
- 前記結晶化プロセスが30℃〜60℃又は60℃〜100℃の範囲の温度で行われる、請求項5に記載の方法。
- 前記結晶化プロセスが、
a)(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸を極性媒体に添加するとともに、塩基で中和する工程と、
b)アルカリ土類金属塩又はアルカリ土類金属塩溶液を添加する工程と、
c)30℃〜60℃又は60℃〜100℃の範囲の温度まで加熱する工程と、
d)結晶化するのに超音波を導入するとともに、(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶を単離する工程と、
を含む、請求項5又は6に記載の方法。 - 工程a)の前記極性媒体が水、脱イオン水、又は水及び水と均一に混合することが可能な有機溶媒により形成される溶液である、請求項7に記載の方法。
- 工程a)の前記塩基が(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸とともに塩を形成することが可能な無機塩基又は有機塩基であり、該無機塩基が、アルカリ金属塩基又はアルカリ土類金属塩基、炭酸塩及び重炭酸塩から選択され、該有機塩基がアンモニア、アミン、ピリジン又はピペラジンから選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記無機塩基が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア、メチルアミン、4−ジメチル−ピリジン又はピペラジンから選択される、請求項9に記載の方法。
- 工程b)の前記アルカリ土類金属塩がカルシウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩及びバリウム塩から選択される、請求項7に記載の方法。
- 工程b)の前記アルカリ土類金属塩がカルシウム塩及びストロンチウム塩から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記超音波の出力密度が0.01w/ml〜1.0w/mlである、請求項5〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記超音波の出力密度が0.04w/ml〜0.60w/mlである、請求項11に記載の方法。
- 請求項5〜14のいずれか一項に記載の方法により製造される、(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形。
- (a)X線回折パターンが6.3±0.2及び19.2±0.2の角度2θで回折ピークを有する、C型の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩の結晶形、又は、
(b)X線回折パターンが6.5±0.2及び22.0±0.2の角度2θで回折ピークを有する、(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸ストロンチウム塩の結晶形、
である、請求項15に記載の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形。 - 主活性成分として請求項1〜4のいずれか一項に記載の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 主活性成分として請求項1〜4のいずれか一項に記載の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形を含む製剤。
- 活性医薬成分としての薬剤又は食品添加物の調製における請求項1〜4のいずれか一項に記載の(6S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶形の使用。
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