JP5960460B2 - 結晶性レボホリン酸及びその調製方法 - Google Patents
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Description
・可溶性レボホリン酸塩の、pH値が4.5より高い、第一の水溶液又はヒドロアルコール溶液を調製する工程と;
・温度30〜60℃にて予熱した、水の又はアルコールを60%v/v以下含有するヒドロアルコール混合物のバッチを提供する工程と;
・前記第一の溶液と第二の酸とを水又はヒドロアルコール混合物の前記バッチに加えることによって第二の溶液を形成する工程であって、該第二の溶液中のレボホリン酸塩濃度が4%w/vを決して超えず、該第二の溶液のpH値が常に3.0〜4.5の範囲内にあり、該第二の溶液の温度が常に30〜60℃の範囲内にあるように操作する工程と;
・前記第一の溶液の水又はヒドロアルコール混合物の前記バッチへの添加が完了し、このようにして形成された第二の溶液を、レボホリン酸の沈殿が起こっている間、該溶液を温度30〜60℃に保ち、pHを監視し且つpHを安定に保つために前記第二の酸を継続して加えながら、前記第二の酸の更なる添加が必要なくてもpH値が安定になり、レボホリン酸の結晶化の終わりを示すまで、攪拌する工程と;
・このようにして形成された結晶性レボホリン酸を回収する工程と
を含む方法を提供する。
14.4
17.3
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18.3
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22.1
23.3
27.3
結晶性レボホリン酸の製造
レボホリン酸カルシウム五水和物100kg(166mol)を精製水500リットル(L)中に懸濁させる。その懸濁液を40℃に加熱し、次いで、炭酸ナトリウム25kg(236mol)を加えることにより脱灰する;酢酸を加え、そのシステムのpHを約8.0の値に維持する。形成された炭酸カルシウムを遠心分離によって除去し、得られたレボホリン酸ナトリウム溶液を精密ろ過によって透明にする。そのろ過された溶液を水で850Lの量に希釈し、それにイソプロパノール51Lを加え、このようにして第一の溶液が形成される。次いで、45℃に予熱した水350L及びイソプロパノール35Lより形成されるヒドロアルコールバッチへ、攪拌下で1時間の間に、上記第一の溶液を徐々に加える。この添加の間、pHを監視し、HClの25%b.w.溶液50Lを徐々に加えることで3.5〜4.0の範囲に保つ;温度は、その順番において、ゆっくりと35℃まで低下する。添加の段階(即ち、ヒドロアルコールバッチに第一の溶液を加える操作)が終わり、得られた溶液を、先に使用したのと同じHCl溶液を更に加えることでpHを制御しながら、4.0の安定な値に達するまで、攪拌下で35℃にて保つ;合計50リットルのHCl溶液が二段階で加えられる。レボホリン酸は、添加の段階とその後の攪拌期間の間に、得られた溶液から晶出する。次いで、結晶化したレボホリン酸を遠心分離により単離し、水を用いて洗浄し、減圧下で乾燥させる。80kgの生成物が得られる。
例1において得られた生成物の2つの試験片は、それぞれ加速安定性試験及び長期安定性試験を受ける;その試験は、ICH条件に従って行われる。
加速:40±2℃,相対湿度75±5%
長期:25±2℃,相対湿度60±5%
図1に報告されたNMRスペクトル及び表1に与えられた図1のシグナルの帰属は、例1の手順に従って得られた生成物がレボホリン酸であることを確認する。
Claims (13)
- 安定な結晶性の(6S)−N(5)−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸を、本質的にジアステレオマーとして純粋な6S体で、調製する方法であって、
・可溶性レボホリン酸塩の、pH値が4.5より高い、第一の水溶液又は含水アルコール溶液を調製する工程と;
・温度30〜60℃にて予熱した、水の又はアルコールを60%v/v以下含有する含水アルコール混合物のバッチを提供する工程と;
・前記第一の溶液と第二の酸とを水又は含水アルコール混合物の前記バッチに加えることによって第二の溶液を形成する工程であって、該第二の溶液中のレボホリン酸塩濃度が4%w/vを決して超えず、該第二の溶液のpH値が常に3.0〜4.5の範囲内にあり、該第二の溶液の温度が常に30〜60℃の範囲内にあるように操作する工程と;
・前記第一の溶液の水又は含水アルコール混合物の前記バッチへの添加が完了し、このようにして形成された第二の溶液を、レボホリン酸の結晶化が起こっている間、該溶液を温度30〜60℃に保ち、pHを監視し且つpHを安定に保つために前記第二の酸を継続して加えながら、前記第二の酸の更なる添加が必要なくてもpH値が安定になり、レボホリン酸の結晶化の終わりを示すまで、攪拌する工程と;
・このようにして形成された結晶性レボホリン酸を回収する工程と
を含む方法。 - 含水アルコール溶液又は含水アルコール混合物を用いる場合、使用されるアルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール又はそれらの混合物の中から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記含水アルコール混合物がアルコールを5〜10%v/v含有する、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記第一の溶液が、水中又は含水アルコール混合物中に濃度が30%w/v以下のアルカリ金属レボホリン酸塩を溶解することによって調製される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記第一の溶液が、80℃以下に加熱することにより可溶性にした、アルカリ土類金属レボホリン酸塩を用いて調製される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記第一の溶液が、アルカリ土類金属レボホリン酸塩を、アルカリ金属カチオンとアニオンとにより形成された塩が溶解されている水性溶媒又は含水アルコール溶媒中に、前記アルカリ土類金属との不溶性塩を生じさせつつ、懸濁させ;前記不溶性塩を沈殿させ;このようにして得られたアルカリ金属レボホリン酸塩の溶液から沈殿した塩を分離除去することによる、陽イオン交換を介して調製される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記第二の溶液は、第二の溶液中のレボホリン酸塩濃度が常に1〜2.5%w/v含まれるように操作して形成される、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記第二の酸は、HCl、H2SO4、H3PO4の中から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- レボホリン酸の回収が、遠心分離及び/又はろ過によって行われる、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 減圧下で微量の溶媒を除去することによって、生成物を乾燥させることを更に含む、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 対応するX線粉末回折図が、以下に示す特徴的な2θ角の値(±0.2°):
14.4
17.3
17.7
18.3
19.7
20.0
22.1
23.3
27.3
を有することを特徴とする、本質的にジアステレオマーとして純粋な6S体での、安定な結晶性の(6S)−N(5)−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸。 - 請求項11に記載の本質的にジアステレオマーとして純粋な6S体での安定な結晶性の(6S)−N(5)−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸を含む医薬品。
- ・ヒト及び/又は動物の腫瘍を治療及び/又は制御するための;及び/又は
・癌制御化合物の影響を相乗的に発揮するための;及び/又は
・癌制御化合物の毒性を低減するための;及び/又は
・ビタミン製剤を産生するための
請求項11に記載の本質的にジアステレオマーとして純粋な6S体での安定な結晶性の(6S)−N(5)−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸を含む栄養補助食品又は薬剤。
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