JP2020512383A - 5−メチル−(6s)−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩 - Google Patents
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Abstract
Description
a)5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸を、任意に適当な溶媒または溶媒混合物中において準備する工程、
b)工程a)の組成物に水酸化ナトリウムを添加する工程、
c)任意に、溶媒、溶媒混合物および/または共塩形成剤を工程b)の組成物に添加する、または工程b)の組成物を溶媒、溶媒混合物および/または共塩形成剤に添加する工程、
d)結晶化する工程、
e)任意に、さらなる溶媒または溶媒混合物を添加する工程、および
f)得られた固形物を単離する工程
を含む方法である。
(TG−FTIR)
熱重量測定は、Bruker FTIR Spectrometer Vector 22に接続されたNetzsch Thermo-Microbalance TG 209を用いて行った(ピンホールを有するサンプル受け皿、N2雰囲気、加熱速度10K/分)。
(DVS)
DVS測定は、典型的には、August-Nagel-Str. 23, 89079 Ulm(独国)在のProUmid(以前は「Projekt Messtechnik」)から得られるSPS11-100n「Sorptions Pruefsystem」を用いて25℃で行われる。サンプル約20mgをアルミニウム製サンプル受け皿に入れる。1時間あたり5%の湿度変化率とした。適用された測定プログラムを、図で可視化し(破線トレース)、以下に説明する。
(1)相対湿度50%で2時間
(2)相対湿度50→0%(5%/時間);相対湿度0%で10時間
(3)相対湿度0→75%(5%/時間);相対湿度75%で5時間
(4)相対湿度75→0%(5%/時間);相対湿度0%で10時間
(5)相対湿度0→50%(5%/時間);相対湿度50%で2時間
(ラマン分光法):
FT-ラマンスペクトルを、1064nmで動作する近赤外Nd:YAGレーザーと液体窒素冷却ゲルマニウム検出器とを備えたBruker MultiRAM FT-RamanまたはBruker RFS 100 FT-Ramanシステムに記録した。2cm-1の解像度での64回のスキャンを3500〜-50cm-1の範囲内に蓄積した。ただし、フィルターカットオフ効果のために、100cm-1を超えるデータのみを評価する。公称レーザー出力は典型的には100または300mWである。
種晶を加えることなく共塩形成剤としてのイミダゾールを用いた5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の調製
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸一水和物(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸97.65%(w/w))467mgを秤量して、マグネティックスターラーバーを備えるガラスバイアルに入れた。1.00モル/Lの水酸化ナトリウム標準溶液1.0mLおよびイミダゾール76mgを添加した。周囲温度で、本質的に透明な溶液が得られ、それにエタノール7.0mLを加えた。エタノールの添加により、室温で濃厚な懸濁液が生じた。懸濁液を80℃に加熱し、2時間撹拌した後、固形物を、フリットガラスフィルター(多孔度P4)を用いて熱時濾過により分離し、室温で空気中で乾燥させた。フィルターケーキをエタノール10mLで洗浄し、空気中で約30分間乾燥させた。微細な僅かに黄色の粉末320mg(収率63%、分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸89.38%(w/w))が生成物として得られ、粉末X線回折(図1、表1)およびラマン分光法(図6、表2)により特徴付けた。ICP-OESで検出されたナトリウム含有量は4.49%で、これはモノナトリウム塩とよく一致している。HPLC分析は、97.4面積%の純度を示し、したがって、塩の同一性が確認された。
共塩形成剤としての4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンおよび種晶を用いるイソプロパノール中での5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の調製
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸一水和物(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸97.65%(w/w))467mgを秤量して、マグネティックスターラーバーを備えたガラスバイアルに入れた。1.00モル/Lの水酸化ナトリウム標準溶液1.0mLおよび4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン140μLを加えた。周囲温度で、本質的に透明な溶液が得られ、そこにイソプロパノール7.0mLを加えた。イソプロパノールの添加により、室温で濃厚な懸濁液が生じた。懸濁液を80℃に加熱し、1時間撹拌した後、実施例1の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸モノナトリウム塩の種晶を添加し、80℃での撹拌を1時間続けてから、固形物を、フリットガラスフィルター(多孔度P4)を用いる熱時濾過により分離し、室温で空気中で乾燥させた。フィルターケーキをイソプロパノール10mLで洗浄し、室温で空気中で約30分間乾燥させた。生成物として、微細でわずかに黄色の粉末413mgが得られた。粉末X線回折により、モノナトリウム塩の同一性が確認された。
共塩形成剤としての4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンおよび種晶を用いる5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の調製
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸一水和物(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸97.65%(w/w))4.694gを秤量して、マグネティックスターラーバーを備えた100mLガラスフラスコに入れた。1.00モル/Lの水酸化ナトリウム標準溶液10.00mLおよび4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン1.470mLを加えた。室温で10分間撹拌した後、茶色の透明な溶液が形成された。室温で溶液を攪拌しながら、エタノール50mLを加えた。6分間攪拌した後、濁った溶液が存在した。混合物に、実施例1の結晶MTHFモノナトリウム塩56mgを播種し、室温で5分間攪拌した後、濃厚な懸濁液が形成され、これはもはやマグネティックスターラーバーを用いて撹拌することができなかった。したがって、混合物を約6分以内、80℃に加熱すると、攪拌しやすい薄茶色の懸濁液が形成された。このサンプルに、結晶性MTHFモノNa塩36mgを再び播種した。80℃で6分間攪拌した後、黄色の懸濁液が存在し、いくらかのオフホワイト固体物質がガラス壁に付着していた。懸濁液を80℃で75分間撹拌した後、エタノール20mLを黄色の懸濁液に加え、撹拌を70分間続けた後、フリットガラスフィルター(多孔度P4、φ5cm)を用いる熱時濾過により固体生成物を濾去し、フィルターケーキを約2分間空気中で乾燥した。エタノール-水混合物(7:1(v/v))16mLをフィルターケーキに加え、洗浄液を真空吸引によりフィルターを通した。同じエタノール-水混合物をさらに16mL用いて、洗浄工程を繰り返した。次に、フィルターケーキを20分間空気中で乾燥させた(空気をフリットガラスフィルターを通した;24℃、相対湿度41%)。約10分後、フィルターケーキを小さな破片に砕き、スパチュラを使用して塊をわずかに粉砕した。20分後、固体材料を40mLガラス瓶に移した。微細でわずかに黄色の粉末4.36グラム(収率約86%、分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸89.94%(w/w))が固体生成物として得られ、粉末X線回折、H-NMR分光法およびTG-FTIRによって特徴付けた。光学顕微鏡検査とPXRDにより、サンプルの結晶性が確認され、H-NMR分光法は5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の化学的完全性と一致し、有意な量の4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンは示されなかった。TG-FTIRによるさらなる検査により、水に起因する約1.6%の質量損失が明らかになった。ICP-OESで検出されたナトリウム含有量は4.59%であり、これはモノナトリウム塩とよく一致している。HPLCは純度97.4%を示した。
共塩形成剤としての4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンおよび種晶を用いる5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の調製
実験の最初の工程は、より大きなガラス製反応器における結晶性MTHF遊離酸の種晶を防ぐために、別のバイアルで実行された。
共塩形成剤としての2-ジエチルアミノエタノールおよび種晶を用いるエタノール中での5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の調製
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸一水和物(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸97.65%(w/w))467mgを秤量して、マグネティックスターラーバーを備えたガラスバイアルに入れた。1.00M水酸化ナトリウム標準溶液1.0mL、エタノール5.0mLおよび2-ジエチルアミノエタノール100μlを加えた。混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、次いで実施例1の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸モノナトリウム塩の種晶を加え、80℃での撹拌を1時間続けてから、固形物を、フリットガラスフィルター(多孔度P4)を用いる熱時濾過により分離し、室温で空気中で乾燥する。固体生成物370mg(収率55%、分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸68.2%(w/w))が得られ、粉末X線回折およびHPLCにより特性付けした。HPLCは純度93.7%を示した。
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の動的溶解度
工程1:
結晶性5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸モノナトリウム塩23.8mgを秤量して、スクリューキャップ付きの7mLガラスバイアルに入れる。精製/脱イオン水(例えば、クロマトグラフィー用水)2.38mLを、調整可能な容量ピペットを用いて固形物に加える。混合物を室温で激しく攪拌し、短時間超音波処理すると、透明なわずかに黄色の溶液が容易に得られる。すなわち、溶解度は水1mLあたり10mgを超える。溶液は、室温で20時間以上透明のままである。
結晶性モノナトリウム塩62.3mgを秤量して、スクリューキャップ付きの7mLガラスバイアルに入れる。精製/脱イオン水(例えば、クロマトグラフィー用水)4.15mLを調整可能な容量ピペットを用いて固形物に加える。混合物を室温で激しく攪拌し、短時間超音波処理すると、透明なわずかに黄色の溶液が容易に得られる。すなわち、溶解度は水1mLあたり15mgを超える。溶液は、室温で数時間透明のままである。
結晶性MTHFモノナトリウム塩72.6mgを秤量して、スクリューキャップ付きの7mLガラスバイアルに入れる。精製/脱イオン水(たとえば、クロマトグラフィー用水)2.9mLを調整可能な容量ピペットを用いて固形物に加える。混合物を室温で激しく攪拌し、短時間超音波処理すると、透明なわずかに黄色の溶液が容易に得られる。すなわち、溶解度は水1mLあたり25mgを超える。溶液は、室温で約1時間透明のままである。
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の動的溶解度
MTHFの結晶性カルシウム塩27.9mg(約11%の水を含むため、約25mgの乾燥重量に相当)をスクリューキャップ付きの4mLガラスバイアルに量り入れる。精製/脱イオン水(例えば、クロマトグラフィー用水)2.535mLを調整可能な容量ピペットを用いて固形物に加える。混合物を室温で激しく攪拌し、短時間超音波処理する。透明な溶液を得ることはできず、かなり濃縮された懸濁液が持続する。すなわち、溶解度は水1mLあたり10mgよりかなり小さい。
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶モノナトリウム塩の乾燥時の特性
前述の少なくとも1つの実施例による結晶性モノナトリウム塩のサンプルを、赤外線分光法(TG-FTIR)と組み合わせた熱重量分析によって調べる。熱重量測定は、サンプル質量約6mgで行った。200℃での質量損失は約1.3%であり、これは室温で空気中で乾燥した後の結晶性モノナトリウム塩の含水量に実質的に相当する。ここでは、同じサンプルを動的蒸気収着分析(DVS)によって調べる。サンプル約20mgをアルミニウム製サンプル受け皿に入れる。1時間あたり5%の湿度変化率とした。適用された測定プログラムを、図において視覚化し(破線トレース)、以下に説明する。プレゼンテーションは、TG-FTIRの結果に基づいて補正した有効含水量を示す。サンプルを微量天秤の最上部のアルミニウム製ホルダー上に置き、50%相対湿度で平衡化させてから、以下のような予め定められた湿度プログラムを開始した。
(1)相対湿度50%で2時間
(2)相対湿度50→0%(5%/時間);相対湿度0%で10時間
(3)相対湿度0→75%(5%/時間);相対湿度75%で5時間
(4)相対湿度75→0%(5%/時間);相対湿度0%で10時間
(5)相対湿度0→50%(5%/時間);相対湿度50%で2時間
図2に示す結果は、室温で10時間窒素パージした後、サンプルのすべての水が実質的に除去されることを示している。
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の乾燥
MTHFの結晶性カルシウム塩のサンプルをカールフィッシャー滴定で調べて、含水量を評価する。含水量は12.4%であると分かる。その後、そのサンプルを、前述の実施例のモノナトリウム塩と全く同じ測定プログラムに従って、DVSにより調べる。図3に示す結果では、室温で窒素下で10時間乾燥した後でも、含水量は依然として6〜7%のオーダーであり、これは同じ条件下で半分未満の水しか除去できないことを意味している。
相対湿度を変化させた条件下における5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の含水量
前述の少なくとも1つの実施例によるMTHFの結晶性モノナトリウム塩のサンプルを、赤外線分光法(TG-FTIR)と組み合わせた熱重量分析によって調べる。熱重量測定は、サンプル質量約6mgで行った。200℃での質量損失は約1.3%であり、これは室温で空気中で乾燥した後の結晶性モノナトリウム塩の含水量に実質的に相当する。ここでは、同じサンプルを動的蒸気収着分析(DVS)により調べる。サンプル約20mgをアルミニウム製サンプル受け皿に入れる。1時間あたり5%の湿度変化率とした。該当する場合、適用された測定プログラムを、図において視覚化し(破線トレース)、以下に説明する。プレゼンテーションは、TG-FTIRの結果に基づいて補正した有効含水量を示している。サンプルを微量天秤の最上部のアルミニウムまたは白金ホルダー上に置き、50%相対湿度で平衡化させた後に、以下のような予め定められた湿度プログラムを開始した。
(1)相対湿度50%で2時間
(2)相対湿度50→0%(5%/時間);相対湿度0%で10時間
(3)相対湿度0→75%(5%/時間);相対湿度75%で5時間
(4)相対湿度75→0%(5%/時間);相対湿度0%で10時間
(5)相対湿度0→50%(5%/時間);相対湿度50%で2時間
図4に示す結果は、最も関連のある相対湿度20%〜75%範囲内の含水量の変化が約1.7%であることを示している。
相対湿度を変化させた条件下における5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の含水量
MTHFの結晶性カルシウム塩のサンプルを、DVS装置において全く同じ相対湿度プログラムに付する。図5に示す結果は、最も関連のある相対湿度20%〜75%範囲内の含水量の変化が約3.5%であることを示している。
共塩形成剤として2当量の4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンを用いる5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の調製
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸95.4%(w/w))40gと水86gとの混合物に、固体水酸化ナトリウム3.46gおよび4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン21.79gを撹拌しながら窒素雰囲気下、室温で加えた。この混合物を、5.5時間以内に、5%(v/v)2-プロパノールを含むエタノール472gと5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩0.4gとの混合物に、撹拌しながら窒素雰囲気下に、75〜78℃で加えた。水3gを加え、混合物を76℃でさらに1時間撹拌した。固形物を濾過により分離し、各133mLのエタノール5% 2-プロパノール/水(7:1(v/v))で3回洗い、40℃で16.5時間真空乾燥して、収率102%に相当するオフホワイト粉末42.0gを得た(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸92.45%(w/w))。PXRDは、サンプルの結晶性を確認し、H-NMR分光法は5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の化学的完全性と一致し、有意な量の4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンは示さなかった。TGA(熱重量分析)によるさらなる検査により、約0.86%の質量損失が明らかになった。IC(イオンクロマトグラフィー)で検出されたナトリウム含有量は4.94%で、これはモノナトリウム塩とよく一致している。HPLCは、純度98.2%を示した。
1当量の4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンの存在下に5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸結晶性モノナトリウム塩を再結晶することによる、純度98.6%での5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸結晶性モノナトリウム塩の調製
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸92.63%(w/w))の結晶性モノナトリウム塩2gを、窒素雰囲気下に、水10gと4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン0.51gとの混合物に加えた。25℃で10分間撹拌した後、その混合物を、5%(v/v)2-プロパノールを含むエタノール70mLと5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩0.05gとの混合物に、2.5時間以内に、撹拌しながら窒素雰囲気下、72℃で加えた。混合物を72℃でさらに2.5時間撹拌した。固形物を濾過により分離し、20mLのエタノール5% 2-プロパノール/水(7:1(v/v))で洗い、33℃で18時間真空乾燥して、収率87%に相当するオフホワイト粉末1.75gを得た(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸92.5%(w/w))。PXRDはサンプルの結晶性を確認し、H-NMR分光法は5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の化学的完全性と一致し、有意な量の4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンは示さなかった。TGA(熱重量分析)によるさらなる検査により、約1.48%の質量損失が明らかになった。IC(イオンクロマトグラフィー)で検出されたナトリウム含有量は4.83%で、これはモノナトリウム塩とよく一致している。HPLCは純度98.6%を示した。
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、ナトリウムおよび4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンの結晶性1:1:1塩から出発する5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の調製
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸、ナトリウムおよび4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンの1:1:1塩(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸70.60%(w/w))5gを、窒素雰囲気下、エタノール5%(v/v)2-プロパノール49.4gと水12.5gとの混合物中に懸濁させた。混合物を74℃で3時間撹拌した。固形物を濾過により分離し、エタノール/水(7:1(v/v))の混合物17mLで洗浄した。固形物を真空中40℃で乾燥させて、収率78%に相当するオフホワイト粉末2.93gを得た(分析:5-メチルテトラヒドロ葉酸93.65%(w/w))。PXRDはサンプルの結晶性を確認し、H-NMR分光法は5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の化学的完全性と一致し、有意な量の4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンは示されなかった。TGA(熱重量分析)によるさらなる検査により、約0.30%の質量損失が明らかになった。IC(イオンクロマトグラフィー)で検出されたナトリウム含有量は4.56%であり、これはモノナトリウム塩とよく一致している。HPLCは純度99.02%を示した。
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の大規模調製
特に記載がない限り、すべての操作は窒素雰囲気下で行われた。反応および結晶化容器内の溶媒は、加熱中に濃縮された。
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の溶解度
水中の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸結晶性モノナトリウム塩の溶解度は、フラスコの底部において常に過剰の固体材料を維持しつつ、水中の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の懸濁液を撹拌した後に上澄み液中の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の濃度を決めることにより測定した。
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のアモルファスモノナトリウム塩の調製
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸結晶性モノナトリウム塩6.0gを室温で水600gに加えた。吸引濾過により固形物を除去した。濾液を液体窒素を用いた浴で凍結させ、0.07mbarの真空で凍結乾燥した。2日後、真空を窒素ガスに置き換えた。5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸アモルファスモノナトリウム塩6.0gが得られ、純度が面積95.2%、含水量が8.8%(w/w)、分析ナトリウムが4.5%(w/w)であった。
5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の安定性
本発明の化合物である5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩の長期安定性を、EP 1 044 975 B1に従って調製される5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩の長期安定性と比較するために、種々の温度および湿度でそれぞれの安定性データを得た。
文献の手順(EP 1 044 975 B1)に従って調製された5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩および実施例15に開示のように調製された5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩を、25℃/60%相対湿度で貯蔵した。サンプル中に残っている5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の含有量は、HPLCにより周期的間隔で測定した(%(w/w))。結果を、表3aおよび図7に示す。残っている5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の含有量を、調製時の初期値とも比較した(相対%)。結果を表3bに示す。さらに、主要な分解生成物である4α-ヒドロキシ-5-メチル-THF(MeFox)のピラジノ-s-トリアジン誘導体の含有量を、HPLCにより周期的間隔で測定し、絶対値として開示した(%(w/w))。結果を表4および図8に示す。
文献の手順(EP 1 044 975 B1)に従って調製された5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩および実施例15に開示のように調製された5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性モノナトリウム塩を、40℃/75%相対湿度で貯蔵した。サンプル中に残っている5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の含有量を、HPLCにより周期的間隔で測定した(%(w/w))。結果を表5aおよび図9に示す。残っている5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の含有量を、調製時の初期値とも比較した(相対%)。結果を表5bに示す。さらに、主要な分解生成物である4α-ヒドロキシ-5-メチル-THF(MeFox)のピラジノ-s-トリアジン誘導体の含有量を、HPLCにより周期的間隔で測定し、絶対値とした開示した(%(w/w))。結果を表6および図10に示す。
Claims (24)
- 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とナトリウムとのモル比が1:0.5〜1:1.5である5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とナトリウムとのモル比が1:0.75〜1:1.25である、請求項1に記載の結晶性塩。
- 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸とナトリウムとのモル比が約1:1である、請求項1または2に記載の結晶性塩。
- 前記塩が、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩であり、少なくとも1つの特性ピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα放射線)で表したとき)が6.5、10.2、13.1、15.3、17.9、20.5および22.0にあるPXRDパターンを有することを特徴とする、先の請求項の少なくとも一項に記載の結晶性塩。
- 前記塩が、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩であり、少なくとも1つの特性ピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα放射線)で表したとき)が6.5、10.2、12.5、13.1、14.8、15.1、15.3、16.1、17.2、17.9、20.4、20.5、21.2、22.0、22.5および27.2にあるPXRDパターンを有することを特徴とする、先の請求項の少なくとも一項に記載の結晶性塩。
- 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩が実質的に図1に示されるようなPXRDパターンを有することを特徴とする、先の請求項の少なくとも一項に記載の結晶性塩。
- 5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩が、5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸のモノナトリウム塩であることを特徴とする、先の請求項の少なくとも一項に記載の結晶性塩。
- 少なくとも99%以上の化学的および立体異性的純度を有する、先の請求項の少なくとも一項に記載の結晶性塩。
- 請求項1〜7の少なくとも一項に記載の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩を得るための方法であって、
a)5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸を、任意に適当な溶媒または溶媒混合物中において提供する工程、
b)工程a)の組成物に水酸化ナトリウムを添加する工程、
c)任意に、溶媒、溶媒混合物および/または共塩形成剤を工程b)の組成物に添加する、または工程b)の組成物を溶媒、溶媒混合物および/または共塩形成剤に添加する工程、
d)結晶化する工程、
e)任意に、さらなる溶媒または溶媒混合物を添加する工程、および
f)得られた固形物を単離する工程
を含む方法。 - 工程b)における5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸と水酸化ナトリウムとのモル比が1:0.5〜1:1.5の範囲内にあることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 工程c)における5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸と共塩形成剤とのモル比が1:0.5〜1:3の範囲内であることを特徴とする、請求項9または10に記載の方法。
- 工程a)、c)および/またはe)による溶媒および/または溶媒混合物が、水、水溶性アルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ベンジルアルコールおよびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項9〜11の少なくとも一項に記載の方法。
- 工程c)の共塩形成剤が、pKa値が6〜11の有機塩基であることを特徴とする、請求項9〜12の少なくとも一項に記載の方法。
- 工程c)の共塩形成剤が、pKa値が7〜10の有機塩基であることを特徴とする、請求項9〜13の少なくとも一項に記載の方法。
- 工程c)の共塩形成剤が、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、イミダゾール、2-ジメチルアミノエタノール、tert-ブチルアミンおよびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項9〜14の少なくとも一項に記載の方法。
- 工程c)の共塩形成剤が4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンであることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 工程d)において、温度が少なくとも30℃であることを特徴とする、請求項9〜16の少なくとも一項に記載の方法。
- 工程a)、b)、c)および/またはd)において、種晶を添加することを特徴とする、請求項9〜17の少なくとも一項に記載の方法。
- 請求項1〜7の少なくとも一項に記載の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩および任意に1種または2種以上の許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物、食品添加物、ビタミンおよび/または他の製剤。
- 錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉末、凍結乾燥物、顆粒、ロゼンジ、再構成性粉末、注射可能または注入可能な溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態である、請求項19に記載の医薬組成物。
- さらに、少なくとも一種の追加の治療薬を含む、請求項19または20に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、筋肉内、脊髄内、髄腔内、歯周、局所または直腸投与用の医薬組成物である、請求項19〜21に記載の医薬組成物。
- 薬物および/または食品添加物の生産用の成分としての、請求項1〜7の少なくとも一項に記載の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩の使用。
- ホモシステイン低下、貧血、神経管欠損、心臓血管疾患、うつ病、認知障害、アルツハイマー病および骨粗鬆症の治療、および/または、低血漿および/または低赤血球葉酸および/または低脳脊髄液葉酸および/または低末梢もしくはたは中枢神経系葉酸の食事管理において使用するための、請求項1〜7の少なくとも一項に記載の5-メチル-(6S)-テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩。
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