CN110475778A - 5-甲基-(6s)-四氢叶酸的结晶钠盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸的结晶钠盐，其中5‑甲基‑(6S)‑四氢叶酸与钠的摩尔比为1：0.5至1：1.5(以mol/mol表示)和/或其水合物和/或其溶剂化物，及获得其的方法。

Description

5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐
本发明涉及5-甲基-(6S)-四氢叶酸，(N-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-5-甲基-4-氧代-(6S)-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，本文中缩写为MTHF，的结晶钠盐，及其获得方法。
四氢叶酸主要作为5-甲酰四氢叶酸及其盐(亚叶酸和左亚叶酸)，作为5-甲基四氢叶酸及其盐或作为5,10-亚甲基四氢叶酸及其盐使用，用于治疗巨幼细胞性叶酸性贫血，在癌症治疗中作为增加叶酸拮抗剂，尤其是氨基喋呤和甲氨蝶呤的相容性的解毒剂(“抗叶酸拯救”)，用于增加氟化嘧啶的治疗效果和用于治疗自身免疫疾病如牛皮癣和类风湿性关节炎，用于增加某些抗寄生虫剂例如甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲唑对突变的相容性，以及降低二肼基四氢叶酸在化疗中的毒性。
5-甲基四氢叶酸特别用作药物和食品添加剂，作为维生素制剂，用于预防神经管缺陷，用于治疗抑郁症以及用于影响同型半胱氨酸水平。
5-甲基四氢叶酸及其盐是极其不稳定的并且特别是高度易于氧化[在这方面也参见A.L.Fitzhugh,Pteridines 4(4),187-191(1993)]，并且因此难以以药物活性成分或食品添加剂可接受的纯度水平生产。
为了克服5-甲基四氢叶酸的不稳定性，已采用各种方法，例如尽可能完全去除氧或加入抗氧化剂如抗坏血酸或还原的L-谷胱甘肽。
US 6,441,168 B1公开了5-甲基四氢叶酸的碱土金属盐，特别是钙盐，其结晶和用途。5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐以四个不同的晶型存在。
5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐的缺点是它以四种晶型存在，因为制造其中每一个的工艺都必须非常精确地控制。另外，所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐在水中的溶解度相对效差，可能导致生物利用度降低和对其用途的使用形式的限制。低的溶解度还导致当需要溶解该化合物以用于进一步处理例如通过重结晶纯化时的低的时间-体积收率。另外，US 6,441,168 B1的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐也具有每当量5-甲基四氢叶酸至少1当量的结晶水。
可药用的化合物的新的结晶形式提供了改善药物和/或维生素/医疗食品产品的性能特性的机会。它扩大了制剂科学家可用于设计具有改进特性的新剂型的材料库。
本发明潜在的技术问题是提供包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶形式，其克服了本领域已知的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐的缺点。
另外，新的结晶形式通常显示出所需的不同物理和/或生物学特征，这可能有助于活性化合物的制备或配制，以达到监管批准所需的纯度水平和均一性。
为了还原叶酸盐的稳定性，目的总是在于提供一种在储存时具有低吸水性并且在制造过程中可以充分干燥的化合物。
该技术问题通过5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐和/或其水合物和/或溶剂化物来解决，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1：0.5至1：1.5(以mol/mol表示)。
本发明的固体形式具有改进的药理学特征，例如，改进的生物利用度，因此提供了调节和设计改进的药物产品的增强的可能性。
另外，5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐仅存在一种晶型，因此，导致了获得它的改进方法。
甚至进一步的与先前已知的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐相比，本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐显示出意外优异的长期稳定性。本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐的改进的稳定性可导致增加的保质期，较不严格的储存条件和/或在供应链上更方便/昂贵的先决条件。
另外，本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐相对于现有技术中已知的5-甲基-(6S)-四氢叶酸及其相应的盐显示出增大的溶解度，并且尤其是增大的动力学溶解度。本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐的增大的溶解度，并且尤其是增大的动力学溶解度可能导致不同的工艺参数，例如更短的溶解时间、和因此减少的对产品和/或最终的甚至其他应用形式(例如快速溶解的粉末)的氧化应激。
优选地，结晶盐具有1：0.75至1：1.25(以mol/mol计)的5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比。
在另一个优选的实施方案中，结晶盐具有约1:1(以mol/mol计)的5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比。
优选地，本发明的结晶盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,13.1,15.3,17.9,20.5和22.0处至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案。
甚至更优选地，本发明的结晶盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,13.1,15.3,17.9,20.5和22.0处至少两个，甚至更优选至少三个，最优选至少四个，优选至少五个，更优选至少六个和最优选所有的特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案。
甚至更优选地，本发明的结晶盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,12.5,13.1,14.8,15.1,15.3,16.1,17.2,17.9,20.4,20.5,21.2,22.0,22.5,和27.2处至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案。
优选地，本发明的结晶盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,12.5,13.1,14.8,15.1,15.3,16.1,17.2,17.9,20.4,20.5,21.2,22.0,22.5,和27.2处至少两个，甚至更优选至少三个，最优选至少四个，优选至少五个，更优选至少六个和最优选所有的特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案，并且最优选具有基本上如图1所示的PXRD图案。
优选地，5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐。
甚至更优选地，5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐中的水含量小于5wt-％，优选小于3wt-％，更优选小于1wt-％。特别优选的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的无水结晶钠盐，并且最优选5-甲基-(6S)-四氢叶酸的无水结晶单钠盐。
本发明的另一方面是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐，其具有在3079,3036,2991,2962,2941,2927,2902,2852,1674,1608,1570,1527,1483,1466,1446,1415,1321,1302,1274,1243,1224,1193,1168,1059,1019,947,898,854,810,775,648,637,510,479,415,378,284,260和196cm-1处的至少一个特征峰(以波数表示，cm-1，实验不确定度为±1-2cm-1)的拉曼光谱。
本发明的另一方面是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐，其显示出基本上如图6所示的拉曼光谱。
本发明的另一方面是获得根据本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐的方法，其包括以下步骤：
a)提供5-甲基-(6S)-四氢叶酸，任选地在合适的溶剂或溶剂混合物中；
b)向步骤a)的组合物中加入氢氧化钠；
c)任选地向步骤b)的组合物中加入溶剂，溶剂混合物和/或共盐形成剂，或将步骤b)的组合物加入到溶剂，溶剂混合物和/或共盐形成剂中；
d)结晶；
e)任选地加入更多的溶剂或溶剂混合物；和
f)分离所获得的固体。
优选地，步骤b)中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氢氧化钠的摩尔比为1：0.5至1：1.5，并且甚至更优选0.9至1.5。
在进一步优选的实施方案中，步骤c)中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与共盐形成剂的摩尔比在1：0.5至1：3的范围内，优选在1：0.9至1：2.5的范围内，甚至更喜欢约1：2。
优选地，根据步骤a)，c)和/或e)的溶剂和/或溶剂混合物选自水，水溶性醇，甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，乙腈，四氢呋喃，丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，苯甲醇以及它们的混合物。
优选地，在步骤d)和/或e)中水与溶剂和/或溶剂混合物的比例是1:5v/v或更低。更优选的在步骤d)和/或e)中水与溶剂和/或溶剂混合物的比例是1:6v/v或更低，并且甚至更优选1：7v/v或更低。在步骤d)和/或e)中溶剂和/或溶剂混合物中较高的水含量导致较低的结晶产率。
如本文所用的共盐形成剂是促进根据本发明的结晶钠盐形成的化学物质。根据本发明的共成盐剂通常是有机碱，其在工艺溶剂中充分可溶，使得它们在过滤步骤中被除去或者在过滤后可以容易地洗掉。
优选地，在步骤c)中的共盐形成剂是具有6至11的pKa值的有机碱，并且甚至更优选具有7至10的pKa值。
在进一步优选的实施方案中，步骤c)的共盐形成剂选自4-(2-羟乙基)-吗啉，1-(2-羟乙基)-吡咯烷，咪唑，2-二甲基氨基乙醇，叔-丁胺及其混合物。
在优选的实施方案中，在步骤d)中，温度为至少30℃，优选至少40℃，甚至更优选至少50℃，更优选至少60℃，进一步优选至少70℃并且最优选至少75℃。
优选地，在步骤a)，b)，c)和/或d)中加入晶种。甚至更优选地，晶种是所需的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐。
本发明的另一方面是药物组合物，食品添加剂，维生素和/或其他制剂，其包含根据本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐和任选的一种或多种可接受的辅料，和根据本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐作为制备药物和/或食品添加剂的组分的用途。
本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐用于同型半胱氨酸降低，治疗贫血，神经管缺陷，心血管疾病，抑郁症，阿尔茨海默病，认知障碍和骨质疏松症，和/或低血浆和/或低红细胞叶酸和/或低脑脊液叶酸和/或低周边或中枢神经系统叶酸的饮食管理也是本发明的一部分。
令人惊讶地，与US 6441168 B1公开的结晶钙盐相比，本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐具有改进的动力学溶解度。动力学溶解度的测量按照在实验部分描述的进行。
本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐在水中的溶解度(室温)大于每1ml水25mg，而钙盐表现出比每1ml水10mg小得多的溶解度。
由于本发明的钠盐的溶解度较高，因此生物利用度更好。这导致在口服剂型中可降低活性成分的量，而不降低药物或食品添加剂的有效性。
此外，动态蒸汽吸附分析(DVS)是研究固体物质的吸湿性和干燥性的合适方法。
本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐可以充分地干燥，使得在10小时氮气吹扫后水可基本上被移除(实施例8，图2)。与此相反，5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐仍具有6至7％的水含量(实施例9，图3)。本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐可以更容易地干燥。
此外，本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐在20％至75％的相对湿度的最相关的范围内的水含量的变化是约1.7％(实施例10，图4)。5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐具有约3.5％的水含量的变化(实施例11，图5)。因此，本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐吸湿性较低，这是所希望的。
另外，与US 6,441,168 B1中公开的5-甲基四氢叶酸的钙盐相比，本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐的分子量显著更低。与包含含有一当量的活性物质的5-甲基四氢叶酸钙盐的剂型相比，包含本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐的剂型具有较低的重量。因此，例如可以制造更轻和更小的片剂，这对于像儿童这样的患者是有利的，因为所述片剂可以更容易地吞咽。
根据本发明的药物组合物可以用于所有给药方式，优选用于口服，肠胃外，肌内，脊柱内，鞘内，牙周，局部或直肠给药。
总之，本发明的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐提供的性质特性有利于用于药物或作为食品添加剂。
试验
粉末X射线衍射
配备Mythen1K探测器的Stoe Stadi P；Cu-Kα1辐射；标准测量条件：透射；40kV和40mA管电源；弯曲Ge单色器；步长0.02°2θ，步进时间48s，扫描范围1.5-50.5°2θ；探测器模式：步进扫描；检测器步进1°2θ；标准样品制备：将10至20mg样品置于两个乙酸酯箔之间；样品架：Stoe透射样品架；在测量期间旋转样品。所有样品制备和测量均在环境空气气氛中进行。
TG-FTIR
用Netzsch Thermo-Microbalance TG 209连接到Bruker FTIR SpectrometerVector 22进行热重测量(具有针孔的样品盘，N2气氛，加热速率10K/min)。
DVS
DVS测量通常在25℃下用来自ProUmid(formerly“Projekt Messtechnik“),August-Nagel-Str.23,89079Ulm(Germany)的SPS11-100n“Sorptions Prüfsystem”进行。将约20mg样品放入铝样品盘中。使用每小时5％的湿度变化率。应用的测量程序在图中可见(虚线)并在下面描述。
将样品置于微量天平顶部的铝支架上，使其在50％RH下平衡，然后以下列方式开始预定义的湿度程序：
(1)在50％相对湿度下2小时
(2)50→0％相对湿度(5％/小时)；在0％相对湿度下10小时
(3)0→75％相对湿度(5％/小时)；在75％相对湿度下5小时
(4)75→0％相对湿度(5％/小时)；在0％相对湿度下10小时
(5)0→50％相对湿度(5％/小时)；在50％相对湿度下2小时
拉曼光谱：
在具有1064nm下操作的近红外Nd：YAG激光器和液氮冷却的锗检测器的BrukerMultiRAM FT-Raman或Bruker RFS 100FT-Raman系统上记录FT-拉曼光谱，在3500至-50cm-1的范围内积累分辨率为2cm-1的64次扫描；然而，由于滤波器截止效应，仅评估100cm-1以上的数据。标称激光功率通常为100或300mW。
实施例1：用咪唑作为共成盐形成剂而不种晶制备5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐。将467mg 5-甲基-(6S)-四氢叶酸一水合物(测定5-甲基四氢叶酸97.65％w/w)称入装有磁力搅拌棒的玻璃小瓶中。加入1.0mL氢氧化钠标准溶液1.00mol/L和76mg咪唑。在环境温度下，获得基本上澄清的溶液，向其中加入7.0mL乙醇。乙醇的加入在室温下导致浓稠的悬浮液。将悬浮液加热至80℃并搅拌2小时，然后使用多孔玻璃过滤器(孔隙率P4)通过热过滤分离固体，并在室温下在空气中干燥。将滤饼用10mL乙醇洗涤并在空气中干燥约30分钟。得到320mg(63％收率，测定5-甲基四氢叶酸89.38％w/w)的细微黄色粉末作为产物，并通过粉末X射线衍射(图1，表1)和拉曼光谱(图6，表2)表征。ICP-OES发现的钠含量为4.49％，与单钠盐具有良好的一致性。HPLC分析显示97.4面积％的纯度，因此确认了盐的身份。
表1：实施例1的结晶单钠盐的粉末X射线衍射数据，2-θ角，以埃表示的d间距值和如下的定性强度值：vs＝非常强，s＝强，m＝中等，w＝弱且vw＝非常弱。
表2：实施例1的结晶单钠盐的拉曼数据，以cm-1表示的波数和强度值。应注意，强度随激光功率，样品量和其他因素而变化。
实施例2：用4-(2-羟乙基)-吗啉作为共成盐形成剂并种晶在异丙醇中制备5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐。
将467mg 5-甲基-(6S)-四氢叶酸一水合物(测定5-甲基四氢叶酸97.65％w/w)称入装有磁力搅拌棒的玻璃小瓶中。加入1.0mL氢氧化钠标准溶液1.00mol/L和140μl的4-(2-羟乙基)-吗啉。在环境温度下，获得基本上澄清的溶液，向其中加入7.0mL异丙醇。异丙醇的加入在室温下导致浓稠的悬浮液。将悬浮液加热至80℃并搅拌1小时，然后加入根据实施例1的5-甲基-(6S)-四氢叶酸单钠盐晶种，并在80℃下继续搅拌1小时，然后使用多孔玻璃过滤器(孔隙率P4)通过热过滤分离固体并在室温下在空气中干燥。将滤饼用10mL异丙醇洗涤，并在室温下在空气中干燥约30分钟。得到413mg细微黄色粉末作为产物。粉末X射线衍射确认了单钠盐的身份。
实施例3：用4-(2-羟乙基)-吗啉作为共成盐形成剂并种晶制备5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐。
将4.694g 5-甲基-(6S)-四氢叶酸一水合物(测定5-甲基四氢叶酸97.65％w/w)称入装有磁力搅拌棒的100mL玻璃烧瓶中。加入10.00mL氢氧化钠标准溶液1.00mol/L和1.470mL 4-(2-羟乙基)-吗啉。在室温下搅拌10分钟后，形成棕色透明溶液。在室温下搅拌溶液的同时，加入50mL乙醇。搅拌6分钟后，存在混浊溶液。混合物用56mg根据实施例1的结晶的MTHF单钠盐种晶，并且在室温下搅拌5分钟后形成的稠的悬浮液，其不能再使用磁力搅拌棒搅拌。因此，在约6分钟内将混合物加热至80℃，形成易于搅拌的浅棕色悬浮液。样品再次用36mg结晶的MTHF单钠盐种晶。在80℃下搅拌6分钟后，出现黄色悬浮液，其中一些灰白色固体材料粘附在玻璃壁上。在80℃下搅拌悬浮液75分钟后，向黄色悬浮液中加入20mL乙醇并继续搅拌70分钟，然后使用多孔玻璃过滤器(孔隙率P4，)通过热过滤滤出固体产物并且将滤饼风干约2分钟。将16mL乙醇-水的7：1(v/v)混合物加入滤饼中，并通过真空抽吸将洗涤溶液通过过滤器。用另外16mL相同的乙醇-水混合物重复洗涤步骤。然后将滤饼风干20分钟(空气通过多孔玻璃过滤器抽出；24℃，41％相对湿度)。约10分钟后，将滤饼破碎成小块，用刮刀轻轻压碎块状物。20分钟后，将固体材料转移到40mL玻璃瓶中。得到4.36克(产率约86％，测定5-甲基四氢叶酸89.94％w/w)的细微黄色粉末作为固体产物，并通过粉末X射线衍射，H-NMR光谱和TG-FTIR表征。光学显微镜和PXRD证实了样品的结晶性质，并且H-NMR光谱与5-甲基-(6S)-四氢叶酸的化学完整性一致，并且没有显示出显著量的4-(2-羟乙基)-吗啉。TG-FTIR的进一步研究显示，由于水的原因，质量损失约为1.6％。ICP-OES发现的钠含量为4.59％，与单钠盐具有良好的一致性。HPLC显示纯度为97.4％。
实施例4：用4-(2-羟乙基)-吗啉作为共成盐形成剂并种晶制备5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐。
实验的第一步在单独的小瓶中进行，以防止在较大的玻璃反应器中结晶的MTHF游离酸的晶种。
将9.3888g的5-甲基-(6S)-四氢叶酸一水合物(测定5-甲基四氢叶酸97.65％w/w)称入装有磁力搅拌棒的60mL玻璃容器中。加入20.00mL氢氧化钠标准溶液1.00mol/L和2.940mL 4-(2-羟乙基)-吗啉。在室温下搅拌约15分钟后，形成pH为约6.9的棕色澄清溶液。将该溶液转移到350mL玻璃反应器中并用桨式搅拌器搅拌。使用干燥氮气流吹扫气相，并在约20分钟内将混合物加热至80℃。在80℃下，仍然保持溶液并在约6分钟内加入20mL乙醇，然后加入7mg根据实施例1的结晶MTHF单钠盐作为晶种。在约13分钟内，在搅拌(约340rpm)下加入另外的50mL乙醇。在加入乙醇期间，使用5mg至7mg相同的晶种将溶液种晶数次，但是观察到浑浊溶液而不是悬浮液。在约85分钟内，在搅拌下加入另外的80mL乙醇(总共150mL)。在加入乙醇期间，每次使用3mg至9mg相同的晶种进行几次种晶。然而，通过目视观察，该体系被判断为具有粘附在反应器玻璃壁上的微棕色材料的乳液。然后将混合物在80℃下搅拌10分钟，用刮刀从玻璃壁上刮下少量浅棕色材料。随着时间的推移，形成了弱悬浮液。在搅拌的同时，使用刮刀将粘附在玻璃壁上的一些材料通过从玻璃壁上刮下而再分散。在500rpm，80℃下搅拌约2.5小时后，形成黄色悬浮液，其易于搅拌但仍含有相对小的棕色块状物。使用多孔玻璃过滤器(孔隙率P4，)进行热过滤，并将滤饼风干约2分钟。将玻璃反应器用30mL乙醇-水的7：1(v/v)混合物洗涤两次，将其加入滤饼中，并通过真空抽吸将洗涤溶液通过过滤器。然后使用30mL相同的乙醇-水混合物将滤饼第三次洗涤。然后将滤饼风干30分钟(空气通过多孔玻璃过滤器抽出；23℃，59％相对湿度)。约7分钟后，将滤饼破碎成小块，用刮刀轻轻压碎块状物。30分钟后，将固体产物(8.28克)转移到60mL玻璃容器中，抽取样品用于通过PXRD的分析，其确认存在结晶MTHF单钠盐。将剩余的固体材料在80℃/约10mbar下真空干燥0.5小时。固体产物为8.05g(产率约78％，测定5-甲基四氢叶酸89.12％w/w)的细微黄色粉末。通过PXRD的表征显示干燥不会导致晶型的改变。H-NMR光谱证实了5-甲基-(6S)-四氢叶酸的化学完整性，并且没有显示出显著量的4-(2-羟乙基)-吗啉。通过TG-FTIR和HPLC进一步研究样品。HPLC显示纯度为96.5％。
实施例5：用2-二乙氨基乙醇作为共盐形成剂并种晶在乙醇中制备5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐。
将467mg 5-甲基-(6S)-四氢叶酸一水合物(测定5-甲基四氢叶酸97.65％w/w)称入装有磁力搅拌棒的玻璃小瓶中。加入1.0mL氢氧化钠标准溶液1.00M，5.0mL乙醇和100μl2-二乙基氨基乙醇。在搅拌下将混合物加热至80℃，然后加入根据实施例1的5-甲基-(6S)-四氢叶酸单钠盐的晶种，并在80℃下继续搅拌1小时，然后使用多孔玻璃过滤器(孔隙率P4)通过热过滤分离固体并在室温下风干。获得370mg(55％产率，测定5-甲基四氢叶酸68.2％w/w)固体产物，并通过粉末X射线衍射和HPLC表征。HPLC显示纯度为93.7％。
实施例6：5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的动力学溶解度。
步骤1：将23.8mg 5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐称入带有螺帽的7ml玻璃小瓶中。使用可调节容量移液管将2.38ml纯化/去离子水(例如用于色谱法的水)加入到固体中。将混合物在室温下剧烈搅拌并短暂超声处理，并且容易获得澄清的微黄色溶液。因此，溶解度大于10mg每1ml水。溶液在室温下保持澄清超过20小时。
步骤2：将62.3mg结晶单钠盐称入带有螺帽的7ml玻璃小瓶中。使用可调节容量移液管将4.15ml纯化/去离子水(例如用于色谱法的水)加入到固体中。将混合物在室温下剧烈搅拌并短暂超声处理，并且容易获得澄清的微黄色溶液。因此，溶解度大于15mg每1ml水。该溶液在室温下保持清洁数小时。
步骤3：将72.6mg结晶MTHF单钠盐称入带有螺帽的7ml玻璃小瓶中。使用可调节容量移液管将2.9ml纯化/去离子水(例如用于色谱法的水)加入到固体中。将混合物在室温下剧烈搅拌并短暂超声处理，并且容易获得澄清的微黄色溶液。因此，溶解度大于25mg每1ml水。该溶液在室温下保持澄清约1小时。
参照实施例7：5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐的动力学溶解度。
将27.9mg MTHF的结晶钙盐(含有约11％的水，因此相当于约25mg的干重)称入带有螺帽的4ml玻璃小瓶中。使用可调节容量移液管将2.535ml纯化/去离子水(例如用于色谱法的水)加入到固体中。将混合物在室温下剧烈搅拌并短暂超声处理。未能获得澄清溶液，并且相当密集的悬浮液仍然存在；因此，溶解度显著小于10mg每1ml水。
实施例8：5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的干燥性质
通过热重分析结合红外光谱(TG-FTIR)研究根据至少一个前述实施例的结晶单钠盐样品。用约6mg质量的样品进行热重量测量。在200℃下的质量损失为约1.3％，其基本上对应于在室温下在空气中干燥后结晶单钠盐的水含量。现在通过动态蒸汽吸附分析(DVS)检测相同的样品。将约20mg样品放入铝样品盘中。使用每小时5％的湿度变化率。应用的测量程序在图中可见(虚线)并在下面描述。该演示显示了基于TG-FTIR结果的校正的有效含水量。将样品置于微量天平顶部的铝支架上，使其在50％RH下平衡，然后以下列方式开始预定义的湿度程序：
(1)在50％相对湿度下2小时
(2)50→0％相对湿度(5％/小时)；在0％相对湿度下10小时
(3)0→75％相对湿度(5％/小时)；在75％相对湿度下5小时
(4)75→0％相对湿度(5％/小时)；在0％相对湿度下10小时
(5)0→50％相对湿度(5％/小时)；在50％相对湿度下2小时
如图2所示的结果表明，在室温下氮气吹扫10小时后，基本上除去了样品的所有水。
参照实施例9：5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙盐的干燥。
通过Karl Fischer滴定检测MTHF的结晶钙盐样品以评估水含量。发现含水量为12.4％。此后，相同样品通过DVS根据与对于上面实施例中的单钠盐进行研究。如图3所示的结果，在室温下在氮气下干燥10小时后，水含量仍为约6％至7％，这意味着在相同条件下可以除去少于一半的水。
实施例10：在变化的相对湿度条件下5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的水含量。
通过热重分析结合红外光谱(TG-FTIR)研究根据至少一个前述实施例的MTHF结晶单钠盐样品。用约6mg质量的样品进行热重量测量。在200℃下的质量损失为约1.3％，其基本上对应于在室温下在空气中干燥后结晶单钠盐的水含量。现在通过动态蒸汽吸附分析(DVS)检测相同的样品。将约20mg样品放入铝样品盘中。使用每小时5％的湿度变化率。在适用的情况下，应用的测量程序在图中可见(虚线)并在下面描述。该演示显示了基于TG-FTIR结果的校正的有效含水量。将样品置于微量天平顶部的铝或铂支架上，使其在50％RH下平衡，然后以下列方式开始预定义的湿度程序：
(1)在50％相对湿度下2小时
(2)50→0％相对湿度(5％/小时)；在0％相对湿度下10小时
(3)0→75％相对湿度(5％/小时)；在75％相对湿度下5小时
(4)75→0％相对湿度(5％/小时)；在0％相对湿度下10小时
(5)0→50％相对湿度(5％/小时)；在50％相对湿度下2小时
如图4所示的结果表明，在20％至75％之间的相对湿度的最相关的范围内，水含量的变化约为1.7％。
参照实施例11：在变化的相对湿度条件下5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐的水含量。
将MTHF的结晶钙盐样品在DVS仪器中进行相同的相对湿度程序。如图5所示的结果表明，在20％至75％之间的相对湿度的最相关的范围内，水含量的变化约为3.5％。
实施例12：用2当量的4-(2-羟乙基)-吗啉作为共盐形成剂制备5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐。
在室温氮气气氛下,在搅拌的同时，将3.46g固体氢氧化钠和21.79g 4-(2-羟乙基)吗啉加入到40g 5-甲基-(6S)-四氢叶酸(测定5-甲基四氢叶酸95.4％w/w)和86g水的混合物中。在75-78℃，氮气气氛下，在搅拌的同时将混合物在5.5小时内加入到472g乙醇与5％v/v 2-丙醇和0.4g 5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的混合物中。加入3g水并将混合物在76℃下再搅拌1小时。将固体通过过滤分离，每次用133ml乙醇5％2-丙醇/水7:1v/v洗涤三次，并在40℃下在真空中干燥16.5小时，得到42.0g灰白色粉末，对应产率为102％(测定5-甲基四氢叶酸92.45％w/w)。PXRD证实了样品的结晶性质，并且H-NMR光谱与5-甲基-(6S)-四氢叶酸的化学完整性一致，并且没有显示出显著量的4-(2-羟乙基)-吗啉。通过TGA(热重分析)进一步研究显示质量损失为约0.86％。通过IC(离子色谱法)发现的钠含量为4.94％，这与单钠盐具有良好的一致性。HPLC显示纯度为98.2％。
实施例13：在1当量的4-(2-羟乙基)-吗啉存在下通过5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的重结晶制备纯度98.6％的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐。
在氮气气氛下，将2g 5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐(测定5-甲基四氢叶酸92.63％w/w)加入到10g水和0.51g 4-(2-羟乙基)-吗啉的混合物中。在25℃下搅拌10分钟后，在72℃下在2.5小时内在氮气气氛下，在搅拌的同时将混合物加入到70mL乙醇与5％v/v2-丙醇和0.05g 5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的混合物中。将混合物在72℃下再搅拌2.5小时。固体通过过滤分离，用20ml乙醇5％2-丙醇/水7：1v/v洗涤，并在33℃下真空干燥18小时，得到1.75g灰白色粉末，相当于87％产率(测定5-甲基四氢叶酸92.5％w/w)。PXRD证实了样品的结晶性质，并且H-NMR光谱与5-甲基-(6S)-四氢叶酸的化学完整性一致，并且没有显示出显著量的4-(2-羟乙基)-吗啉。通过TGA(热重分析)进一步研究显示质量损失约1.48％。通过IC(离子色谱法)发现的钠含量为4.83％，这与单钠盐具有良好的一致性。HPLC显示纯度为98.6％。
实施例14：从结晶的1：1：1的5-甲基-(6S)-四氢叶酸，钠和4-(2-羟乙基)-吗啉开始制备5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐。
在氮气气氛下，将5g的1：1：1的5-甲基-(6S)-四氢叶酸，钠和4-(2-羟乙基)-吗啉(测定5-甲基四氢叶酸70.60％w/w)悬浮在49.4g乙醇5％v/v 2-丙醇和12.5g水的混合物中。将混合物在74℃下搅拌3小时。通过过滤分离固体，并用17mL乙醇/水7：1v/v的混合物洗涤。将固体在40℃下真空干燥，得到2.93g灰白色粉末，相当于78％收率(测定5-甲基四氢叶酸93.65％w/w)。PXRD证实了样品的结晶性质，并且H-NMR光谱与5-甲基-(6S)-四氢叶酸的化学完整性一致，并且没有显示出显著量的4-(2-羟乙基)-吗啉。通过TGA(热重分析)进行的进一步研究显示质量损失为约0.30％。通过IC(离子色谱法)发现的钠含量为4.56％，这与单钠盐具有良好的一致性。HPLC显示纯度为99.02％。
实施例15：以较大规模制备5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐。
如果没有其他提及，所有操作都在氮气氛下进行。在加热过程中，反应和结晶容器中的溶剂被冷凝。
在室温下，在搅拌的同时，在反应容器中将9.6kg 4-(2-羟乙基)-吗啉加入到101.7kg水/乙醇(5％2-丙醇)1：1v/v的混合物中。在搅拌的同时，再加入1.0kg水/乙醇(5％2-丙醇)1：1v/v，接着加入28.8kg 5-甲基-(6S)-四氢叶酸(测定5-甲基四氢叶酸97.17％w/w)。另外加入2kg水/乙醇(5％2-丙醇)1：1v/v的混合物。然后向反应容器中加入8.7kg氢氧化钠水溶液(测定氢氧化钠29.22％w/w)，接着加入1kg水/乙醇(5％2-丙醇)1：1v/v的混合物。将混合物加热至38℃，所得溶液的pH为7.56。将溶液通过过滤器从反应容器转移到结晶容器中。用9.8kg水/乙醇(5％2-丙醇)1：1v/v的混合物洗涤输送管和过滤器。将洗涤液加入滤液中。在搅拌下将滤液加热至75.1℃并在59分钟内加入53.8kg乙醇(5％2-丙醇)，同时保持温度在75.1和80.4℃之间。将混合物冷却至64.8℃并加入0.29kg 5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐用于种晶。将混合物再次加热至74.5℃并在3小时内加入286.2kg乙醇(5％2-丙醇)，同时保持温度在70至80℃之间。将混合物冷却至71℃并搅拌13小时37分钟，同时保持温度在65至75℃之间。然后将混合物冷却至59.9℃并通过离心分离晶体。离心机上的晶体用38.0kg乙醇(5％2-丙醇)和6.9kg水的混合物通过结晶容器洗涤，并与38.1kg乙醇(5％2-丙醇)和6.9kg水的混合物直接通过CIP(就地清洗)管道，然后是43.8kg乙醇(5％2-丙醇)。通过离心分离洗涤液后，将晶体转移到干燥器中并在50℃真空(101mbar)下，使用500L/min的氮气流干燥12小时7分钟。取样以测量残留溶剂的含量。样品的水含量为0.49％w/w，且乙醇含量为0.04％w/w。未检测到2-丙醇。从干燥器中取出22.98kg 5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐(测定5-甲基四氢叶酸97.9％w/w)，相当于测定校正产率为75.9％。
实施例16：5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的溶解度。
通过确定已经搅拌30分钟后的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐在水中的悬浮液的上清液中5-甲基-(6S)-四氢叶酸的浓度来测量5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐在水中的溶解度，始终在烧瓶底部保持过量的固体物质。
室温下5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐在水中的溶解度为9.3mg/ml(相当于9.6mg/ml的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐)。
在相同条件下测量的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐在水中的溶解度为7.1mg/ml。
参照实施例17：制备5-甲基-(6S)-四氢叶酸的无定形单钠盐。
在室温下将6.0g结晶的5-甲基-(6S)-四氢叶酸单钠盐加入600g水中。通过抽滤除去固体。将滤液在液氮浴中冷冻，并在0.07mbar下真空冻干。2天后，用氮气置换真空。得到6.0g无定形5-甲基-(6S)-四氢叶酸单钠盐，其纯度为95.2面积％，水含量为8.8％w/w，测定钠为4.5％w/w。
实施例18：5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的稳定性
为了比较本发明的化合物5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的长期稳定性与根据EP 1 044 975B1制备的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐的长期稳定性，相应稳定性的数据已在各种温度和湿度下被产生。
(a)5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐在25℃/60％rh下的稳定性
根据文献方法(EP 1 044 975B1)制备的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐，和按照实施例15中所公开制备的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐储存在25℃/60％rh。残留在样品中的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的含量通过HPLC以周期性间隔进行测量(％w/w)。结果示于表3a和图7中。残留的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的含量也与在制备时的初始值(％相对)比较。结果示于表3b中。另外，主要的降解产物4α-羟基-5-甲基-THF的吡嗪-s-三嗪衍生物(MeFox)的含量通过HPLC以周期性间隔进行测量，并以绝对值(％w/w)公开。结果显示在表4和图8中。
表3a：在25℃/60％rh下5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的长期稳定性(％w/w)
表3b：在25℃/60％rh下5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的长期稳定性(％相对)
表4：在25℃/60％rh下5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的长期稳定性(主要降解产物[MeFox])
(b)在40℃/75％rh下5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的稳定性
根据文献方法(EP 1 044 975 B1)制备的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐和按照实施例15中所公开制备的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐储存在40℃/75％rh。残留在样品中的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的含量通过HPLC以周期性间隔进行测量(％w/w)。结果示于表5a和图9中。残留的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的含量也与在制备时的初始值(％相对)比较。结果示于表5b中。另外，主要的降解产物4α-羟基-5-甲基-THF的吡嗪-s-三嗪衍生物(MeFox)的含量通过HPLC以周期性间隔进行测量，并以绝对值(％w/w)公开。结果显示在表6和图10中。
表5a：在40℃/75％rh下5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的长期稳定性(％w/w)
1最有可能是实验室错误
表5b：在40℃/75％rh下5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的长期稳定性(％相对)
1最有可能是实验室错误
表6：在40℃/75％rh下5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的长期稳定性(主要降解产物[MeFox])
具有本发明中公开的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐的稳定性数据的表3至6清楚地表明
i)5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐与5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐在稳定性上存在显著差异，和
ii)5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶单钠盐在长时间内比5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钙盐稳定得多。

Claims (24)

1.5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐和/或其水合物和/或其溶剂化物，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1：0.5至1：1.5。
2.权利要求1的结晶盐，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1：0.75至1：1.25。
3.权利要求1或2的结晶盐，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为约1：1。
4.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其特征在于，所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,13.1,15.3,17.9,20.5和22.0处至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案。
5.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其特征在于，所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,12.5,13.1,14.8,15.1,15.3,16.1,17.2,17.9,20.4,20.5,21.2,22.0,22.5,和27.2处至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案。
6.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其特征在于5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐具有基本上如图1所示的PXRD图案。
7.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其特征在于5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的单钠盐。
8.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其具有至少99％或更高的化学和立体异构纯度。
9.获得根据权利要求1至7中至少一项的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐的方法，包括以下步骤：
a)提供5-甲基-(6S)-四氢叶酸，任选地在合适的溶剂或溶剂混合物中；
b)向步骤a)的组合物中加入氢氧化钠；
c)向步骤b)的组合物中任选地加入溶剂，溶剂混合物和/或共盐形成剂，或将步骤b)的组合物加入到溶剂，溶剂混合物和/或共盐形成剂中；
d)结晶；
e)任选加入更多溶剂或溶剂混合物；和
f)分离所得固体。
10.权利要求9的方法，其特征在于步骤b)中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氢氧化钠的摩尔比为1：0.5至1：1.5。
11.权利要求9或10的方法，其特征在于步骤c)中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与共盐形成剂的摩尔比在1：0.5至1：3的范围内。
12.权利要求9至11中至少一项的方法，其特征在于，根据步骤a)，c)和/或e)的溶剂和/或溶剂混合物选自水，水溶性醇，甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，乙腈，四氢呋喃，丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，苯甲醇以及它们的混合物。
13.权利要求9至12中至少一项的方法，其特征在于步骤c)中共盐形成剂是具有6至11的pKa值的有机碱。
14.权利要求9至13中至少一项的方法，其特征在于步骤c)中共盐形成剂是具有7至10的pKa值的有机碱。
15.权利要求9至14中至少一项的方法，特征在于步骤c)的共盐形成剂选自4-(2-羟乙基)-吗啉，1-(2-羟乙基)-吡咯烷，咪唑，2-二甲基氨基乙醇，叔-丁胺及其混合物。
16.权利要求15中至少一项的方法，其特征在于步骤c)的共盐形成剂是4-(2-羟乙基)-吗啉。
17.权利要求9至16中至少一项的方法，其特征在于在步骤d)中的温度为至少30℃。
18.权利要求9至17中至少一项的方法，其特征在于在步骤a)，b)，c)和/或d)中加入晶种。
19.药物组合物，食品添加剂，维生素和/或其他制剂，其包含根据权利要求1至7中至少一项的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐和任选的一种或多种可接受的辅料。
20.以片剂，胶囊，口服液体制剂，粉剂，冻干物，颗粒剂，锭剂，可重构的粉末，可注射的或可输注的溶液或悬浮液或栓剂形式的根据权利要求19的药物组合物。
21.根据权利要求19或20的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的治疗剂。
22.根据权利要求19至21的药物组合物，其是用于口服，肠胃外，肌内，脊柱内，鞘内，牙周，局部或直肠给药的药物组合物。
23.根据权利要求1至7中至少一项的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐作为用于生产药物和/或食品添加剂的组分的用途。
24.根据权利要求1至7中至少一项的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐，其用于治疗同型半胱氨酸降低，贫血症，神经管缺陷，心血管疾病，抑郁症，认知障碍，阿尔茨海默病和骨质疏松症，和/或低血浆和/或低红细胞叶酸和/或低脑脊液叶酸和/或低外周或中枢神经系统叶酸的饮食管理的用途。
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