JP5979376B2 - 溶解性の高いピロロキノリンキノン塩及びその製造方法 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明によれば以下の発明が提供される。
〔1〕式(1)で表される酸化型ピロロキノリンキノンアンモニウム塩。
〔2〕式(2)で表される還元型ピロロキノリンキノンアンモニウム塩。
〔3〕R1がヒドロキシエチル基を表し、R2、R3及びR4がメチル基を表す、〔1〕に記載の酸化型ピロロキノリンキノンアンモニウム塩。
〔4〕R1がヒドロキシエチル基を表し、R2、R3及びR4がメチル基を表す、〔2〕に記載の還元型ピロロキノリンキノンアンモニウム塩。
〔5〕〔1〕又は〔3〕記載の酸化型ピロロキノリンキノンアンモニウム塩と還元剤とを含んでなる組成物。
〔6〕酸化型ピロロキノリンキノンアンモニウム塩に対する還元剤の重量比が0.01から100の範囲である、〔5〕に記載の組成物。
〔7〕〔1〕又は〔3〕に記載の酸化型ピロロキノリンキノンアンモニウム塩と〔2〕又は〔4〕に記載の還元型ピロロキノリンキノンアンモニウム塩とを含んでなる組成物。
〔8〕酸化型若しくは還元型ピロロキノリンキノン又はそのアルカリ金属塩とアンモニウム塩とを含んでなる組成物。
〔9〕アンモニウム塩がコリン塩であり、酸化型若しくは還元型ピロロキノリンキノン又はそのアルカリ金属塩に対するコリン塩の重量比が0.01から2000の範囲である、〔8〕に記載の組成物。
〔10〕〔1〕に記載の式(1)で表される酸化型ピロロキノリンキノンアンモニウム塩又は〔2〕に記載の式(2)で表される還元型ピロロキノリンキノンアンモニウム塩の製造方法であって、酸化型又は還元型ピロロキノリンキノンのアルカリ金属塩を酸性条件下にした後、アンモニウムハイドロキサイドを混合させる工程を含むことを特徴とする、ピロロキノリンキノンアンモニウム塩の製造方法。
〔11〕アンモニウムハイドロキサイドがコリンハイドロキサイドであり、製造された塩が酸化型又は還元型のピロロキノリンキノンのコリン塩である、〔10〕に記載の製造方法。
島津製作所製高速液体クロマトグラフィーLC−20Aにカラム:YMC−Pack ODS−TMS(5μm)150×4.6mm I.D.を設置し、溶離液を100mM CH3COOH/100mM CH3COONH4(30/70,pH5.1)で260nmで検出した。
DIONEX製イオンクロマトグラフィーDX−120にCS12Aカラムをつけ、関東化学製ダイオネクス用陽イオン分析用溶離液CS12Aを使用した。
JEOL製500MHz NMR、JNM−ECA500スペクトルメーターを使用した。(DMSO−d6:2.529ppm基準)、13C−NMRで (DMSO−d6:39.5ppm基準)とした。
PQQジナトリウム塩の合成
特許第2692167号公報の実施例1に基づき、ハイホミクロビウム デニトリフィカンス(Hyphomicrobium denitrificans)DSM1869を培養して得られた培養液を遠心分離して、菌体を除去し、PQQを含有する培養上澄液を得た。尚、この菌株はDSM(Deutsche Sammlung von Microorganismen (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)から入手できるものである。
上記で得たジナトリウム塩2gを水198gに加え、NaOHでpH9にあわせた。この液に和光純薬製濃塩酸を50%希釈した液7.7gを攪拌しながら添加してpHを0.9にした。30分攪拌後、析出した固体をろ過し、水、イソプロパノールで洗浄し、さらに50℃で一晩減圧乾燥した。回収したPQQフリー体は、赤色結晶で重量1.6gであった。生成したPQQのフリー体を重DMSOで1H,13C−NMRを室温測定した。その結果、1H−NMRでは7.21, 8.60 ppm、13C−NMRでは113.5, 124.5, 126.4, 127.6, 129.2, 134.3, 136.3, 146.8, 148.7, 160.9, 164.9, 168.7, 173.3, 178.0ppmにケミカルシフトを示していた。
上記で得られたPQQのフリー体を使用した。フリー体0.62gを水に懸濁した。ここに東京化成製コリンハイドロキサイド(48〜50%)水溶液1.39gを加えた。均一な溶液になりpHは9.4になった。ここに塩化コリンを10g加えたが析出は生じなかった。ここに塩酸を加えるとpH4以下で固体が析出し、最終的にpHを3.5にした。これを4℃に冷却し、1時間後に遠心分離で固体を得た。これをイソプロパノールで3回洗浄し、減圧乾燥を一晩行った。赤い粉末0.64g得た。
実施例1と同様のPQQのフリー体を使用した。フリー体0.47gをイソプロパノール100mlに懸濁した。ここに東京化成製コリンハイドロキサイド(48〜50%)水溶液0.98gを加えた。反応が進むと溶液になった。これを300mlナスフラスコでエバポレーターを使用して溶媒を除去し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して固体0.97gを得た。得られた固体は、エタノールに可溶の固体でPQQとコリンの比が約1.4であった。すなわち、PQQとコリンのモル比は約1:1.4であり、不定比なPQQコリン塩であった。
実施例1と同様のPQQのフリー体1.20gを水100mlに懸濁した。ここに東京化成製コリンハイドロキサイド(48〜50%)水溶液を約1.8g加え、30分かけてpHを3.2にした。これを300mlナスフラスコでエバポレーターを使用して溶媒を除去した。得られた固体をエタノールとイソプロパノール混合溶媒に溶かし、ヘキサンを加えると固体が析出した。上澄みをデカンテーションで除去し、固体を得た。この固体を減圧乾燥し、固体2gを得た。これを0.025mMに希釈して紫外可視スペクトル(220〜700nm)を測定した結果、酸化型ナトリウム塩と同じスペクトルであった。PQQの構造は維持されていた。LC分析とイオンクロマトグラフィー分析からPQQとコリンのモル比は1:1.9で、PQQジコリン塩であった。
実施例1と同様のPQQのフリー体を使用した。フリー体1.16gを水25mlに懸濁した。ここに東京化成製コリンハイドロキサイド(48〜50%)水溶液を約2.1g加え、その後塩酸を加えて、30分かけてpHを7.5にした。これを300mlナスフラスコでエバポレーターを使用して溶媒を除去し、エタノールとヘキサンを加えると固体が析出した。上澄みをデカンテーションで除去し、固体を得た。この固体を減圧乾燥し、固体2.3gを得た。この固体はアセトニトリル、イソプロパノール、ジメチルスルホキシドに溶解できた。LC分析とイオンクロマトグラフィー分析からPQQとコリンのモル比は1:2.4で、不定比なPQQコリン塩であった。
実施例1と同様のPQQのフリー体を使用した。フリー体0.34gを水25mlに懸濁した。ここに東京化成製コリンハイドロキサイド(48〜50%)水溶液を約0.75g加えpHを9にした。一晩攪拌後これを300mlナスフラスコでエバポレーターを使用して溶媒を除去した。ヘキサンで洗浄し固体を得た。この固体を減圧乾燥し0.67g得た。LC分析とイオンクロマトグラフィー分析からPQQとコリンのモル比は1:3で、PQQトリコリン塩であった。
溶解性試験
PQQジナトリウムは実施例1に記載の方法の物質を使用した。また、PQQモノコリン塩は実施例1のコリン塩を使用し、PQQ1.4コリン塩は実施例2のコリン塩を使用し、PQQジコリン塩は実施例3のコリン塩を使用し、PQQ2.4コリン塩は実施例4を使用し、PQQトリコリン塩は実施例5のコリン塩を使用した。
PQQジナトリウム0.1gに対し、塩化コリンを所定量加えた。これにエタノール8ml加え、上澄みの450nmでの吸光度を測定した。塩化コリンを加えていない比較例3を標準とし、PQQの溶解量を算出した結果を以下の表2に示す。
実施例3で生成したPQQジコリンを0.5mMの水溶液とアスコルビン酸10mMの水溶液を2ml容器中で等量混合した。これを水で10倍に希釈して紫外可視スペクトル(220−700nm)を測定した。新たなピークが300nm付近に現れ、Bull. Chem. Soc. Jpn. 59巻、1911〜1914頁(1986)に示される還元反応が進んでいることがわかった。転化率が70℃15時間で100%と室温20時間で63%であった。このようにPQQジコリン塩から、対応するコリン塩の還元体を作製することができた。
実施例1で作製したPQQのフリー体0.47gを水20mlに懸濁した。pHメーターで観察しながらそこに和光製トリエタノールアミンを加え、pH3.7にした。反応が進むと溶液になり、これを一晩攪拌した。得られた溶液を300mlナスフラスコでエバポレーターを使用して溶媒を除去し、イソプロパノールで洗浄し、減圧乾燥して固体0.79g得た。これをLC、イオンクロマトグラフィーで分析した結果、PQQに対してトリエタノールアミンが1:2のモル比で塩を形成していることが分かった。
Claims (6)
- 請求項1に記載の酸化型ピロロキノリンキノンコリン塩と還元剤とを含んでなる組成物。
- 酸化型ピロロキノリンキノンコリン塩に対する還元剤の重量比が0.01から100の範囲である、請求項2に記載の組成物。
- 酸化型ピロロキノリンキノン又はそのアルカリ金属塩に対するコリン塩の重量比が0.01から2000の範囲である、請求項4に記載の組成物。
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