JP5127995B1 - カテキンのアルキル誘導体水溶液およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
カテキンまたはカテキン誘導体を効率的に投与・摂取するためには、高濃度の水溶液を調製することが一つの有効な方法となる。例えば、高濃度のカテキンまたはカテキン誘導体の水溶液を調製するべく、水溶性が非常に低いEGCg((−)−エピガロカテキン−3−O−ガレート)に、水溶性が高い糖を付加し配糖体化することによって化合物全体の水溶性を向上させる方法や(特許文献4を参照)、多様な種類の茶葉の中から、Ching−Cheng茶を熱水抽出することによって、カテキンのアルキル誘導体である4”Me−EGCg((−)−エピガロカテキン−3−O−(4−O−メチル)ガレート)の0.4±0.1mg/100mL水溶液を調製する方法(非特許文献1を参照)が報告されている。
しかし、このような法則が知られる中、本発明者等は、下記構造式(II)で表される化合物の4”位の水酸基を特異的にアルキル化することによってアルコキシ基に変換した化合物が、4”位が水酸基である構造式(II)で表される化合物や、他の位置の水酸基をアルコキシ基に変換した化合物よりも、著しく高い水溶性を有することを見出し、本発明の完成に至った。
なお、一般式(I)及び構造式(II)で表される化合物において、2位および3位の立体化学は、それぞれ独立に、Rであっても良く、Sであっても良い。
なお、本明細書における「水溶液」の溶媒は、実質的に水のみであって、例えばメタノールやエタノールなどの他の有機溶媒は含まない。また、「水溶液」は、例えば塩などの他の溶質を含んでいても良く、塩を含む場合には、その濃度は、1mol/L以下であることが好ましく、0.1mol/L以下であることがより好ましく、0.01mol/L以下であることがさらに好ましく、0.001mol/L以下であることが特に好ましい。
(1)3”Me−EGCg及び4”Me−EGCgの調製、並びに、EGCgの精製
テアビゴTM(EGCg≧94%、137.5mg、0.3mmol)をDMF(1.0mL)に溶解した後、酢酸ナトリウム(98.4mg、1.2mmol、4.0当量)とヨウ化メチル(144.8μL、2.4mmol、8.0当量)とを加え、大気雰囲気下、100℃で5分間撹拌した。
その後、ODS−HPLC[カラム:Mightysil RP−18GP 20x250mm(粒子径:5μm)関東化学株式会社製、展開溶媒:アセトニトリル:水:酢酸(2:18:1)、流速:5.0mL/min、検出波長210nm]により分離・精製を行い、保持時間27.7分に未反応のEGCg64.9mg(回収率47.2%)を得、保持時間44.9分に4”Me−EGCg67.0mg(収率47.3%)を得、保持時間49.0分に3”Me−EGCg7.7mg(収率1.8%)を得た。
<<3”Me-EGCg>>
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 2.87 (1H, dd, J = 17.3, 2.5), 2.99 (1H, dd, J = 17.3, 4.4), 3.80 (3H, s), 4.99 (1H, bs), 5.49(1H, m), 5.96 (1H, bd, J = 2.2), 5.97 (1H, bd, J = 2.2), 6.51 (2H, bs), 7.01 (1H, bd, J = 1.9), 7.06 (1H, bd, J = 1.9)
13C-NMR (125 MHz, CD3OD): 26.5, 56.6, 70.4, 78.5, 95.7, 96.5, 99.3, 106.2, 106.7, 111.9, 121.5, 130.9, 133.7, 140.5, 146.0, 146.7, 148.9, 157.1, 157.8, 157.9, 167.6
<<4”Me-EGCg>>
[α]D 20 -157.1°(c = 1.0, acetone)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 2.84 (1H, dd, J = 17.4, 2.5), 2.98 (1H, dd, J = 17.4, 4.4), 3.81 (3H, s), 4.97 (1H, bs), 5.53(1H, m), 5.95 (2H, bs), 6.49 (2H, bs), 6.91 (2H, bs)
13C-NMR (125 MHz, CD3OD): 26.8, 60.7, 70.3, 78.5, 95.9, 96.5, 99.3, 106.8, 110.3, 126.6, 130.7, 133.8, 141.2, 146.7, 151.5, 157.2, 157.8, 157.9, 167.1
MS (ESI) m/z : 471.1 (M-)
GCg(和光純薬工業株式会社製、56.4mg、0.12mmol)をDMF(0.41mL)に溶解した後、酢酸ナトリウム(40.4mg、0.49mmol、4.0当量)とヨウ化メチル(59.4μL、0.98mmol、8.0当量)とを加え、大気雰囲気下、100℃で5分間撹拌した。
その後、ODS−HPLCにより分離・精製を行い、保持時間33.4分に未反応のGCg23.4mg(回収率:41.5%)を得、保持時間58.8分に4”Me−GCg24.8mg(収率:42.6%)を得た。
カラム:Mightysil RP−18GP 20×250mm(粒子径:5μm)関東化学株式会社製
検出波長:210nm
流速:5.0mL/min
展開溶媒:H2O+5%AcOH/MeCN+5%AcOH
<<4”Me-GCg>>
1H-NMR (700 MHz, acetone-d6): 2.77 (1H, dd, J = 16.6, 5.3), 2.82 (1H, dd, J = 16.6, 4.8), 3.83 (3H, s), 5.13 (1H, d, J = 5.3), 5.40 (1H, m), 5.97 (1H, d, J = 2.2), 6.05 (1H, d, J = 2.2), 6.47 (2H, bs), 7.01 (2H, bs)
13C-NMR (175 MHz, acetone-d6): 23.6, 60.6, 70.6, 78.5, 95.4, 96.3, 98.9, 106.1, 109.8, 126.3, 130.7, 133.3, 140.5, 146.5, 151.1, 156.1, 157.2, 158.0 165.8
MS (ESI) m/z : 471.1 (M-)
テアビゴTM(EGCg≧94%、137.5mg、0.3mmol)をDMF(1.0mL)に溶解した後、酢酸ナトリウム(98.4mg、1.2mmol、4.0当量)とヨウ化エチル(193.0μL、2.4mmol、8.0当量)を加え、100℃で5分間撹拌した。
その後、ODS−HPLCにより分離・精製を行い、保持時間28.5分に未反応のEGCg66.8 mg(回収率:48.6%)を得、そして、保持時間49.2分に4”Et−EGCg60.2 mg(収率:41.3%)を得た。
カラム:Mightysil RP−18GP 20×250mm(粒子径:5μm)関東化学株式会社製
検出波長:210nm
流速:5.0mL/min
展開溶媒:H2O+5%AcOH/MeCN+5%AcOH
<<4”Et-EGCg>>
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 1.30 (3H, t, J = 7.0), 2.84 (1H, dd, J = 17.5, 2.5), 2.98 (1H, dd, J = 17.5, 5.0), 4.09 (2H, q, J = 7.0), 4.97 (1H, bs), 5.53(1H, m), 5.95 (2H, bs), 6.49 (2H, bs), 6.91 (2H, bs)
13C-NMR (125 MHz, CD3OD): 15.6, 26.8, 69.3, 70.3, 78.5, 95.9, 96.5, 99.3, 106.8, 110.2, 126.4, 130.7, 133.8, 139.8, 146.7, 151.7, 157.2, 157.8, 157.9, 167.2
MS (ESI) m/z : 485.1 (M-)
実施例1で調製または精製した、4”Me−EGCg、4”Me−GCg、4”Et−EGCg、3”Me−EGCg及びEGCgと、市販のEGC((−)−エピガロカテキン、和光純薬工業株式会社製)及びEC((−)−エピカテキン、EC≧90%、シグマアルドリッチ社製)とを用いて、各化合物の水溶性を比較した。具体的な方法は、下記の通りである。
4”Me−EGCgの濃度が、4.7mg/g、23mg/g、45mg/g、120mg/g、320mg/g又は490mg/gとなるように、実施例1で調製した4”Me−EGCgに超純水を加えた。室温にて、この各混合物に超音波を照射し、遠心分離した後に、目視にて沈殿が生じていないこと、即ち、4”Me−EGCgが全て溶解していることを確認した。
また、濃度が最も高く490mg/gである4”Me−EGCg含有水溶液を、4℃の条件下、遮光した状態で静置保存しておいたが、24時間後でも沈殿は一切生じていなかった。
4”Me−GCgの濃度が490mg/gとなるように、実施例1で調製した4”Me−GCg58.0mgに超純水59.6μLを加えた。室温にて、この混合物に超音波を照射し、遠心分離した後に、目視にて沈殿が生じていないこと、即ち、4”Me−GCgが全て溶解していることを確認した。
4”Et−EGCgの濃度が490mg/gとなるように、実施例1で調製した4”Et−EGCg53.5mgに超純水56.6μLを加えた。室温にて、この混合物に超音波を照射し、遠心分離した後に、目視にて沈殿が生じていないこと、即ち、4”Et−EGCgが全て溶解していることを確認した。
3”Me−EGCgの濃度が320mg/gとなるように、実施例1で調製した3”Me−EGCgに超純水を加えた。室温にて、この混合物に超音波を照射し、遠心分離した後に、目視にて沈殿の有無を確認したところ、多量の沈殿が生じていた。そこで、室温にて、3”Me−EGCgを超純水に対して微量ずつ加えていくことによって、最大どの程度溶解するのかを検討した結果、3.5mg/mLであった。
なお、3”Me−EGCgの水に対する溶解度を、Advanced Chemistry Development(ACD/Labs)Software V11.02を用いて計算したところ、25℃でpH5.61の水に対する溶解度が0.17mg/mLであると算出され、実測値と誤差の範囲内であった。
EGCgの濃度が310mg/gとなるように、実施例1で調製したEGCgに超純水を加えた。室温にて、この混合物に超音波を照射し、遠心分離した後に、目視にて沈殿の有無を確認したところ、多量の沈殿が生じていた。この結果は、特開平7−10897における、「このエピガロカテキンガレートは、一般に水に対する溶解度が非常に低い(高くても20mg/ml)」との記載とも合致している。
なお、EGCgの水に対する溶解度を、Advanced Chemistry Development(ACD/Labs)Software V8.14を用いて計算したところ、25℃でpH4.93の水に対する溶解度が3.6mg/mLであると算出され、公知の値である20mg/mLと誤差の範囲内であった。
EGCの濃度が230mg/gとなるように、市販のEGCに超純水を加えた。室温にて、この混合物に超音波を照射し、遠心分離した後に、目視にて沈殿の有無を確認したところ、多量の沈殿が生じていた。
ECの濃度が220mg/gとなるように、市販のECに超純水を加えた。室温にて、この混合物に超音波を照射し、遠心分離した後に、目視にて沈殿の有無を確認したところ、多量の沈殿が生じていた。
Claims (7)
- 前記化合物が、4”Me−EGCg、4”Me−GCg、4”Et−EGCg及び/又は4”Et−GCgであることを特徴とする、請求項1に記載の水溶液。
- 前記化合物が4”Me−EGCg及び4”Me−GCgであって、4”Me−EGCg及び4”Me−GCgの総濃度が4.7mg/g以上であることを特徴とする、請求項1に記載の水溶液。
- 前記化合物が4”Et−EGCg及び4”Et−GCgであって、4”Et−EGCg及び4”Et−GCgの総濃度が4.7mg/g以上であることを特徴とする、請求項1に記載の水溶液。
- 前記濃度または総濃度が23mg/g以上であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の水溶液。
- 前記濃度が23mg/g以上であることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
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