JP5126942B2 - 5,7−ジデオキシエピガロカテキンガレート、その製法及び抗インフルエンザウイルス剤 - Google Patents
5,7−ジデオキシエピガロカテキンガレート、その製法及び抗インフルエンザウイルス剤 Download PDFInfo
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Description
これまでに抗インフルエンザウィルス活性剤として種々提案されており、例えば、特許文献1には、茶を有効成分とするインフルエンザウィルス感染予防剤が開示されている。
で表されるカテキン誘導体またはその塩である。
(式中 R1, R2 および R3 はそれぞれ独立して水素原子または水酸基を示し、R4 は水酸基またはガロイル基を示す)
本発明の抗インフルエンザウイルス剤は、飲食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等へ配合した形態で摂取してもよいが、そのまま単独で摂取することもできる。その場合の摂取量は摂取形態、年齢、体重などにより異なり、特に制限されるものではない。
本発明の抗インフルエンザウイルス剤の摂取方法は特に限定されるものではなく種々の方法で摂取することができる。
本発明の抗インフルエンザウイルス剤の利用形態は、特に限定されず、例えば粉末状、顆粒状、錠剤などの固形状であってもよいし、液状や半固形状などであってもよい。
本発明の抗インフルエンザウイルス剤は、例えばタミフル等、他の抗インフルエンザウイルス剤と併用して用いても何ら問題は生じない。他の抗インフルエンザウィルス剤と併用した場合には、より優れた抗インフルエンザウイルス効果を期待することができる。
本発明の抗インフルエンザウイルス剤を、飲食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等に配合して使用する場合、対象となる物品に対する本発明の抗インフルエンザウイルス剤の配合量は、有効量、すなわち、抗インフルエンザウイルス効果を発揮する配合量となるように、対象となる物品の形態や種類に応じて適宜設定することが好ましい。一般的には、飲料の場合、最終製品中で0.01〜10 重量%であることが好ましく、0.1〜5 重量%であることがより好ましい。
本発明の抗インフルエンザウイルス剤が配合されうる物品は、抗インフルエンザウイルス剤の有効成分となるカテキン誘導体を配合することができるものであればどのような形態であってもよく、例えば、水溶液や混濁物や乳化物などの液状形態であっても、ゲル状やペースト状の半固形状形態であっても、粉末や顆粒やカプセルやタブレットなどの固形状形態であってもよい。
本発明の抗インフルエンザウイルス剤を製剤化する際、或いは飲食品、医薬品、医薬部外品及び化粧品等に配合する際は、必要に応じて、増量剤、酸化防止剤、着色剤、香料、矯味剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、糖類、甘味料、酸味料、ビタミン類などの公知の各種添加剤と適宜組み合わせて用いてもよい。
また、本発明の抗インフルエンザウイルス剤を繊維等に吸着、結合させる場合、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル等の合成高分子、あるいはキチン、キトサン、ポリグルタミン酸等の天然高分子ポリマーが利用できる。特に、5,7-ジデオキシエピガロカテキンガレートは、下記の実施例(0035)に示すように、分子左側(A 環部分)のフェノール性水酸基が存在しないにもかかわらず、天然の (−)-エピガロカテキンガレート(化27)よりも強い抗インフルエンザウイルス活性を示す。このことから、A 環部分でリンカーを介したポリマーへの連結も可能となり、5,7-ジデオキシエピガロカテキンガレートを共有結合で結合したポリマー(化13)の開発やそのフィルター等への応用も可能である。
本発明の製法では下式(G)
塩基は、R3N で表される塩基(R は水素原子あるいはアルキル基を表す)を用いることが出来る。溶媒中の塩基の濃度は通常 0.001〜1.0 M であり、好ましくは 0.01〜0.1 M である。塩基は、一般式(G)で表される化合物の濃度のほぼ 10% の濃度で用いることができる。反応温度は通常 0 ℃〜150 ℃、好ましくは 20 ℃〜100 ℃、より好ましくは 70 ℃〜100 ℃ で行われる。
この段階の反応により上記一般式(J)で表される有用な中間体が生成する。
還元剤としては、TiCl3 あるいは Pb, Zn 等を用いることが出来る。溶媒中の還元剤の濃度は通常 0.001〜1.0 M であり、好ましくは 0.01〜0.1 M である。反応温度は通常 −40 ℃〜150 ℃、好ましくは 0 ℃〜60 ℃ で行われる。
この段階の反応により上記一般式(L)で表される有用な中間体が生成する。
還元剤としては、L-Selectride あるいは NaBH4 等を用いることが出来る。特に立体的に嵩高い還元剤を用いるのが望ましい。溶媒中の還元剤の濃度は通常 0.001〜1.0 M であり、好ましくは 0.01〜0.1 M である。反応温度は通常 −100 ℃〜30 ℃、好ましくは −78 ℃〜0 ℃ で行われる。
この段階の反応により上記一般式((A)および(B)、R2 は水酸基)で表される 5,7-ジデオキシカテキン誘導体が生成する。
(i) ガロイル基の導入反応は、ガリックアシッド(又はこのハライド若しくは無水物や水酸基が保護されたものでもよい)を非プロトン性溶媒中、縮合剤(DCC 等)と共に用いて行う、又は塩基存在下反応させるのが一般的である。
(ii) 水酸基の脱保護反応は、保護基にもよるが、保護基がシリル基やアルキル基の場合には酸性条件下又は F−イオン存在下行い、ベンジル基等では触媒的水素化条件下(例えばPd 触媒を加えた水素ガス存在下)行うのが一般的である。
実施例1 カテキン誘導体の製造方法
1H NMR :δ7.85 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 7.26〜7.44 (m, 15H), 6.79 (s, 2H, aromatic H), 5.14 (s, 2H, -OCH 2 Ph), 5.13 (s, 4H, -OCH 2 Ph).
1H NMR :δ8.95 (s, 1H), 7.23〜7.39 (m, 17H), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.70 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.62 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.00 (s, 4H, -OCH 2 Ph), 4.99 (s, 2H, -OCH 2 Ph).
1H NMR :δ7.03〜7.37 (m, 19H), 6.64 (s, 2H, B ring H), 5.22 (s, 1H, 2H), 5.05 (s, 4H, -OCH 2 Ph), 5.02 (s, 2H, -OCH 2 Ph), 3.68 (d, 1H, J = 18.9 Hz), 3.59 (d, 1H, J = 18.9 Hz).
1 H NMR (CDCl 3 ) : d 6.9~7.5 (m, 19H)、6.82 (s, 2H)、5.14 (s, 4H, -OCH 2 Ph)、5.06 (s, 2H, -OCH 2 Ph)、4.97 (s, 1H,)、4.22 (s, 1H)、3.23 (dd, 1H, J = 4.3, 16.4 Hz)、2.95 (dd, 1H, J = 1.8, 16.4 Hz)
1H NMR :δ6.98〜7.36 (m, 36H), 6.74 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.68〜4.98 (m, 12H, -OCH 2 Ph ), 3.39 (dd, 1H, 4H, J = 4.3, 17.1 Hz), 3.06 (dd, 1H, 4H, J = 2.4, 17.1 Hz).
1 H NMR (acetone-d 6 ) : d 7.2~6.8 (m, 4H)、6.98 (s, 2H)、6.63 (s, 2H)、5.56 (s, 1H)、5.16 (s, 1H)、3.41 (dd, 1H, J = 4.0, 17.8 Hz)、2.97 (d, 1H, J = 17.8 Hz).
96 ウエル microplates (Corning Costar Corporation, Cambridge, MA) に単層培養したMadine-Darby canine kidney (MDCK) 細胞に 化合物とインフルエンザウイルスの混合液 100 mL を室温で加え、34℃で 1 時間反応後、上清をとり除き、PBSで三回洗浄した。次いで、100 mL の SFM を加え、34℃で 16 時間培養した。培養細胞をPBSで三回洗浄後、室温下 5 min ほど MeOH を加えて固定した。PBSで三回洗浄後、ウイルス感染細胞を Anti-NP モノクローナル抗体 と horseradish peroxidase-conjugated goat anti-mouse immunoglobulin G plus M (IgG+M) 抗体を用いる 酵素抗体法により検出した。ウイルス感染細胞は、1ウエル中で青色に染色された細胞数を三重測定した平均値として算出した。ウイルス感染の 50% 阻害濃度は、サンプル濃度に対して、阻害パーセントをプロットしたグラフから求めた。
表1. 5,7-ジデオキシエピガロカテキンガレートのインフルエンザウイルス感染阻害活性
Claims (5)
- 下記の一般式(C)又は一般式(D)で表されるベンゾピラン(カテキン)誘導体またはその塩。
- 下記の一般式(E)又は一般式(F)で表されるベンゾピラン(カテキン)誘導体またはその塩。
- ニトロオレフィン誘導体とo-ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体との閉環反応により得られる請求項1記載のベンゾピラン(カテキン)誘導体またはその塩の製造方法。
- 請求項1記載のベンゾピラン(カテキン)誘導体のエステル化により得られる請求項2記載のカテキン誘導体またはその塩の製造方法。
- 請求項1または2に記載のベンゾピラン(カテキン)誘導体またはその塩を有効成分とする抗インフルエンザウィルス剤。
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