JPS63156724A - 逆転写酵素阻害剤 - Google Patents
逆転写酵素阻害剤Info
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- JPS63156724A JPS63156724A JP30138386A JP30138386A JPS63156724A JP S63156724 A JPS63156724 A JP S63156724A JP 30138386 A JP30138386 A JP 30138386A JP 30138386 A JP30138386 A JP 30138386A JP S63156724 A JPS63156724 A JP S63156724A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、ピロロキノリンキノン(PQQ)又はその誘
導体を含有する逆転写酵素阻害剤に関するものであり、
これは、特にレトロウィルスに起因する各種疾病の予防
及び/又は治療に有効な薬剤として利用されるものであ
る。
導体を含有する逆転写酵素阻害剤に関するものであり、
これは、特にレトロウィルスに起因する各種疾病の予防
及び/又は治療に有効な薬剤として利用されるものであ
る。
(従来の技術)
二股に遺伝情報は遺伝子DNAにある。このDNAを鋳
型にしてmRNA (メツセンジャーRNA)が合成さ
れRNAに写しかえられる。その遺伝情報に従ってタン
パク質が合成され、遺伝情報が発現される。
型にしてmRNA (メツセンジャーRNA)が合成さ
れRNAに写しかえられる。その遺伝情報に従ってタン
パク質が合成され、遺伝情報が発現される。
この説はセントラルドグマと呼ばれ1957年クリック
によって提唱された。そして一般にこの逆、すなわちR
NAからDNAという方向に遺伝情報が流れるというこ
とはあり得ないと信じられていた。しかしRNA型腫瘍
ウィルスに於いてRNAを鋳型としてDNAが合成され
、 RNAからDNAへも遺伝情報が伝達することがチ
ミンにより明らかにされた。この作用には酵素が関与し
この作用を持つ酵素を逆転写酵素と呼んでいる。最近に
なり多くのRNA型腫瘍ウィルスでこの酵素の存在が次
々と明らかにされ、逆転写酵素を持ったウィルスをレト
ロウィルスと呼ぶようになった。代表的なレトロウィル
スには、マウス白血病ウィルス(MLV)、ラウス肉腫
ウィルス(R3V)、トリ骨髄芽球症ウィルス(AMV
)、馬伝染性貧血症ウィルス(EIA)、ウシ白血病ウ
イルス(BLV)、豚し1−ロウィルス、サル乳ガンウ
ィルス(MPMV)、ヒト成人T細胞白血病ウィルス(
HTLV)などがあり、特ニHTLV−IIIは、エイ
ズ(AIDS) (7) 原因ウィルスとして注目され
ている。
によって提唱された。そして一般にこの逆、すなわちR
NAからDNAという方向に遺伝情報が流れるというこ
とはあり得ないと信じられていた。しかしRNA型腫瘍
ウィルスに於いてRNAを鋳型としてDNAが合成され
、 RNAからDNAへも遺伝情報が伝達することがチ
ミンにより明らかにされた。この作用には酵素が関与し
この作用を持つ酵素を逆転写酵素と呼んでいる。最近に
なり多くのRNA型腫瘍ウィルスでこの酵素の存在が次
々と明らかにされ、逆転写酵素を持ったウィルスをレト
ロウィルスと呼ぶようになった。代表的なレトロウィル
スには、マウス白血病ウィルス(MLV)、ラウス肉腫
ウィルス(R3V)、トリ骨髄芽球症ウィルス(AMV
)、馬伝染性貧血症ウィルス(EIA)、ウシ白血病ウ
イルス(BLV)、豚し1−ロウィルス、サル乳ガンウ
ィルス(MPMV)、ヒト成人T細胞白血病ウィルス(
HTLV)などがあり、特ニHTLV−IIIは、エイ
ズ(AIDS) (7) 原因ウィルスとして注目され
ている。
レトロウィルスは、複製されるにはまずそのゲノムのR
NAをDNAに逆転写を行うべく、RNAウィルスのサ
ブ・グループを形成する。いったんこのDNAが形成さ
れると、ウィルスのゲノムは宿主の細胞ゲノムに組み込
まれ、複製の目的のために宿主細胞の転写/翻訳機構を
全面的に利用するようになる。ウィルスのDNAはいっ
たん組み入れられれば宿主のDNAと実質的に識別され
なくなり、この状態でのウィルスは攻撃に対して安定で
あり、ウィルスはこの状態のまま細胞の寿命が続く限り
生存することができる。そしてそのうち新しい感染をひ
き起こす。予防及び新しい感染をひき起こさせないため
には、ウィルスの遺伝情報の伝達に中心的役割をなす逆
転写酵素を長い期間おそらくは生涯にわたり阻害し続け
ることが必要である。
NAをDNAに逆転写を行うべく、RNAウィルスのサ
ブ・グループを形成する。いったんこのDNAが形成さ
れると、ウィルスのゲノムは宿主の細胞ゲノムに組み込
まれ、複製の目的のために宿主細胞の転写/翻訳機構を
全面的に利用するようになる。ウィルスのDNAはいっ
たん組み入れられれば宿主のDNAと実質的に識別され
なくなり、この状態でのウィルスは攻撃に対して安定で
あり、ウィルスはこの状態のまま細胞の寿命が続く限り
生存することができる。そしてそのうち新しい感染をひ
き起こす。予防及び新しい感染をひき起こさせないため
には、ウィルスの遺伝情報の伝達に中心的役割をなす逆
転写酵素を長い期間おそらくは生涯にわたり阻害し続け
ることが必要である。
従って阻害剤は毒性上容認される非常に安全なものでな
ければならない。
ければならない。
□現在逆転写酵素阻害剤としてはtRNA (トランス
ファ −RNA)誘導体(Nucleic Ac1ds
Res、 2゜2315−23281975)、リフ
アンピシリン誘導体(Biochemistry+ 1
6.786−79L 1977) 、 Carbopo
1934(FEBS Lett、 53.10−14.
、1975)、PyranCopolymer(Pro
c、 Natl、 Acad、 Sci、 U、S、A
。
ファ −RNA)誘導体(Nucleic Ac1ds
Res、 2゜2315−23281975)、リフ
アンピシリン誘導体(Biochemistry+ 1
6.786−79L 1977) 、 Carbopo
1934(FEBS Lett、 53.10−14.
、1975)、PyranCopolymer(Pro
c、 Natl、 Acad、 Sci、 U、S、A
。
71、367−370.1974)、Phosphon
oacetic acid(Fed。
oacetic acid(Fed。
Proc、 36.2430.1977)、β−Lap
achone (Eur、 J。
achone (Eur、 J。
Biochem、 84.197−205.1978)
などがあげられるが、逆転写酵素に対する特異性が低か
ったり、高濃度でしか有効でないため、in vivo
に於ける毒性がしばしば指摘されている。(Bioch
im、Biophys。
などがあげられるが、逆転写酵素に対する特異性が低か
ったり、高濃度でしか有効でないため、in vivo
に於ける毒性がしばしば指摘されている。(Bioch
im、Biophys。
Acta、 473.1−38.1977、 Top、
Curr、 Chew、 72゜2l−49y 19
77、 Biochim、 Biophys、 Act
a、 45”L230−247.1976) (発明が解決しようとする問題点) 上述のように、現在逆転写酵素阻害剤として知られてい
る物質は毒性が高く、長期間の投与に適さないという問
題点をかかえている。
Curr、 Chew、 72゜2l−49y 19
77、 Biochim、 Biophys、 Act
a、 45”L230−247.1976) (発明が解決しようとする問題点) 上述のように、現在逆転写酵素阻害剤として知られてい
る物質は毒性が高く、長期間の投与に適さないという問
題点をかかえている。
−3=
したがって、特にウィルス、なかでもレトロウィルスの
予防、治療を目的として長期間投与することのできる安
全な薬剤は実質上存在しないといっても過言ではなく、
このようなことが特に抗ウィルス剤の実用化を妨げてい
る一因ともなっている。
予防、治療を目的として長期間投与することのできる安
全な薬剤は実質上存在しないといっても過言ではなく、
このようなことが特に抗ウィルス剤の実用化を妨げてい
る一因ともなっている。
(問題点を解決するための手段)
本発明は、上記欠点を解決するためになされたものであ
って、特に、長期間投与が可能であり毒性発現がきわめ
て低い物質を開発する必要があり、該目的に適合した物
質を得るには、人工的に合成された物質よりも自然界に
広く存在する天然物をスクリーニングするのが最適であ
るとの観点にたった。そしてその起源を広く自然界に求
め、自然界に広く分布する数多くの物質の中から逆転写
酵素阻害作用を有する物質について、鋭意研究を行った
。その結果、式(1)で示されるピロロキノリンキノン
(PQQ)及びその誘導体が強力な逆転写酵素阻害作用
を有し、しかも毒性的にも何ら問題がないという新知見
を得、本発明を完成するに至った。
って、特に、長期間投与が可能であり毒性発現がきわめ
て低い物質を開発する必要があり、該目的に適合した物
質を得るには、人工的に合成された物質よりも自然界に
広く存在する天然物をスクリーニングするのが最適であ
るとの観点にたった。そしてその起源を広く自然界に求
め、自然界に広く分布する数多くの物質の中から逆転写
酵素阻害作用を有する物質について、鋭意研究を行った
。その結果、式(1)で示されるピロロキノリンキノン
(PQQ)及びその誘導体が強力な逆転写酵素阻害作用
を有し、しかも毒性的にも何ら問題がないという新知見
を得、本発明を完成するに至った。
(式中R1,R2,R3は同一でも異ってもよく、水素
、アルキル基、アルカリ金属又は1/2アルカリ土類金
属を表わす。) 一般にPQQは、従来の酸化−還元の補酵素NAD(P
)やフラビン類とは異なって全く新しいタイプの補酵素
であり、最初Ac1netobacter属のグルコー
ス脱水素酵素の補酵素として発見されたものである。
、アルキル基、アルカリ金属又は1/2アルカリ土類金
属を表わす。) 一般にPQQは、従来の酸化−還元の補酵素NAD(P
)やフラビン類とは異なって全く新しいタイプの補酵素
であり、最初Ac1netobacter属のグルコー
ス脱水素酵素の補酵素として発見されたものである。
PQQは、生体内でのアルコール、アルデヒド、グルコ
ースおよびアミン類の酸化反応に関与している。又ある
種の微生物、動物細胞、植物細胞に対する生育促進作用
も報告されている。更にPQQは、 ゛哺乳動物の血液
中にも含まれておりビタミン様の生理活性が期待されて
いるが、生体系における役割の詳細はまだ不明である。
ースおよびアミン類の酸化反応に関与している。又ある
種の微生物、動物細胞、植物細胞に対する生育促進作用
も報告されている。更にPQQは、 ゛哺乳動物の血液
中にも含まれておりビタミン様の生理活性が期待されて
いるが、生体系における役割の詳細はまだ不明である。
しかし、PQQは生体成分であり安定且つ毒性のない物
質ということができ、それは以下のマウス及びラットに
対する急性毒性試験の結果からも明らかである。
質ということができ、それは以下のマウス及びラットに
対する急性毒性試験の結果からも明らかである。
表1
PQQには、キノン体である酸化型の言ゎゆるPQQと
キノール体である還元型PQQが存在する。PQQの還
元型は、更にPQQセミキノン(PQQH” )、PQ
Qキノール(PQQH2’)及びPQQジハイドロキノ
ール(PQQH4)に分けられる。キノン体は酸化剤と
して働いて、自身はキノール体へと還元される。又、キ
ノール体は適当な酸化剤があれば再びキノン体となる。
キノール体である還元型PQQが存在する。PQQの還
元型は、更にPQQセミキノン(PQQH” )、PQ
Qキノール(PQQH2’)及びPQQジハイドロキノ
ール(PQQH4)に分けられる。キノン体は酸化剤と
して働いて、自身はキノール体へと還元される。又、キ
ノール体は適当な酸化剤があれば再びキノン体となる。
本発明においては、これらいずれのPQQも自由に使用
でき、すべて有効である。原料としてのPQdは、大腸
菌等の微生物による発酵生産及び有機化学的な合成のい
ずれの方法によっても得られ、且つまた市販もされてい
るので供給の面で問題はない。
でき、すべて有効である。原料としてのPQdは、大腸
菌等の微生物による発酵生産及び有機化学的な合成のい
ずれの方法によっても得られ、且つまた市販もされてい
るので供給の面で問題はない。
PQQは水に極めて易溶であり、pH4〜8の間、では
特に保存、安定性にすぐれている。したがって、後述す
るように、固体の形態にもまた液剤の形態にも自由に製
剤することができる。
特に保存、安定性にすぐれている。したがって、後述す
るように、固体の形態にもまた液剤の形態にも自由に製
剤することができる。
本発明に係る逆転写酵素阻害剤は、経口及び非経口投与
のいずれの投与形態も可能である。経口投与の場合には
、軟・硬カプセル剤、又は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤
、粉剤等として投与することができ、又非経口投与の場
合には、注射剤、点滴剤、座薬、液剤等として投与でき
る。又徐放剤も効果的である。
のいずれの投与形態も可能である。経口投与の場合には
、軟・硬カプセル剤、又は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤
、粉剤等として投与することができ、又非経口投与の場
合には、注射剤、点滴剤、座薬、液剤等として投与でき
る。又徐放剤も効果的である。
本発明に係る阻害剤の投与量は、その種類、投与方法、
患者の症状、年令等によって異なるが、約0 、1〜3
00mg/kg/日、好ましくは0.2−200mg/
kg1日であり、1日1〜4回、好ましくは1〜2回に
分けて、通常、投与する。
患者の症状、年令等によって異なるが、約0 、1〜3
00mg/kg/日、好ましくは0.2−200mg/
kg1日であり、1日1〜4回、好ましくは1〜2回に
分けて、通常、投与する。
本発明の有効成分を製剤化するには常法に従い、界面活
性剤、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭剤、着色料、着香
料、保存料、懸濁剤、湿潤剤、皮膜形成物質、コーティ
ング助剤、その他佐薬を適宜使用する。また、他の阻害
剤、抗ウィルス剤その他の薬剤との併用も、自由に行う
ことができる。
性剤、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭剤、着色料、着香
料、保存料、懸濁剤、湿潤剤、皮膜形成物質、コーティ
ング助剤、その他佐薬を適宜使用する。また、他の阻害
剤、抗ウィルス剤その他の薬剤との併用も、自由に行う
ことができる。
以下に本発明に係る化合物の逆転写酵素に対する阻害効
果を示した試験例及び実施例を示す。
果を示した試験例及び実施例を示す。
試験例 POQの白血病ブタレトロウィルスの逆転写酵
素阻害作用 白血病ブタレトロウィルスの逆転写酵素を0.2% N
P40.0.05M Tris HCl2(pH8,0
) 0.15M NaCQを含む溶液で4℃、1時間処
理することにより可溶化し、酵素源とした。酵素活性は
、HOFFMANら(■irology 147.32
6−335.1985)の方法に従い、pOly(rA
) ’ 011g0(dT)1z−111をテンプレー
トプライマーとして、31(−TTPの酸不溶性画分へ
の取り込み量で測定した。種々の濃度の阻害剤を反応溶
液中に添加し、阻害剤無添加時の酵素活性に対する阻害
率を求めた。C表2) 表2 PQQ誘導体の逆転写酵素阻害効果10−61
5.6 10.6 7.710−”
28.0 13.2 21.810
−’ 41.6 63,0 70
.110−376.6 94,5 86.
11llC50(2,2X10−’ 7.3X10
−’ 5.8X10−”PQQ・2に、 PQQ・
2Me−Et、 PQQ・3Meは、それぞれ、2.2
X 10−4.7.3 X 10−’、5.8X10
−’ M/反応液という濃度で逆転写酵素の活性を50
%阻害し、10−3M/反応液に於いてはそれぞれ76
.6.94.5.86.1%という強い阻害効果を示し
、PQQ及びその誘導体に強力な逆転写酵素阻害作用の
あることが判明した。 この作用はin vivoでも
同様に奏されるものである。
素阻害作用 白血病ブタレトロウィルスの逆転写酵素を0.2% N
P40.0.05M Tris HCl2(pH8,0
) 0.15M NaCQを含む溶液で4℃、1時間処
理することにより可溶化し、酵素源とした。酵素活性は
、HOFFMANら(■irology 147.32
6−335.1985)の方法に従い、pOly(rA
) ’ 011g0(dT)1z−111をテンプレー
トプライマーとして、31(−TTPの酸不溶性画分へ
の取り込み量で測定した。種々の濃度の阻害剤を反応溶
液中に添加し、阻害剤無添加時の酵素活性に対する阻害
率を求めた。C表2) 表2 PQQ誘導体の逆転写酵素阻害効果10−61
5.6 10.6 7.710−”
28.0 13.2 21.810
−’ 41.6 63,0 70
.110−376.6 94,5 86.
11llC50(2,2X10−’ 7.3X10
−’ 5.8X10−”PQQ・2に、 PQQ・
2Me−Et、 PQQ・3Meは、それぞれ、2.2
X 10−4.7.3 X 10−’、5.8X10
−’ M/反応液という濃度で逆転写酵素の活性を50
%阻害し、10−3M/反応液に於いてはそれぞれ76
.6.94.5.86.1%という強い阻害効果を示し
、PQQ及びその誘導体に強力な逆転写酵素阻害作用の
あることが判明した。 この作用はin vivoでも
同様に奏されるものである。
実施例1 錠剤
1、 PQQ
50g2.乳糖 9
0g3、トウモロコシ澱粉 29
g4、 ステアリン酸マグネシウム 1g
1.2および17gのトウモロコシ澱粉を混和し、7g
のトウモロコシ澱粉から作ったペーストとともに顆粒化
する。この顆粒に5gのトウモロコシ澱粉と4を加え混
合物を圧縮錠剤機で圧縮して、1錠あたり50mgの1
を含有する錠剤1 、000個を製造する。
50g2.乳糖 9
0g3、トウモロコシ澱粉 29
g4、 ステアリン酸マグネシウム 1g
1.2および17gのトウモロコシ澱粉を混和し、7g
のトウモロコシ澱粉から作ったペーストとともに顆粒化
する。この顆粒に5gのトウモロコシ澱粉と4を加え混
合物を圧縮錠剤機で圧縮して、1錠あたり50mgの1
を含有する錠剤1 、000個を製造する。
実施例2 注射剤
1、 PQQ・2K ・ 5g
2、塩化ナトリウム 9g3、
クロロブタノール 5g4、炭酸水
素ナトリウム 1g全成分を蒸留水1
.OOOmQに溶解し、アンプルに1mQずつ分注し注
射剤1 、000本を製造する。
2、塩化ナトリウム 9g3、
クロロブタノール 5g4、炭酸水
素ナトリウム 1g全成分を蒸留水1
.OOOmQに溶解し、アンプルに1mQずつ分注し注
射剤1 、000本を製造する。
実施例3 カプセル剤
1、PQQ・2Me−Et200g
2、乳糖 150g3
、トウモロコシ澱粉 100g4、
結晶セルロース 40g5、軽
質無水ケイ酸 5g6、ステア
リン酸マグネシウム 5g常法に従って上
記各成分を混和し、顆粒状としたものをカプセル1oo
o個に充てんし、1個あたり200mgの1を含有する
カプセル剤1 、000個を調製する。
、トウモロコシ澱粉 100g4、
結晶セルロース 40g5、軽
質無水ケイ酸 5g6、ステア
リン酸マグネシウム 5g常法に従って上
記各成分を混和し、顆粒状としたものをカプセル1oo
o個に充てんし、1個あたり200mgの1を含有する
カプセル剤1 、000個を調製する。
実施例4 錠剤
1、 PQQ・3Me 200
g2、乳糖 100g
3、トウモロコシ澱粉 80g4
、結晶セルロース 100g5、
ポリビニルピロリドン ]、55g6
ステアリン酸マグネシウム 5g常法に従
って上記各成分を混和し、顆粒状とし圧縮成形して、1
錠あたり200mgの1を含有する錠剤1 、000錠
を調製する。
g2、乳糖 100g
3、トウモロコシ澱粉 80g4
、結晶セルロース 100g5、
ポリビニルピロリドン ]、55g6
ステアリン酸マグネシウム 5g常法に従
って上記各成分を混和し、顆粒状とし圧縮成形して、1
錠あたり200mgの1を含有する錠剤1 、000錠
を調製する。
(発明の効果)
本発明に係るPQQは、前記したようにきわめてすぐれ
た逆転写酵素阻害作用を示すのみでなく、天然に存在す
るものでありしかもきわめて安全性が高いために、長期
間に亘ってしかも大量に投与することができ、逆転写酵
素が関与する各種の疾病の予防及び/又は治療1こ有効
に且つ広範に使用することができる。
た逆転写酵素阻害作用を示すのみでなく、天然に存在す
るものでありしかもきわめて安全性が高いために、長期
間に亘ってしかも大量に投与することができ、逆転写酵
素が関与する各種の疾病の予防及び/又は治療1こ有効
に且つ広範に使用することができる。
このように、本発明に係る薬剤は、特にウィルス、なか
でもレトロウィルスに起因する各種疾病の予防及び/又
は治療に特に有効である。したがって本発明に係る薬剤
は、ヒトのみでなくその他の動物、鳥類に対しても広く
適用することができる。
でもレトロウィルスに起因する各種疾病の予防及び/又
は治療に特に有効である。したがって本発明に係る薬剤
は、ヒトのみでなくその他の動物、鳥類に対しても広く
適用することができる。
そのうえ、エイズ(AIDS)の原因ウィルス及びヒト
成人T細胞白血病ウィルスもレトロウィルスに属するも
のであるから、本発明は、現在その治療はおろか予防法
すら確立していないエイズ及び成人工細胞白血病の予防
、治療薬としても大いに期待できるものである。
成人T細胞白血病ウィルスもレトロウィルスに属するも
のであるから、本発明は、現在その治療はおろか予防法
すら確立していないエイズ及び成人工細胞白血病の予防
、治療薬としても大いに期待できるものである。
また本発明に係る薬剤は、卓越した逆転写酵素阻害作用
を有するものであるから、組換えDNA技術におけるm
RNAを鋳型としてそれに相補的な一本鎖DNA (c
DNA)をつくる工程をコントロールするのに使用する
こともでき、したがって本発明は、バイオテクノロジー
の技術分野においても著効を奏するものである。
を有するものであるから、組換えDNA技術におけるm
RNAを鋳型としてそれに相補的な一本鎖DNA (c
DNA)をつくる工程をコントロールするのに使用する
こともでき、したがって本発明は、バイオテクノロジー
の技術分野においても著効を奏するものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式〔1〕で示されるピロロキノリンキノン(PQQ)又
はその誘導体を有効成分とする逆転写酵素阻害剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 (式中R_1、R_2、R_3は同一でも異ってもよく
、水素、アルキル基、アルカリ金属又は1/2アルカリ
土類金属を表わす。)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30138386A JPH085792B2 (ja) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | 逆転写酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30138386A JPH085792B2 (ja) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | 逆転写酵素阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63156724A true JPS63156724A (ja) | 1988-06-29 |
JPH085792B2 JPH085792B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=17896210
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP30138386A Expired - Lifetime JPH085792B2 (ja) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | 逆転写酵素阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH085792B2 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0429333A1 (en) | 1989-11-13 | 1991-05-29 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Process for producing oxazopyrroloquinolines, novel oxazopyrroloquinolines, and use of oxazopyrroloquinolines |
WO1998005660A1 (en) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Pyrrolo(3,2-c) quinoline derivatives |
US8097635B2 (en) | 2006-09-19 | 2012-01-17 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Insulin resistance improving agent |
WO2012070649A1 (ja) * | 2010-11-26 | 2012-05-31 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 溶解性の高いピロロキノリンキノン塩及びその製造方法 |
JP2012224625A (ja) * | 2011-04-07 | 2012-11-15 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | 外用組成物 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5228912B2 (ja) | 2006-09-08 | 2013-07-03 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 高血圧改善剤 |
-
1986
- 1986-12-19 JP JP30138386A patent/JPH085792B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0429333A1 (en) | 1989-11-13 | 1991-05-29 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Process for producing oxazopyrroloquinolines, novel oxazopyrroloquinolines, and use of oxazopyrroloquinolines |
WO1998005660A1 (en) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Pyrrolo(3,2-c) quinoline derivatives |
US8097635B2 (en) | 2006-09-19 | 2012-01-17 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Insulin resistance improving agent |
WO2012070649A1 (ja) * | 2010-11-26 | 2012-05-31 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 溶解性の高いピロロキノリンキノン塩及びその製造方法 |
CN103261197A (zh) * | 2010-11-26 | 2013-08-21 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 溶解性高的吡咯并喹啉醌盐及其制造方法 |
US8946423B2 (en) | 2010-11-26 | 2015-02-03 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Highly soluble salt of pyrroloquinoline quinone and method for producing the same |
JP5979376B2 (ja) * | 2010-11-26 | 2016-08-24 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 溶解性の高いピロロキノリンキノン塩及びその製造方法 |
JP2012224625A (ja) * | 2011-04-07 | 2012-11-15 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | 外用組成物 |
JP2014198721A (ja) * | 2011-04-07 | 2014-10-23 | ロート製薬株式会社 | 外用組成物 |
JP2017025110A (ja) * | 2011-04-07 | 2017-02-02 | ロート製薬株式会社 | 外用組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH085792B2 (ja) | 1996-01-24 |
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