JPS6348215A - 糖尿病性合併症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ピロロキノリンキノン又はその誘導体を有効
成分とする糖尿病性合併症治療剤に関するものである。

（従来の技術） 糖尿病性合併症には糖尿病性白内障（Ｃａｔａｒａｃｔ
）、糖尿病性網膜症（Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、糖尿
病性角膜症（Ｋｅｒａｔｏｐａｔｈｙ）等の眼疾患の他
に糖尿病性腎疾患（Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、糖尿病
性神経症（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）等の諸疾患がある。

これらの糖尿病性合併症の原因としてアルドース還元酵
素（Ａｌｄｏｓｅ　Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）が関与するこ
とが広く認められるようになった。

アルドース還元酵素とはＡｌｄｏｓｅたとえばＧｌｕｃ
ｏＳｅを補酵素ＮＡＤＰＨ２の存在下で５ｏｒｂｉｔｏ
ｌに変換し、さらにＰｏ］、ｙｏｌ　ｄｅｈｙｄｒｏｇ
ｅｎａｓｅとＮＡＤの働きでＦｒｕｃｔｏｓｅを生成し
て解糖系へはいってゆく５ｏｒｂｉｔｏｌ　Ｐａｔｈｗ
ａｙの最初に働く酵素である。

Ｇｌｕｃｏｓｅ代謝の主流はＧ］、ｕｃｏｓｅがＧｌｕ
ｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅとなり解糖分解され
エネルギーを産する。糖尿病時にはＨｅｘｏｋｊ　ｎａ
ｓｅとＰｏｌｙｏｌｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅが減少
することが知られており、これに対しアルドース還元酵
素が増加するため、多量のＧｌｕｃｏｓｅは５ｏｒｂｉ
ｔｏｌ　Ｐａｔｈｗａｙへと進行し５ｏｒｂｉｔｏｌは
細胞内へ蓄積される。このために前述の糖尿病性合併症
がひきおこされる。従ってアルドース還元酵素を阻害す
ることにより糖尿病性合併症の予防および治療が可能で
あり、種々のアルドース還元酵素阻害剤が研究開発され
ているが、いまだに実用に供されているものはないヵ（
問題点を解決するための手段） 以」二のような現状をふまえ、本発明者らはアルドース
還元酵素阻害能を有する物質こそが理想的な糖尿病性合
併症治療剤になると考え、種々の化合物についてスクリ
ーニングを行い、また安全性のチェック、製剤化した場
合の安定性などにも検討を加えた結果、式〔Ｉ〕で示さ
れるピロロキノリンキノン（Ｐｙｒｒｏｌｏｑｕｉｎｏ
ｌｊｎｅ　ｑｕｉｎｏｎｅ　：以下、　ＰＱＱと略す）
およびその誘心体が全ての条件を満たすことをみいだし
本発明を完成した。

一般に、ＰＱＱは従来の酸化−還元の補酵素ＮＡＤ（ｐ
）やフラビン類とは異なり全く新しい補酵素であり、最
初Ａｃｊ、ｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属のグルコース脱水素
酵素の補酵素として発見されたものである。

そして、ＰＱＱは生体内でアルコール、アルデヒド、グ
ルコースおよびアミン類の酸化反応に関与しており、あ
る種の微生物の生育促進物質としても働くことが知られ
ている。

また、ＰＱＱは哺乳動物の血液中にも含まれており、ビ
タミン様の生理活性が期待されているが、生体系におけ
る役割の詳細はまだ不明である。しかし、ＰＱＱは生体
成分であり、安定且つ毒性のない物質ということができ
る。

ＰＱＱにはキノン体である酸化型のいわゆるＰＱＱとキ
ノール体である還元型ＰＱＱが存在する。キノン体は酸
化剤として働いて自身はキノール体へと還元される。ま
たキノール体は適当な酸化剤があれば再びキノン体とな
る。

原料としてのＰＱＱは大腸菌等の微生物による発酵生産
か、有機化学的に合成によって得られ、市版もされてい
るので、供給の面で問題はない。

ＰＱＱは水に極めて易溶であり、ｐＨ４〜８の間では特
に保存安定性にすぐれている。

本発明に係る糖尿病性合併症治療剤は点眼剤、眼軟膏等
による眼粘膜への直接投与、あるいは注射剤、内服剤と
しての投与等、任意の投与形態で投与可能である。また
、ビタミンＣ、グルタチオン、ビタミンＥ等との併用も
可能である。

本発明の有効成分を製剤化するには常法に従い、界面活
性剤、賦形剤、着色着香料、保存料、緩衝剤、懸濁剤、
等張剤その他佐薬を適宜使用する。

（発明の効果） 本発明においては、ＰＱＱによってアルドース還元酵素
活性を阻害し、アルドース還元酵素が何らかの形で関与
する糖尿病性合併症を予防乃至は治療するものであり、
医学界に貢献するところ大なるものである。

以下に本発明の試験例及び実施例を示す。

試験例Ｉ　　ＰＱＱのニワトリヒナ水晶体Ａｌｄｏｓｅ
ｒｅｄｕｃｔａｓｅ阻害作用 ニワトリヒナの水晶体のホモシネ−１−を用い、Ｋｉｎ
ｏｓｈｊ、ｔａ　らの方法（Ｋｊ、ｎｏｓｈｉｔａ、　
、Ｊ、Ｈ，ｅｔ　ａ］、。

Ｍｅｔａｂｏｌｊｓｍ、　２８：　４６２−４６９．　
］９７９）によってＡｌｄｏｓｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ活
性を測定した。

すなわち、水晶体ホモジネート、Ｌｊ　ＳＯ，、ＮＡＤ
ＰＨ２、阻害剤を加えた反応液に基質であるｄＱ−ｇｌ
ｙｃｅｒａｌ、ｄｅｈｙｄｅを加えることにより反応を
開始し、ＮＡＤＰＨ２の３４０ｎｍにおける吸光度（Ｏ
Ｄ）の５分間減少により酵素活性を測定した。ブランク
のＯＤは晶質無添加時のものとした。Ａｌｄｏｓｅ　ｒ
ｅｄｕｃｔａｓｅ反応の阻害剤による阻害率を次式より
求めた。

結果を表１に示す。

表Ｉ　　ＰＱＱのニワトリヒナ水晶体Ａｉｄｏｓｅ　ｒ
ｅｄｕｃｔａｓｅ阻害作用表１に示したようにＰＱＱは
５　Ｘ　１０−’Ｍという濃度でＡ］、ｄｏｓｅ　ｒｅ
ｄｕｃｔａｓｅ活性を５０％阻止し、１０−４Ｍでは１
００％阻害を示している。以上のようにＰＱＱには強力
なＡ］、ｄｏｓｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ阻害作用のある
ことが判明した。

試験例２　　ＰＱＱのウシ水晶体Ａｌｄｏｓｅ　ｒｅｄ
ｕｃｔａｓｅ阻害作用 牛の水晶体のホモシネ−１〜を２０．００Ｏｒｐｍで１
０分間冷却遠心した」二清を酵素液とし、試験例１と同
様の方法でＡｌｄｏｓｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅに対する
ＰＱＱの阻害作用を検討した。結果を表２に示す。

表２に示したようにＰＱ’Ｑはウシ水晶体Ａｌｄｏｓｅ
ｒｅｄｕｃｔａｓｅをニワトリヒナより更に強力に３　
Ｘ　１Ｏ−７Ｎという低濃度で５０％阻害し、　１．０
−’Ｍでは１０部阻害を示している。

以上のようにＰＯＱには強力なＡ］、ｄｏｓｅ　ｒｅｄ
ｕｃｔａｓｅ阻害作用のあることが判明した。

実施例１ １、　ＰＱＱ　　　　　　　　　　　　　’　０．２ｇ
２、リン酸二水素す１ヘリウム　　　０．４　ｇ３、リ
ン酸−水素すトリウム　　　０．４７　ｇ４、塩化す１
−リウム　　　　　　　Ｏ，］、５５ｇ５パラオキシ安
息香酸メチル　　０．０２６　ｇ６、パラオキシ安息香
酸プロピル　０，０１．４ｇ７、滅菌精製水　　　　　
　全量Ｌｏｏｍ　ｎ上記１〜６を７に完全に溶解し、無
菌濾過して点眼剤を製する。

実施例２ １、　ＰＱＱ　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，１ｇ２
、精製水　　　　　　　　　　　　５ｇ３、防腐剤　　
　　　　　　　　　　適量４、マグロコール４００　　
　　　　　５６．９　ｇ５、マグロコール４０００　　
　　　　３８　ｇｌを２に溶解し、これをあらかじめ加
熱溶解しておいた３、４．５の混合物の中へ添加し、攪
拌冷却し、眼軟膏製剤とする。

実施例３ １、　ＰＱＱ　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ２、
乳糖　　　　　　　　　　　　　９０ｇ３、トウモロコ
シ澱粉　　　　　　　２９ｇ４、ステアリン酸マグネシ
ウム　　　１ｇ１．２および１７ｇのトウモロコシ澱粉
を混和し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作ったペース１
−とともに顆粒化する。この顆粒に５ｇのトウモロコシ
澱粉と４を加え混合物を圧縮錠剤機で圧縮して１錠あた
り２０ｍｇの１を含有する錠剤１，０００個を製造する
。

実施例４ ］、、ＰＱＱ　　　　　　　　　　　　　　５ｇ２、塩
化ナトリウム　　　　　　　　９ｇ３、クロロブタノー
ル　　　　　　　５ｇ４、炭酸水素ナトリウム　　　　
　　１ｇ全成分を蒸留水］−，０００ｍ１ｌ＋に溶解し
、アンプルに１ｍＱずつ分注し、注射剤ｔ、ｏｏｏ本を
製造する。

代理人　弁理士　戸　１）親　男 手続補正書 昭和６１年　９月２６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式〔 I 〕で示されるピロロキノリンキノン又はその誘
   導体を有効成分とする糖尿病性合併症治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は同一でも異ってもよく
   、水素、アルキル基、アルカリ金属又は１／２アルカリ
   土類金属を表わす。