JPS60139618A - 白内障治療薬 - Google Patents

白内障治療薬

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JPS60139618A
JPS60139618A JP24544683A JP24544683A JPS60139618A JP S60139618 A JPS60139618 A JP S60139618A JP 24544683 A JP24544683 A JP 24544683A JP 24544683 A JP24544683 A JP 24544683A JP S60139618 A JPS60139618 A JP S60139618A
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JP
Japan
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pantethine
cataract
formula
administration
case
Prior art date
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Pending
Application number
JP24544683A
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English (en)
Inventor
Yoshiji Marutani
丸谷 芳司
Toshio Taki
多喜 俊男
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Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sogo Pharmaceutical Co Ltd
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はパンテティン誘導体を有効成分とする白内障治
療薬に関するものである。
一般に、白内障は視野にある像を網膜に結像させる役割
をも9水晶体がう濁′まり不透明化す6疾患であり、現
在約600万人が白内障あるいはその潜在患者といわれ
ている。この白内障が進行すれば失明という重篤な状態
につながるだけに古くから多くの研究者によりその原因
や治療法が追求されてきているが、いまだにその成因や
治療法について確立されるに至っていない。最近はポリ
オールバスウェイの理論が注目されアルドースレダクタ
ーゼ阻害剤の臨床応用が検討されてきているがその使用
は糖尿病性白内障に限定されている。
本発明者らは、白内障の治療薬について研究を続けた結
果八木らの報告しでいる過酸化脂質と白内障の因果関係
に着目するに至った。八木らは血液中に増えた過酸化脂
質が前房水の中に連び込まれて水晶体を傷つけ、水晶体
が混濁するという発症メカニズムを提唱しているが、本
発明者らはこの理論に基き、過酸化脂質抑制作用のある
薬物について鋭意研究を続け、数多くの薬物についてス
クリーニングした結果式(I)ic示すパンテティン誘
導体 CH。
薯 goca、ccu(oR)coNucu、cu、coN
ucu、ca、5A(I)CH。
〔但し式中AはH又は80.M(Mは水素又はアルカリ
金属、アルカリ土類金属)、 CH3 一8CH,CH,NHCOCH,CH,1NHCO(O
R)CHCCHρRをあCH8 1 られし、RはH又はアシル、シリル、 −P(OM)。
(Mは上記のとおり。)をあられす〕 が目的の作用を有することを見い出した。式Iで示され
るパンテティン誘導体は後記する試験例1゜からも明ら
かなように極めてすぐれた過酸化脂質低下作用を有する
と共に予防効果も期待することができるが、さらに式I
中Aが808M、 RかHであるパンテティン−8−ス
ルホン酸塩は食用ニンジン由来で安全性も高く、経口投
与でのLDSO(ラット)は10t1kg以上であシ実
質上無毒であることが立証されている。又式■中、Aが CH。
一8CルCH,NHCOCH,CH,NHCO(OR)
 CHCCHρR%RかHCH。
のものはパンテチンとして知られておシ永年医薬として
供されその高い安全性も立証されている。
一方本発明者らは水晶体が代謝の影響を受け易いという
点にさらに注目し荻野らによシ古くから知られているキ
ノイド学説についても検討した。
キノイド学説は有核アミノ酸の生体内代謝により生ずる
キノイド物質が水晶体SH化合物と反応し不溶性蛋白と
なシ白内障を形成するものであるがそのうちトリプトフ
ァン代謝異常が注目され幾つかのキノイド形成競合物質
が製品化されている。
しかし最近水晶体蛋白中のチロシン/トリプトファンの
比率に関する研究において、老年になるとチロシン含量
が減少することが判明してきており、キノイド学説にお
けるチロシン代謝異常に関心が寄せられている。チロシ
ン代謝は表■の如くであるが、表I中で生じたそれぞれ
のキノイド物質が白内障形成に結びつくと考えられる。
表1 キノイド学説におけるチロシン代謝↓ ホモダンチゼート→ベンゾキノンアセテート↓ ゲンチゼートアルデヒド ↓ 特にこのうち紫外線照射による白内障出現という事実と
考え今わせるならば表I中チロシン→ドーパ→ドーパキ
ノンの経路がキノイド学説におけるチロシン代謝異常の
主要な経路と考えても過言ではない。従って一般にこの
経路を促進することで知られているチロシナーゼを阻害
する物質であればキノイド学説にお叶るドーパキノンの
蓄積を抑え白内障形成を抑制する方向で働くと考えられ
る。
本発明者らはこのような観点に立って上述したパンテテ
ィン誘導体について抗チロシナーゼ活性を測定したとこ
ろ式■中Aが803M、 RがHであるパンテティン−
8−スルホン酸塩に、後記する試験例2からも明らかな
如く強い抗チロシナーゼ活性を見い出すことかできたの
である。さらに式I中A、RともHであるパンテティン
や式I中Aが′i′1゜ 一8CH,CH,NHCOCH,CH,NHCO(OR
)CHCCH2OR、’ RがCH。
Hであるパンテチンの抗チロシナーゼ活性についても特
開昭57−7405.56−73012において認めら
れており、本発明におけるパンテティン誘導体はその抗
チロシナーゼ活性からみても有意に白内障治療に供する
ことができるものである。このうち特にパンテティン−
8−スルホン酸塩の抗チロシナーゼ活性はきわめて強く
白内障治療薬としてきわめてすぐれている。
本発明におけるパンテティン誘導体の白内障治療効果は
過酸化脂質抑制作用と抗チロシナーゼ作用によるもので
あシ、これらの論拠に基づき臨床面で大いに期待できる
ものである。
本発明においては有効成分として上記し要式Iの主要な
化合物であるパンテティン、パンテチン。
パンテティン−8−スルホン酸及びその塩のみでなくそ
れらのアシル化体やシリル化体さらにはリン酸エステル
及びその塩も使用することができる。
またパンテティン−8−スルホン酸の塩について特記す
るならば有機塩、無機塩すべてが包含されるが特にナト
リウム塩やカルシウム塩などの無機塩が好適である。
本発明の白内障治療薬は経口及び非経口投与、さらに眼
粘膜投与が可能である。経口投与の場合には錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、液剤として投与することができ
、又非経口投与の場合には注射剤、点滴剤、座剤さらに
外用剤、貼付剤としても使用できる。眼粘膜投与として
は点眼剤、眼軟膏が好適である。
また本発明に係る有効成分の投与量は症状及び剤型によ
っても異るが1日当9100〜5000■が適当であシ
又眼粘膜投与の際には0.1−〜10チが好ましく1〜
5%が好適である。さらに本発明の有効成分は、他の白
内障治療薬と併用することもできる。
本発明の有効成分を製剤化するには常法に従い界面活性
剤、賦形剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色着香料、保存料
、緩衝剤、懸濁剤、湿潤剤、皮膜形成物質、コーティン
グ助剤、その他佐薬を適宜使用する。
次に上記化合物が卓越した過酸化1盾質抑制効果をあら
れす試験例1.及び抗チロシナーゼ活性を測定した試験
例2を示す。
試験例1.過酸化脂質抑制効果 動物は体重160f前後のウィスター、今道系雄性ラッ
ト(東京実験動物社製)を用いた。ラットは、実験開始
前1週間市販固型飼料(日本タレア社製「cE−2J 
)、水道水を用いて予備飼育した。ラットは四塩化炭素
一対照群、パンテチン投与群、パンテティン−8−スル
ホン酸カルシウム塩投与群の3群に分け、1群20匹を
用いた。
実験期間中の飼料及び飲料水は予備飼育時と同様なもの
を給餌した。
パンテチン、パンテティン−8−スルホン酸カルシウム
塩は、0.9qb食塩水1−に各々400.544qの
割合で溶解させ、1000.1361q/#の投与量で
、また、四塩化炭素一対照群には0.9−食塩水のみを
2.5d/kgの投与量で、それぞれ1週間経口的に前
投与した。その後、四塩化炭素I Nq/に#を1回腹
腔内投与し、その投与前、及び投与後24.48.72
時間にそれぞれ5匹ずつラットを層殺し、血清及び″肝
過酸化脂質量を測定した。測定は八木螢光法によった。
結果は表2に示すようにパンテティン−8−スルホン酸
カルシウムは、血清過酸化脂質を対照群はもとよシバン
テチン投与群に比較しても、投与後72時間で有意に(
p<o、os)低下させておシ、血清過酸化脂質生成を
顕著に抑制している。
表2血清及び肝過酸化脂質 Mean±SE * p<0.05 *** p<0.
001有意差は同時間における四塩化炭素一対照群に対
する。
また肝過酸化脂質についてもパンテチン、パンテティン
−8−スルホン酸カルシウム投与群共、対照群に比較し
て投与24及び48時間後で肝過酸化脂質を有意に(p
(0,001)低下させ、肝でも過酸化1脂質生成及び
蓄積を顕著に抑制している。
試験例2.抗チロシナーゼ効果 パンテティン−8−スルホン酸カルシウム0.25を及
び0.625rを水100−にそれぞれとかし試験液A
、Bとした。これについて次の実験を行った。
試験管にL−チロシン溶液(0,6η/d)を1−、マ
ツクルベイン緩衝液(pH6,8)を1−9および上記
試験液0.9−をそれぞれ加えて67℃で10分間イン
キュベートしたのち、チロシナーゼ溶液(lv/d)を
oi1mt加えて攪拌しただちに分光光度計で475n
mにおける吸光度を経時的に測定した。またブランクと
して試験液の代わりに水を用いて同様の操作を行った。
これらの結果を第1図に示す。この図からバクテテイン
ーS−スルホン酸カルシウムは強いチロシナーゼ活性阻
害を示している。
上記した試験例からも明らかなように本発明に係る白内
障治療薬は安全性に問題はないことはもとより過酸化脂
質を低下させ強力な抗チロシナーゼ活性を有することに
よりきわめて白内障の治療予防薬として期待できるもの
である。ま′た皮膚上での抗炎症作用をも有することか
ら考えるならば眼粘膜適用時に角膜炎症性疾患にも応用
できるものである。
従って本発明に係る白内障治療薬は失明というまさに致
命的な状態となシうる疾患に対してすぐれた治療予防効
果を奏することとなり、まさに理想的な白内障治療薬と
いうことができる。
次に本発明の実施例を示す。
実施例1 ノゼンテチン100tを乳糖99f及びヒドロキシプロ
ピルセルロース1?と充分に混合し常法によシ造粒した
後、滑沢剤ステアリン酸マグネシウム2tを加え、これ
を打錠機にかけて打錠し、パンテチンの錠剤を1000
個製造した。
実施例2 ノソンテテインーS−スルホン酸カルシウム塩100?
、乳糖750 f、結晶セルロース72及、びヒドロキ
シプロピルセルロース34を、!J、これらをよく混合
した後、押し出し型製粒機のスクリーンを通して顆粒成
形し、充分に乾燥して顆粒剤を製造した。
実施例3 1、パンテティン−8−スルホン酸ナトリウム 2t2
、リン酸二水素ナトリウム 0.4?3、リン酸−水素
ナトリウム 0.47t4、塩化ナトリウム 0.1.
5f 5、ハラオキシ安息香酸メチル O,G 26 f6、
バラオキシ安息香酸プロピル o、oiarl滅酌精製
水 全量100ゴ 上記1〜6を7に完全に溶解し、無菌口過して点眼剤を
製する。
実施例4 1、パンテチン 0,5t 2.5,12−ジヒドロ−アザペンタ センジスルホン酸ナトリウム 0.015t3、リン酸
二水素ナトリウム 0.47r4、リン酸二水素ナトリ
ウム 0.1!M5、塩化ナトリウム 0.12 6、バラオキ7安息香酸メチル 0.026rZ バラ
オキシ安息香酸プロピル o、oi、ar8、滅菌精製
水 全量ID0mg 上記1〜7を8に完全に溶解し無菌口過して点眼剤を製
する。
【図面の簡単な説明】
第1図は試験例2においてパンテティン−8−スルホン
酸カルシウムがすぐれたチロシナーゼ活性阻害作用を有
することを示す図面である。 A・・・試験−1[AB・・・試験液BC・・・ブラン
ク代理人 弁理士 戸 1)親 男

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 次の式(I) CH3 ROCH,CCH(OR)CONHCHjCH,C0N
    HCH,CH,SA (I)CI(。 〔式中AはH又は808M(但しMはH又はアルカリ金
    属、アルカリ土類金属)、 CH3 一8CH,CH,NHCOCH2CH,NHCO(OR
    ) CHCCH,ORをあCH3 1 られしRはH又はアシル、シリル、 −P (OM)z
     (但しMは上記のとおシ。)〕で示されるパンテティ
    ン誘導体を配合してなることを特徴とする白内障治療薬
JP24544683A 1983-12-28 1983-12-28 白内障治療薬 Pending JPS60139618A (ja)

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