PT94848A - Processo de producao de preparacoes farmaceuticas topicas a base de antocianidinas - Google Patents
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Description
-2-
Ref: SDR/gv/15735
MEMÕRIA DESCRITIVA
Este invento refere-se a processos e a composições farmacêuticas para o tratamento de doenças oftalmológicas e especificamen te ao uso de antocianidinas seleccionadas, para produzir um efeito farmacológico oftalmológico específico.
As antocianidinas são conhecidas como tendo propriedades far macológicas de valor no tratamento de doenças vasculares perifêri cas. Assim as Patentes Britânicas N9s 1 589 294 e 1 595 531, descrevem e reivindicam antocianidinas possuindo actividade cicatri-zante, regeneradora do epitêlio, anti-inflamatória, vaso-protecto ra, hipolipêmica, hipocolesterolêmica e hipoglicêmica. Devido â sua baixa toxicidade, estes compostos são particularmente úteis para o tratamento prolongado de doentes com circulação periférica deficiente.
Os glicõsidos das antocianidinas (anto-cianõsidos), que exis tem como misturas em extractos de certos frutos, foram descritos como tendo actividade na melhoria da função visual, particularmen te da visão nocturna (Patente Francesa N9 1369 M, de 25 de Junho de 1962, Chibret). Estes compostos aceleram, aparentemente, a rege neração da rodopsina facilitando, assim, a adaptação â escuridão.
Verificou-se agora que duas das antocianidinas descritas na GB 1 589 294, nomeadamente a pelargonidina e a delfidina, possuem uma nova e inesperada actividade no campo da oftalmologia, especi ficamente por serem activos na redução da permeabilidade dos vasos do corpo ciliar.
Estes vasos sanguíneos diferem na sua estrutura anatómica, dos outros vasos sanguíneos oculares e dos vasos sanguíneos da circulação geral, e estão envolvidos na regulação da pressão en-do-ocular e da barreira sangue-ãgua, e na produção de humor aquoso.
Esta actividade de redução da permeabilidade de vasos do cor po ciliar recentemente descoberta não poderia ser prevista a partir das propriedades conhecidas das antocianinas e dos antocianõ-sidos. 71 234
Ref: SDR/gv/15735 -3-
A estrutura da pelargonidina e da delfidina e seguinte:
OH na qual na pelargonidina (Composto I), cada R representa hidrogénio na delfinidina (Composto II), cada R representa hidroxi, e X-ê um anião farmaceuticamente aceitável, p.e. Cl". A nova actividade oftalmolõgica destes compostos foi estabelecida através de diversas experiências in vivo em modelos animais.
Assim, de acordo com um aspecto do presente invento, proporciona-se um processo para reduzir a hiperpermeabilidade dos vasos do corpo ciliar ocular num indivíduo, o qual compreende administrar a um indivíduo uma dose eficaz de uma antocianidina de fórmula
na qual Cl) cada R representa hidrogénio, ou (II) cada R representa hidroxi, e X é um anião farmaceuticamente aceitável, p.e. Cl~. 0 processo do invento tem particular utilidade na redução da hiperpermeabilidade dos vasos do corpo ciliar ocular induzida por lesão ou por agentes nocivos. 0 invento proporciona ainda o uso de uma antocianidina de fõr mula (I) e (II) acima, na manufactura de composições farmacêuticas para efectuar os processos de tratamento referidos.
Re f: SDR/gv/15 735 -4-
Podem-se usar diversas vias de administração para efectuar o processo do invento. Por exemplo, as antocianidinas podem ser administradas oralmente ou podem ser administradas localmente no olho.
Os efeitos farmacológicos específicos obtidos de acordo com o invento, serão agora descritos mais detalhadamente.
A. EFEITO SOBRE A PERMEABILIDADE DA BARREIRA HEMATQ-OFTÁLMICA
Mediu-se o efeito sobre a permeabilidade da barreira hemato--oftãlmica induzindo um aumento na permeabilidade dos vasos do cor po ciliar, quer por paracentese, quer por instilação de hidróxido de sódio no saco conjuntival. Mediu-se então a redução na permeabilidade induzida pela administração oral dos produtos a testar. 1. Método de Paracentese (i) Administração Aguda A experiência foi efectuada em 80 coelhos albinos da Nova Zelândia, com um peso corporal médio de 2,8 kg, divididos em oito grupos de dez animais. A permeabilidade dos vasos foi medida pelo processo de coloração: injectou-se 1 ml de azul de Evans, a uma concentração de 0,5% na veia marginal do ouvido.
Após 10 minutos, o olho esquerdo foi submetido a paracentese e 12 minutos depois colheu-se uma amostra de humor aquoso. A quantidade de azul de Evans na amostra de humor aquoso foi usada para avaliar a permeabilidade da barreia hemato-oftãlmica. Imediatamente depois, os compostos I e II foram administrados em doses de 100 ou 200 mg/kg através de sonda gástrica.
Duas ou quatro horas após a administração, efectuou-se paracen tese no olho direito, e 12 minutos depois colheu-se uma amostra de humor aquoso. A quantidade de azul de Evans no humor aquoso foi avaliada por espectrofotometria, dando uma leitura a 623 nm. (ii) Administração Repetida A experiência foi efectuada em 20 coelhos da Nova Zelândia, 71 234
Ref: SDR/gv/15735 5
com um peso corporal médio de 2,5 kg, usando a mesma técnica experimental que para a administração aguda.
As substâncias foram administradas em doses de 100 mg/kg per os/dia durante 7 dias, e o efeito sobre a permeabilidade da barrei ra foi medido no oitavo dia, 24 horas apõs a última administração. 0 Quadro 1 dã os resultados obtidos com os compostos I e II, administrados numa sé dose de 100 ou 200 mg/kg. A quantidade de co rante vindo dos vasos do corpo ciliar, duas ou quatro horas apés a administração, estava reduzida de uma forma estatisticamente signi ficante. Quando as substâncias foram administradas repetidamente, a sua eficácia aumentou. A inibição da quantidade de corante emer gente, subiu 15% a 21-22%, e era ainda estatisticamente signifi-cante 24 horas apés a última administração. 71 234
Ref: SDR/gv/15735
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Ref: SDR/gv/15735 7-
2. Método do Hidróxido de Sódio A experiência foi efectuada em 50 coelhos da Nova Zelândia, com um peso corporal médio de 2,2 kg. A substância foi administra da uma vez por dia, durante 7 dias, em doses de 50 ou 100 mg/kg.
Um grupo de controlo foi tratado com agua da torneira.
Trinta minutos apôs a última administração, administrou-se 1 ml de uma solução a 0,5% de Azul de Evans na veia marginal do ouvido. 30 minutos depois, produziu-se inflamação no tecido ocular, instilando duas gotas de hidróxido de sódio 0,25 N no saco conjun-tival. Duas horas depois o animal foi anestesiado, e colheu-se uma amostra de humor aquoso, de forma a medir a proporção de coran te.
Como se mostra no Quadro 2, ambos os compostos II e I induziram uma redução dependente da dose, sobre a permeabilidade dos vasos do corpo ciliar provocada pelo agente irritante. A redução, após a administração de 100 mg/kg, era estatisticamente significan te, em comparação com os controlos. QUADRO 2
Efeitos dos compostos I e II sobre a permeabilidade da barreira he:mato-oftalmica induzida por NaOH no coelho
Substância N9 de Animais Dose mg/kg/dia per os Azul de Evans ng/mi m±d.p. Variação de Percentagem Controlos 10 - 5,9Í0,6 Composto II 10 50 5,1±Q,7 -14 10 100 3,2±Q,4* -45 Composto I 10 50 5,8±0,8 - 2 10 . 100 3,5+0,6 -40 *p<0,05 de acordo com o teste "t" de Student 71 234
Ref: SDR/gv/15735 -8-
3. Método da Lente Corneana A experiência foi efectuada em 40 coelhos da Nova Zelândia, com um peso corporal médio de 2,5 kg, divididos em quatro grupos de 10 animais.
Mediu-se a permeabilidade dos vasos pelo método de coloração: injectou-se 1 ml de Azul de Evans, numa concentração de 0,5%, na veia marginal do ouvido. Apés 10 minutos, aplicou-se uma lente cor neana mole, embebida numa solução a 2% de hidrocloreto de histami-na no olho esquerdo, durante 30 minutos. 0 olho esquerdo foi submetido a paracentese e retirou-se uma amostra de humor aquoso.
Imediatamente depois, as substâncias foram administradas por alimentação forçada â dose de 10 mg/kg. Duas ou quatro horas apos a administração, aplicou-se uma lente embebida em histamina, como acima descrito, durante 30 minutos no olho direito. Efectuou-se paracentese e retirou-se o humor aquoso. A quantidade de Azul de Evans no humor aquoso foi avaliada como descrito em l(i).
Como se mostra no Quadro 3, ambos os compostos I e II reduzi ram a permeabilidade dos vasos do corpo ciliar, provocada pela histamina. Os efeitos após 2 e 4 horas foram estatisticamente si-gnificantes em comparação com valores basais. 71 234
Ref: SDR/gv/15735 -9-
QUADRO 3
Efeito sobre a permeabilidade da barreira hemato-oftãlmica induzida pela histamina
Azul de Evans (ug/ml de humor aquoso) Substância dose N9 de mldp mg/kg. per os Animais Tempo 0 2 horas 4 horas Composto II 100 10 110,9-32,7 82,0±7, o*** (-25,3) * * * 100 10 100,6±38,9 68,8±8,7 (-31,7) Composto I 100 10 106,4-29,5 86,2±6, ** 1 (-19,0) 100 10 108,2^16,4 75,9±10,3 (-29,9) *** P <0,001 ** P<0,01 "t" de Studen-t^ Para pares de dados
Entre parêntesis as variações de percentagem em relação ao tempo 0.
B. TOXICIDADE AGUDA
Esta foi testada em ratinhos e ratazanas apõs administração por sonda gástrica. Doses atê 6 g/kg dos compostos I e II não pro vocaram sintomas tõxicos ou morte. A LD deve ser, portanto, su 50 perior a 6 g/kg.
C. TOLERÂNCIA OCULAR II foi medida em coe-(conjuntiva, côrnea, (humor vítreo e retina) injecção intra-ocular. A tolerância ocular dos compostos I e lhos da Nova Zelândia no segmento anterior íris e cristalino) e no segmento posterior apôs administração oral, aplicação local e 1. Administração oral
Ambos os produtos foram administrados por sondas gástricas, quer numa sõ dose de 200 mg/kg quer em doses repetidas de 100 mg/kg -10-
Ref: SDR/gv/15735 durante 7 dias. Fizeram-se vigilâncias antes e 1, 2 e 4 horas apõs a administração aguda, no terceiro e sétimo dias, apõs a administra ção repetida e 5 dias apõs a suspensão do tratamento. 2. Aplicação local
As substância foram instiladas no saco conjuntival numa quan tidade. de 0,5 ml por dia, em suspensões aquosas a 1%, durante 30 dias. 3. Injecção intra-ocular
As substâncias foram injectadas, sob anestesia, na câmara an terior a uma concentração de 0,1%, apõs evacuação da câmara. As estruturas oculares foram examinadas por uma lâmpada de fenda 1, 24 e 48 horas apõs a injecção. A administração oral, unica ou repetida, dos compostos I e XI não induziu modificações na conjuntiva, cõrnea, íris, cristalino, humor vítreo ou retina. A aplicação local foi também perfeitamente tolerada.
Apõs injecção intracâmara observou-se uma coloração azul das estruturas intracâmaras, juntamente com hiperémia da con juntiva, e uma reacção inflamatória a qual, na maior parte dos casos, desapareceu em 48 horas. A intensidade das reacções foi semelhante para ambos os produtos.
Com base nos resultados dos testes para a actividade farmaco lõgica e clínica, os compostos I e II podem ser usados no tratamen to de situações de aumento da permeabilidade capilar apõs um estímulo nocivo, resultando na abertura de junções intercelulares, que bra da barreira aquosa sanguínea e extravazamento de proteínas siricas para a câmara anterior.
Tais situações de fragilidade capilar são complicações frequen tes da diabetes. Portanto, uma acção directa dos compostos I e li sobre a permeabilidade dos vasos, pode melhorar as afecções oftalmológicas nos doentes diabéticos.
Podem-se usar diversas vias de administração para efectuar o fjKMa.
Ref: SDR/gv/15735 processo do invento. Por exemplo, as antocianidinas podem ser admi nistradas oralmente ou podem ser administradas localmente no olho.
Os produtos, de acordo com o processo do invento, podem ser usados em formas farmacêuticas orais, tais como comprimidos, cãpsu las e saquetas de granulado.
Os exemplos seguintes ilustram o invento, sem serem limitativos . EXEMPLO 1_(Composto I, 100 mg, cápsulas)
Cada capsula, tamanho 2, contêm:
Composto I 100 mg Lactose 138 mg Metilcelulose 4 mg Carboximetilcelulose de sêdio 4 mg Estearato de Magnésio 2 mg Talco 2 mg EXEMPLO 2_(Composto XI, 300 mg, cápsulas)
Cada cápsula, tamanho 1, contêm:
Composto II 300 mg Metilcelulose 6 mg Carboximetilcelulose de sêdio 6 mg Talco 3 mg Estearato de magnésio 3 mg EXEMPLO 3_(Composto II, 100 mg, comprimidos)
Cada comprimido de 160 mg contêm:
Composto II 100 mg Metilcelulose 2 mg Carboximetilcelulose de sêdio 10 mg Celulose microgranular 30 mg Lactose 12 mg Talco 3 mg Estearato de Magnésio 3 mg -12- 71 234
Ref: SDR/gv/15735 EXEMPLO 4_(Composto Xf 300 mg, comprimidos)
Cada comprimido de 500 mg contêm:
Composto I 300 mg
Metilcelulose 6 mg
Celulose Microgranular 100 mg
Lactose 7 0 mg
Carboximetilcelulose de sódio 18 mg
Estearato de magnésio 3 mg
Talco 3 mg EXEMPLO 5_(Composto 1, 100 mg, saque tas de granulado)
Cada saqueta de 1 g contêm:
Composto I 100 mg
Manitol 400 mg
Glicirrizinato de amónio 10 mg Pó aromatizante 10 mg
Metilcelulose 5 mg
Lactose 475 mg EXEMPLO 6_(Composto II, 300 mg, saque tas de granulado)
Cada saqueta de 1 g contêm:
Composto IX 300 mg
Manitol 300 mg
Glicirrizinato de amónio 10 mg Pó aromatizante 10 mg
Metilcelulose 5 mg
Lactose 375 mg -13-
Ref: SDR/gv/15735 EXEMPLO 7_(Composto II, 100 mg de colírio liofilizado)
Cada ampola de "liofilizado" contém
Composto II 100 mg Manitol 300 mg ampola de "Solvente" contém Hidroxipropilraetilcelulose 40 mg Cloreto de benzalcônio 1 mg Fosfato monobãsico de sédio 82,8 mg Fosfato dibâsico de sédio 23,9 mg Ãgua para injecção q.b. para 10 ml
Claims (2)
- 'V 71 234 Refs SDR/gv/15735 -14-REIVINDI CAÇÕES 1 - Processo âe produção de uma preparação farmacêutica tõp_i ca, adaptada para administração local ao olho de um sujeito, para reduzir a hiperpermeabilidade dos vasos oculares do corpo ciliar, caracterizado por compreender a mistura de uma antocianidina de fórmula (I) ou (II)OH X” na qual (I) cada R representa hidrogénio, ou (II) cada R representa hidroxi, e X representa um equivalente de um anião farmaceuticamente aceitável, com um diluente oftalmologicamente aceitável, estando a referida antocianidina presente com uma concentração de, pelo me nos, 0,1 %.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição estar na forma de gotas,de unguento ou de colírio oftálmicos. Lisboa, 27. JUL 1990 Por IdB HOLDING SpA - O AGENTE OFICIAL -
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- 1995-08-03 HK HK124595A patent/HK124595A/xx not_active IP Right Cessation
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FC3A | Refusal |
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