JPH03236324A - 血管新生阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は血管新生阻害剤に関する。

従来の技術 血管新生は、胚発生１女性性周期による排卵または胎盤
形成など、ヒト又は動物の通常の生理的状態、創傷治癒
、炎症などの修復過程および毛細血管が急激に増殖、増
大して組織に対して重篤な損傷をもたらす多くの病的状
態などに起ることが知られている。このような毛細血管
の病的増加による疾患としては、眼科領域における糖尿
病性網膜症、後水晶体線維増殖症、角膜移植に伴う血管
新生、線内症、眼腫瘍及びトラコーマなどが、皮膚科領
域における乾せん及び化膿性肉芽腫などが、小児科領域
における血管腫及び線維性血管腫などが、外科領域にお
ける肥大性はん痕及び肉芽などが、内科領域におけるリ
ューマチ性関節炎及び浮腫性硬化症などが、心臓疾患に
おけるアテローム性動脈硬化症などが、あるいは各種腫
瘍などが知られている。

特に、糖尿病性網膜症およびトラコーマにおける異常な
血管新生の増加は多くの人々を失明に追いやり、又リュ
ーマチ性関節炎においては関節における異常な血管新生
か関節中の軟骨の破壊を起こし多くの人を悩ましている
。したかって、このような血管新生の異常増殖を伴う疾
患の治療、予防薬として有用な化合物の開発か望まれて
いる。

また、腫瘍の急速な増殖進展は、腫瘍細胞の産生ずる血
管新生因子により誘導される新生血管形成によると考え
られており、血管新生阻害剤は各種腫瘍に対する新しい
治療薬になると期待され、血管新生阻害剤の探索研究か
開始されている〔シェ・フォルクマン（Ｊ、　Ｆｏｌｋ
ｍａｎ）　：アトハンンス・イン０キヤンサー０リサー
チ（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａ
ｒｃｈ）、４３．１７５（１９８５）、　　／ヨー７・
クライン（Ｇｅｏｒｇｅ　Ｋｌｅｉｎ）およびントニー
・ワインハウス（Ｓｉｄｎｅｙ　Ｗｅｉｎｈｏｕｓｅ）
ｍ集］。

すでにヘパリンまたはヘパリンフラグメントとコーチシ
ンをはじめとするいわゆる血管新生阻害ステロイド（ａ
ｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ　　５ｔｅｒｏｉｄ）との併用に
よって血管新生か阻害されることが知られている〔ジェ
・フォルクマン・エト　　アル（Ｊ、　Ｆｏｌｋｍａｎ
　ｅｔ、　ａｌ。

）；サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２２１　７１９　（
１９８３）、シエ・フォルクマンエト　アル（Ｊ、　Ｆ
ｏｌｋｍａｎｅｔ、　ａｌ、　）　；エナルズ・オブ・
サーンエリー（Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｓｕｒｇｅｒｙ）
２０６　３７４（１９８７’））。

さらに、α、βおよびγ−サイクロテキストリン硫酸化
物、特にβ−サイクロテキストリンテトラデカ硫酸塩ま
たはヘパリンと先にのへた血管新生阻害ステロイド、フ
マギリンまたはコラ−ケン合成阻害剤なととの併用使用
によって相乗的に血管新生阻害活性か発現することか認
められている〔テ・イングバーおよびシエ・フォルクマ
ン（ＤＩｎｇｂｅｒ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｆｏｌｋｍａｎ）
　；ラホラトリー・インへスティケー’ｉヨン（Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ　　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）５９
　４４（１９８８））。

一方、アメリカ特許第４．５９９，３３１号にはステロ
イド（エチアニノク・ア７ノト誘導体）単独使用て血管
新生阻害作用か認められると記載されている。しかし、
該ステロイドには合わせて強い副腎皮質ステロイドホル
モン作用か現われ、医薬として使用するために大きな障
害かある。

発明か解決しようとする課題 このような背景のもとに、本発明者らは血管新生阻害作
用の発現にヘパリンやβ−サイクロテキストリンテトラ
デカ硫酸塩との併用を必要とせず、かつ副作用かより少
なく、副腎皮質ステロイドホルモン作用の微弱なステロ
イドを見い出した。すなわち、本発明者らは、式 〔式中、Ｒ１は水素または保護されていてもよい水酸基
を、Ｒ２は水素または低級アルキル基を、Ｒ３は水素、
水酸基または低級アシルオキシ基を、Ｒ４は水素または
メチル基を示し、Ｒ′かメチルのときＡ環における破線
は単結合または二重結合を示し、Ｒ４が水素のときＡ環
における破線は単結合を示す〕で表わされるステロイド
　１７β−カルホン酸およびその塩が、ヘパリンやβ−
サイクロデキストＩ／ンテトラデカ硫酸塩なととの組合
せを必要とせずに単独で強い活性を示す血管新生阻害剤
であることを初めて見出した。さらに上記ステロイド　
１７β−カルホン酸またはその塩は、ヘパリンやβ−サ
イクロテキストリンテトラデカ硫酸塩なととの組合せに
より活性を促進され、ステロイドである血管新生阻害剤
の多くに認められるグルココルチコイドホルモン作用力
非常に微弱であることも合わせて見出した。グルココル
チコイド′ホルモン作用は免疫力を弱め、感染症を増加
するなとの好ましくない作用であるので、本発明はより
合理的な医薬として有用な血管新生阻害剤を提供するも
のである。

課題を解決するための手段 前記式（Ｉ）において、Ｒ１で示される保護されていて
もよい水酸基としては、例えば低級ア／ル（例、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリルなとの低級（Ｃ、−５）ア
ルカノイルなと）、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロフラニルなどの保護基で保護されていてもよい水酸基
か挙げられる。

Ｒ２で示される低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−フチル、ｌ−ブ
チル、ｔ−ブチルなどの低級（Ｃ，、）アルキルか挙げ
られる。

Ｒ３て示される低級アシルオキシ基としては、例えばア
セトキシ、プロビオニルオキノ　ブチリルオキンなどの
低級（Ｃ２−５）アルヵノイルオキンなどか挙げられる
。

前記式（１）で表わされる化合物〔以下、化合物（Ｉ）
と略称することがある］は、例えば特開昭５６−１３８
２００号、５２−９７９５７号および５１−４８６４９
号公報、ジャーナル・オン・ハイオロ／カル・ケミスト
リー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ　
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　　２４８　、　４２８０　
（１９７３）、エントクリノｏ　’、；　　（Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、　　９２　。

１２１６　（１９７３）、ンヤーナル・オン・オーガニ
ック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒ
ｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　　５１　、　２３
１５　（１９８６）、ヘルヴエティカ・ヒミカ・アクタ
（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　　Ｃｈｉｍｉｃａ　　Ａｃｔａ
）。

２９、　６８４　（１９４６）、米国特許（Ｕ、　Ｓ、
　Ｐ、　）第３１．９８９．６８６号、フィリップス・
ジー・エッチ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ　　Ｇ、Ｈ，）著“イ
ン・メカニズムズ・オン・トビカル・コルチコステロイ
ド・アクティビティ（Ｉｎ　　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　
　ｏｆ　　Ｔｏｐｉｃａｌ　　Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒ
ｏｉｄＡｃｔｉｖｉｔｙ）“°、チャーチル・リビング
ストーン（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ　　Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏ
ｎｅ）、　　ニュー・ヨーク（ＮｅｗＹｏｒｋ）、　　
１９７６年、ｐｐ、１−１８などに記載されている公知
化合物であり、上記文献に記載された古注またはそれに
準する方法により合成することができる。

化合物（１）が金属（例、アルカリ金属など）あるいは
有機塩基物質などと塩を形成する場合、塩を形成するた
めの塩基物質としては、薬理学的に許容されるものであ
ればいずれでもよいが、なかでもＮａ、になどが好まし
い塩基物質の例としてあげられる。

化合物（Ｉ）か血管新生阻害剤として用いられる場合、
単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、経ロ
剤１点眼剤、坐剤などとして投与される。賦形剤および
担体としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その
種類および組成は投与経路や投与方性などによって適宜
選定すればよい。

ｌ夜状担体としては、例えばアルコール、ゴマ油大豆油
、サラタ油などの動植物油、または合成油などか用いら
れ、固体担体としては、マルトース。

シュークロースなとの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシメ
チルセルロース　ヒドロキシプロピルセルロースなとセ
ルロース誘導体、ステアリン酸などの有機酸塩なとか使
用される。注射剤の場合、般に１１衝液、グルコース、
イノ７トール、マンニトール等の糖類溶液、エチレング
リコール。

ポリエチレングリコール等のグリコール類なとを用いる
のが望ましい。点眼剤の場合、ヒドロキシフロビルセル
ロース、ヒドロキシメチルセルロースなとの懸濁液を用
いるのが望ましい。

製剤中における化合物（１）の含量は調剤により種々異
なるが、例えば点眼剤の場合には通常約０゜１−５０　
ｍｇ／ｄ好ましくは約１−５　ｍｇ／ｉである。

経口投与する場合には、前記固体担体もしくは液状担体
とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤。

液剤、ドライシロップ剤などの形態で用いられる。

化合物（Ｈのなかでも好ましい化合物は、以下の如くで
ある。

１．１１β−ヒドロキシアンドロス９−４−エン３−オ
ン　■７β−カルボン酸（化合物１）およびそのメチル
エステル（化合物１′）２、アンドロスタ−４−エン−
３−オン　１７βカルボン酸（化合物２）およびそのメ
チルエステル（化合物２′） ３．１１β、１７α−ジヒドロキシアンドロスタ４−エ
ン−３−オン　１７β−カルホン酸（化合物３）および
そのメチルエステル（化合物３′）４１１β、１７α−
ジヒドロキシアンドロスタ１．４−ジエン−３−オン　
１７β−カルボン酸（化合物４）およびそのメチルエス
テル（化合物４′） ５．１７α−ビトロキシアンドロスタ−４−エン３−オ
ン　１７β−カルボン酸（化合物５）およびそのメチル
エステル（化合物５′）６、ニスドロー４−エン−３−
オン　１７β−カルホン酸（化合物６）およびそのメチ
ルエステル（化合物６′） ７．１７α−ヒドロキンニスドロー４−エン−３オン　
１７β−カルホン酸（化合物７）およびそのメチルエス
テル（化合物７′） ８．１１β、１７α−ジヒドロキンニスドロー４エン−
３−オン　１７β−カルホン酸（化ａ物８）およびその
メチルエステル（化合物８′）９．１７α−アセトキン
アンドロスタ−４−エン３−オン　１７β−カルホン酸
（化合物９）およびそのメチルエステル（化合物９′）
１０．１１β−ヒトロキ７−１７α−アセトキンアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オン　Ｉ７β−カルボン
酸（化合物１０）およびそのメチルエステル（化合物１
０′） 本発明の血管新生阻害剤は、血管新生の異常増殖に基つ
く多くの疾患の予防治療薬として極めて有用であり、先
に述べた各疾患、すなわち眼科領域における糖尿病性網
膜症、後水晶体線維増殖症。

角膜移植に伴う血管新生、緑内症、眼腫瘍及びトラコー
マなど、皮膚科領域における乾せん及び化膿性肉芽腫な
と、小児科領域における血管腫及び線維性血管腫なと、
外科領域における肥大性はん痕及び肉芽なと、内科領域
におけるリューマチ性関節炎及びｌ半睡性硬化症なと、
心臓疾患におけるアテローム性動脈硬化症なと、各種腫
瘍なとの予防・治療に有用である。また、化合物（１）
は低毒性であり、吸収性に優れ、しかも副腎皮質ステロ
イドホルモン作用なかてもグルココルチコイドホルモン
作用か極めて微弱であるにもかかわらず強い血管新生阻
害作用を示すので、上記疾患の予防・治療薬として有利
に用いられる。

本発明の製剤は経口的または非経口的に哺乳動物（例え
ば、ラット、うさき、さる及びヒト）に錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、７０ツブ剤、散剤、注射剤７局所投与のク
リームまたは点眼薬なとの形層に調剤されて投与される
。剤形により活性物質と共に用いられる製薬組成物には
、慣用されている適当な添加剤（製剤原料）、例えば賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤９着色剤、矯味剤、安定
化剤などが含まれていても良い。また本製剤は徐放性ポ
リマーなどを用いた徐放性製剤の手法を用いて投与され
ても良い。例えば、本製剤をエチレンビニル酢酸ポリマ
ーのペレットに取り込ませて、このベレ７１−を治療す
べき組織中に外科的に移植することかできる。

例えば、糖尿病性網膜症の治療に用いる場合、薬理学的
に許容されるキャリヤーを含有する組成物を経口的にま
たは静脈内注射で投与される。上記網膜症及びトラコー
マの治療には点眼薬としても用いられ、患者の状態によ
り日に１〜４回の頻度で眼に滴下することかできる。

以下に試験例および製剤例により本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

血管新生阻害活性の測定法 試験例１ ジエ・フォルクマン（Ｊ、　Ｆｏｌｋｍａｎ）らの方法
〔アール・フルム　エト　アル（Ｒ，Ｃｒｕｍ　ｅｔ、
　ａｌ、）：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２３０　１
３７５（１９８５）〕を若干改良した無殻鶏胚漿尿膜法
（Ｓｈｅｌｌ−１ｅｓｓｃｈｏｒｉｏａｌｌａｎｔｏｉ
ｃ　　ｍｅｍｂｒａｎｅ（ＣＡＭ）　ａｓｓａｙｌによ
って血管新生阻害作用を測定した。すなわち、３日間、
３８°Ｃ１飽和湿度下に培養した鶏受精卵の卵殻を割っ
て、得られた鶏胚をプラスチック製カップ内でポリ塩化
ビニリチンを用いてハンモック状につるし、無菌的にさ
らに７日間培養を続けた。

検定試料の調製は以下の通りに行った。

エタノールに溶解した検定試料を直径６ｍｍの透明なプ
ラスチック（ポリプロピレン）製置盤上で無菌的に乾固
した。その円盤上に血管新生因子（エントチリアル・セ
ル・グロース・サブルメントＥＣＧ５、コラポレイチブ
リサーチ社）の水溶液をのせて同様に乾固した。乾固し
た面を下向きにして１０（または１１）白目のニワトリ
胚の漿尿膜上に置き、さらに無菌的に３（または２）日
間培養した。１３日日のニワトリ胚漿尿膜上の血管新生
を実体顕微鏡下に観察し、検定試料かＥＣＧ５単独によ
る血管新生を阻害したか否かをしらべた。

各検体試料のそれぞれの用量において６例以上のニワト
リ胚を使用し、５０％以上の例において血管新生活性が
阻害された場合に血管新生阻害活性あり、と判定した。

２０μｇ／胚で阻害活性が認められた場合に＋。

４μｇ／胚で阻害活性か認められた場合に＋＋。

０．８μｇ／胚で阻害活性か認められた場合に＋＋＋で
表した。

上述のＣＡＭ注により血管新生阻害活性を測定した結果
を第１表に示した。

第１表 試験例２ 化合物（１）につき、血管新生抑制作用をラット角膜マ
イクロポケット法により測定して第２表にまとめた。

測定方法 Ｇｉｍｂｒｏｎｅら〔ジャーナル　オン　ナショナルキ
ャンサー　インスティチュート（Ｊ、　Ｎａｔｉｏｎａ
ｌＣａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）、　　５２　：
　４１３　４１９（１９７４）〕の方法にほぼ準じて以
下のように行った。

スプジーグ　ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
）系成熟雄性うノ）（１１１６週齢）をネンブタール麻
酔し、キンロカイン点眼肢を眼球に滴下して局所麻酔し
た。角膜の辺縁部から約２ｍｍ内側の角膜中に、注射針
で約２ｍｍの切開を加え、塩基性線維芽細胞増殖因子（
ｂＦＧＦ、　ウシ脳由来精製品、Ｒ＆Ｄ社）および検体
の徐放性ペレットを、ｂＦＧＦペレットか角膜の中心側
になるように、二つ並べて挿入する。対照群のラット角
膜にはｂＦ　Ｇ　Ｆペレットおよび検体を含まないペレ
ットを挿入した。１０日後、実体顕微鏡下に角膜を観察
し、検体投与により、ｂＦＧＦによる血管新生が遅延あ
るいは弱められた場合に血管新生阻害活性ありと判定し
た。

除放性ペレットは以下の方法で作成した。エチレン−ビ
ニルアセチイト共重合体（成田薬品）が８％になるよう
にジクロルメタンに溶解し、その３μＱをカラス製ンヤ
ーレの上で風乾し、ｂＦＧＦ水溶液（２５０ｎｇ）を採
取して風乾し、３μｇの上記エチレン−ビニルアセチイ
ト共重合体溶液を上のせして風乾し、ｂＦ　Ｇ　Ｆのサ
ンドイッチ状シートを作った。このサンドイッチ状シー
トを丸めてｂＦＧＦペレットとした。検体のペレットは
検体を２０μｇ／２μＣになるようにエタノールに溶解
し、６μｇのエチレン−ビニルアセチイト共重合体溶液
と混合した後ガラスシャーレ上で風乾し、生じたシート
を丸めて作成した。

上述の試験法で測定した結果を第２表に示した。

２０μｇ／ペレットで阻害活性が認められた場合に＋、
４μｇ／ベレットで阻害活性が認められた場合に＋＋で
表した。

第２表 試験例３ 以下のような方法によって全身投与した本化合物のｉｎ
　ｖｉｖｏにおける血管新生阻害活性を測定した。角膜
法において使用した塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦ　
Ｇ　Ｆ　、　　５００　ｎｇ）を含む徐放製ペレットを
１０１０Ｘ６Ｘ５のウレタン製スポンジ中に挿入し、マ
ウス背部皮下に移植した。翌日から検体の５％アラビア
ゴム／生理食塩水を１週間皮下投与した。最終投与の翌
日に、スポンジ中からＯ０１Ｍアンモニア水によって抽
出されるヘモグロビン量をホリ定（シアノメトヘモグロ
ビン広、和光純薬）して、スボンン中の血液量を推定し
た。この方法により得られた結果を第３表に示す。

試験例４ 血管新生阻害作用および副腎皮質ホルモン副定法血管新
生の程度は組織中のヘモグロビンを定量することにより
、副腎皮質ホルモン作用は胸腺重量の減少を指標にし、
それぞれアッセイした。成績は血管新生阻害作用とホル
モン作用との比で表した。

血管新生因子の一種、精製ウシ塩基性線維芽細胞増殖因
子（ｂａｓｉｃ　　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　　ｇｒｏｗ
ｔｈ　　ｆａｃｔｏｒ。

Ｒ＆Ｄ社）を含むエチレンビニールアセティトコポリマ
ー製ペレットの徐放製剤をマレイらの方法（Ｉｎ　Ｖｉ
Ｌｒｏ、　　１９．　７４３（１９８３））により作製
し、ポリエチレン製スポンン（５Ｘ７Ｘ１０ｍｍ）に挿
入し、これを雌性７週齢マウス（Ｃ５７／Ｂｌａｃｋ）
の背部筋股間に移植した。

各ステロイドは５％アラビアゴム−生理食塩水に翳濁し
、１０淑／ｋｇになるように調製して投与した。このス
テロイドせ濁液を移植翌日より１週間に６回皮下投与し
た後、最終投与の翌日にエーテル麻酔下のラットからス
ポンゾを取り出し、胸腺重量を測定した。スポンゾから
０．２Ｍアンモニア水て抽出後、メトヘモグロビン測定
キット（相光純薬）を用いてヘモグロビンの測定を行っ
た。

結果は第４表に示すとおりとなった。第４表から副作用
であるホルモン作用に対する主作用である血管新生阻害
作用の比は、本発明の化合物（Ｉ）では大きく、副作用
と主作用か分離されていることが明らかである。

第４表 １　’　　　　５０ｍｇ　　　　　　　３．８６　±　
１．６１４　’　　　　５０ｍｇ　　　　　　　４．２
２　±　１．２８２ＣＩＯ＋＋＋ｇ　　　　　　　３．
８１　±　１０８９　’　　　　１００ｍｇ　　　　　
　４．９７±　１．６７対曙化６１１１１　　　　１０
０ｍｇ　　　　　　　　　　　１．１６　　±　０３７
ａ：ヘモグロビン含量低下率 ｂ・胸腺重量減少率 平均上標準誤差（ｎ＝６） 対照化合物１．９α−フルオロ−１１β、１７αジヒド
ロキシ−１６α−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オン　１７β−カルボン酸　メチルエステル 対照化合物２．ハイドロコーチシン 製剤例 化合物（１）の投与量は一般に非経口投与で約０．５　
２００ｍｇ／ｋｇ／日、経口投与で約２−５００　ｍｇ
／ｋｇ／日であり、好ましくは非経口または経口投与で
約２−２０　ｍｇ／ｋｇ／日である。具体的な製剤例を
以下に示す。

製剤例１ 錠剤 （１）１１β、１７α−ンヒトロキンアントロスタ１４
−ジエン−３−オン　１７β−カルホン酸メチルエステ
ル（化合物４’） ０ｇ （２）ラクトース　　　　　　　　　　　　４７ｇ（３
）セルロース　　　　　　　　　　　２００ｇ（４）ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　３ｇ上記４戊分を■
型混合機で温和後、打錠し、１錠３００ｍｇの錠剤１０
００錠を得た。

製剤例２ カプセル剤 （１）１７α−アセトキシアンドロスタ−４−エン３−
オン　１７β−カルホン酸メチルエステル（化合物９’
）　　　　　　　　　１００ｇ（２）ラクトース　　　
　　　　　　　　　９０ｇ（３）コーンスターチ　　　
　　　　　　１００ｇ（４）ステアリン酸マグネシウム
　　　　１０ｇ１カプセル当たり３００ｍｇを封入 上記成分の（１）、　（２）および（３）と、（４）の
１／２量を混和し、次いて常法に従って顆粒化する。こ
れに成分（４）の残りを加え常法に従って１号セラチン
カプセル（第１０改正日本薬局方）に封入し、１０００
カプセルを得た。

製剤例３ 点眼剤 （１）１７α−アセトキンアンドロスタ−４−エン３−
オン　１７β−カルボン酸メチルエステル（化合物９’
）　　　　　　　　　　５ｍｇ（２）　　ヒドロキンプ
ロピルセルロース　　　５ｍｇ（３）人工原液　　　　
　　　　　　　　　１淑上記戊分の（２）を（３）に溶
解し、これに（１）を溶解または懸濁し、ｌｄ中中台合
物９′５ｍｇ含有する点眼剤を得た。

製剤例４ 点眼剤 （１）１１β、１７α−ジヒドロキシアンドロスタ１．
４−フェン−３−オン　１７β−カルボン酸メチルエス
テル（化合物４’）　　５ｍｇ（２）ヒドロキシメチル
セルロース　　　２０ｍｇ（３）人工原液　　　　　　
　　　　　　　　１成上記成分の（２）を（３）に溶解
し、これに（１）を溶解またはせ濁し、ｔｙ中化合物４
′を５．、ｇ、Ｓ有する点眼剤を得た。

製剤例５ 庄射剤 （１）１１β、１７α−ジヒドロキシアンドロスタ１．
４−フェン−３−オン　１７β−カルボン酸メチルエス
テル（化合物４’）　　５ｇ（２）エタノール　　　　
　　　　　　　１００艷（３）サラタ油　　　　　　　
　　　　　９００雌上記戊分の（１）を（２）に溶解し
、これに（３）を加えて良く混和する。除菌後、１成注
射アンプル剤１０００本を製造した。

急性毒性 マウス（８週令９体重２０〜２５ｇ）を使用して急性毒
性（Ｌ　Ｄ　５．）を腹腔内投与（ｉ、ｐ、）又は皮下
投与（ｓ、　Ｃ，）で調へた結果を第５表に示す。

第５表 発明の効果 化合物（１）およびその塩は強力な血管新生阻害作用を
有し、しかも副腎皮質ステロイドホルモン作用か極めて
微弱であるので、血管新生の異常増殖を伴う各種疾患の
予防・治療に有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素または保護されていてもよい水酸
   基を、Ｒ＾２は水素または低級アルキル基を、Ｒ＾３は
   水素、水酸基または低級アシルオキシ基を、Ｒ＾４は水
   素またはメチル基を示し、Ｒ＾４がメチルのときＡ環に
   おける破線は単結合または二重結合を示し、Ｒ＾４が水
   素のときＡ環における破線は単結合を示す〕で表わされ
   る化合物またはその塩を含有する血管新生阻害剤。