CN114392229A - 一种抑制角膜基质纤维化的温敏性水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例公开了一种抑制角膜基质纤维化的温敏性水凝胶及其制备方法。其制备方法包括：将聚乙二醇‑15羟基硬脂酸酯和雷公藤红素溶解于有机溶剂中，得混合液；在超声搅拌下，将所得混合液滴加到注射用水中，旋蒸除去有机溶剂，得载药聚合物胶束；将所述载药聚合物胶束和温敏性聚合物水凝胶进行配料，混匀后，补加注射用水，即得雷公藤红素温敏性水凝胶。本发明提供的雷公藤红素温敏性水凝胶能够提高药物水溶性、延长其作用时间、可在手术过程中注射并有效抑制角膜基质纤维化。
Description
技术领域
本发明实施例涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种抑制角膜基质纤维化的温敏性水凝胶及其制备方法。
背景技术
我国角膜盲患者约500万，是我国第二大致盲性眼病，给患者及家庭带来沉重的经济和精神负担，给国家带来巨大的社会负担。角膜外伤、手术、感染等均可导致角膜基质纤维化。角膜基质纤维化是角膜盲的最常见表现形式，可导致视力下降，也是板层角膜移植术后影响视力的重要原因之一。临床上尚无被批准的可逆转纤维化的药物，为减轻角膜瘢痕形成，目前主要局部用药包括糖皮质激素和丝裂霉素C。但长期应用会引起并发性白内障、继发性青光眼，甚至角巩膜溶解。药物治疗失败时，需要角膜移植手术干预。角膜移植尤其是板层角膜移植术后，角膜基质层间纤维化可明显影响术后视力。因此，深入理解角膜基质纤维化的发生机理，探寻有效的防治措施，是眼科工作者亟待解决的重要难题；积极有效的干预角膜基质纤维化的发生、发展，对角膜盲的预防具有重要的理论意义，对我国的防盲、治盲工作具有重大的社会意义。
雷公藤红素(Celastrol)是从中药雷公藤中提取的生物活性单体，其分子式为C29H38O4，分子量为450.61。雷公藤红素具有抗炎、抗肿瘤、抑制新生血管和肥胖等多种生物学活性，显示强大的生物学功能。研究显示，雷公藤红素抑制在博来霉素诱导的大鼠肺纤维化和系统性硬化，可有效抑制肾脏和肝脏纤维化。雷公藤红素显示强大的抗炎和抗纤维化活性。在角膜基质纤维化的研究中未见雷公藤红素抑制角膜基质纤维化的研究报道。尽管雷公藤红素具有较强大的生物活性，具备抗组织纤维化的潜在药物，但其极差的水溶性限制了其进一步应用。如何增强其水溶性，提高其生物利用度是研究者要解决的首要难题。
眼部给药存在独特的三大屏障：泪膜、角膜和血液-房水屏障，使得局部点药这种给药方式的生物利用度小于5％，造成药物治疗效果欠佳。如何提高眼部靶组织的药物浓度，一直是药学研究的热点和难点，也是眼科亟待解决的关键难题。目前尚未发现将其药物制剂应用到术中以抑制角膜基质纤维化的报道。
发明内容
为此，本发明实施例提供一种抑制角膜基质纤维化的负载雷公藤红素的温敏性水凝胶及其制备方法，该温敏性水凝胶能够提高药物水溶性、延长其作用时间、可在手术过程中注射并有效抑制角膜基质纤维化。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
根据本发明实施例的第一方面，本发明提供一种抑制角膜基质纤维化的温敏性水凝胶的制备方法，包括：
将聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯和雷公藤红素溶解于有机溶剂中，得混合液；
在超声搅拌下，将所的混合液滴加到注射用水中，旋蒸除去有机溶剂，得载药聚合物胶束；
将所述载药聚合物胶束和温敏性聚合物水凝胶进行配料，混匀后，补加注射用水，即得雷公藤红素温敏性水凝胶。
作为优选，所述聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、雷公藤红素和有机溶剂的用量配比为10g：(0.1-1.5)g：(2-20)mL。
作为优选，所述有机溶剂为浓度95％以上的乙醇溶液。
作为优选，所述注射用水的用量为所述有机溶剂体积的5-15倍。
作为优选，将0.05-5g所述载药聚合物胶束和1-50g温敏性聚合物水凝胶进行配料，混匀后，补加注射用水定容至100mL。
作为优选，所述温敏性聚合物水凝胶选自泊洛沙姆水凝胶、聚异丙基丙烯酰胺水凝胶、聚甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲氨基)乙酯水凝胶、聚乙二醇水凝胶、壳聚糖基聚合物水凝胶中的一种或几种。优选壳聚糖基聚合物水凝胶(TSG)，其可按现有技术制备，比如参考文献ACS Applied Materials&Interfaces 2021,13,49369-49379。
在一些具体的实施例中，本发明提供的温敏性水凝胶制剂的制备方法包括以下步骤：
将10g聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯和0.8g雷公藤红素溶解于10mL无水乙醇中，得混合液；
在超声搅拌下，将所得混合液滴加到100mL注射用水中，旋蒸除去无水乙醇，得载药聚合物胶束；
将1g所述载药聚合物胶束和1.8g温敏性聚合物水凝胶进行配料，混匀后，补加注射用水定容至100mL，即得雷公藤红素温敏性水凝胶。
本发明发现，在上述投料比下制成的雷公藤红素温敏性水凝胶具有较高的载药量和包封率，同时还具有最佳抑制角膜基质纤维化的作用。
根据本发明实施例的第二方面，本发明提供上述制备方法制成的抑制角膜基质纤维化的温敏性水凝胶。
本发明实施例具有如下优点：
雷公藤红素水溶性极差，37℃在水中的溶解度仅为3.8微克每毫升，现有技术中尚无将其制成可注射制剂、用于术中以抑制角膜基质纤维化。本发明采用纳米技术，首先制备负载雷公藤红素的纳米胶束，以增强其表观溶解度，再将雷公藤红素纳米胶束与温敏性聚合物水凝胶自组装，形成载药、可注射的负载雷公藤红素纳米胶束的温敏性水凝胶，在板层角膜移植术中将其注射于角膜植床上，形成薄层透明凝胶，实现药物雷公藤红素在靶组织的缓慢释放。
附图说明
图1为本发明提供的雷公藤红素温敏性水凝胶在不同温度下的外观性能(A)，及动物实验结果(B、C和D)。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种雷公藤红素温敏性水凝胶，其制备方法包括：
(1)称取10g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯和0.8g雷公藤红素，共同溶解于10mL无水乙醇中；
(2)在超声搅拌下，将步骤(1)所得混合液滴加到100mL注射用水中，旋蒸除去无水乙醇，得载药聚合物胶束；
(3)将1g步骤(2)所得载药聚合物胶束和1.8g壳聚糖基聚合物水凝胶(TSG)进行配料，混匀后，补加注射用水定容至100mL，即得。
本实施例制备的雷公藤红素温敏性水凝胶在体外低温环境(20℃)为液态，温度升高至体温水平(32℃)后变为固态(参见图1A)。
实施例2
与实施例1的不同之处在于：雷公藤红素的用量为1.5g，其它同实施例1。
本实施例制备的雷公藤红素温敏性水凝胶在不同温度下的外观性能与实施例1无显著性差异。
实施例3
与实施例1的不同之处在于：雷公藤红素的用量为0.1g，其它同实施例1。
本实施例制备的雷公藤红素温敏性水凝胶在不同温度下的外观性能与实施例1无显著性差异。
动物试验
采用实施例1制备的雷公藤红素温敏性水凝胶，以新西兰白兔板层角膜移植为动物模型，评估雷公藤红素温敏性水凝胶的抗角膜基质纤维化效果。具体方法参照已发表文章(ACS Applied Bio Materials 2021 4(4),3579-3586)，详细步骤如下：
3％戊巴比妥钠盐溶液耳缘静脉注射诱导新西兰白兔全身麻醉，剂量按3ml/kg计算。碘伏消毒眼周，聚维酮碘消毒后无菌生理盐水5ml冲洗术眼结膜囊，0.5％盐酸丙美卡因滴眼液进行眼表局部麻醉。显微镜下制作6mm角膜植床，角膜植床滴入实施例1的雷公藤红素温敏性水凝胶2微升，将备好的6.25mm的角膜移植片覆盖于被附水凝胶的植床上，10-0尼龙缝线间断缝合8针。术毕加替沙星眼用凝胶涂于结膜囊内，预防感染。手术均在动物右眼进行。术后实验动物每天结膜囊局部点眼妥布霉素地塞米松滴眼液，一天三次，一次一滴，共七天，以预防急性角膜移植排斥反应。实验动物分三组：第一组术中角膜植床上注射实施例1的雷公藤红素温敏性水凝胶，即负载雷公藤红素的壳聚糖基温敏水凝胶(TSG/CEL)，第二组术中角膜植床上注射不负载任何药物的壳聚糖基聚合物水凝胶(TSG)，第三组术中角膜植床上注射生理盐水为空白对照。术后每天裂隙灯下观察动物手术眼，记录角膜、前房及眼部情况。观察期为8周。实验结束后使用空气栓塞法处死白兔，方法为耳缘静脉注射20-40ml空气。留取动物眼球标本固定，进行HE和Masson染色。
动物实验结果显示：
各组角膜均未发生排斥和术后感染，各组前节未见明显的炎症，晶状体透明。对照组角膜植片层间混浊，TSG/CEL组角膜植片透明(图1B)；HE显示对照组及TSG组角膜基质紊乱，TSG/CEL组角膜基质排列规则(图1C)；对角膜基质胶原进一步行Masson染色，显示TSG/CEL组明显抑制角膜基质胶原合成，与空白对照组及TSG组相比，差别具统计学意义(P＜0.05)(图1D)。结果显示，板层角膜移植层间注射雷公藤红素温敏性水凝胶，可明显抑制角膜基质纤维化。
综上，雷公藤红素为疏水性药物，本发明先采用聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯为载体，制备负载雷公藤红素的纳米胶束，以提高其表观溶解度；再将之溶于壳聚糖基聚合物水凝胶中，制备负载雷公藤红素纳米胶束的温敏性水凝胶(TSG/CEL)，其在体外低温环境中为液态，温度升高至体温水平后变为固态，可采用术中直接注射入板层角膜移植植床的给药方式，使雷公藤红素续缓慢作用于局部，提高了雷公藤红素的生物利用度。动物实验表明，本发明的可注射雷公藤红素温敏性水凝胶(TSG/CEL)可明显减轻板层角膜移植术后角膜基质纤维化程度，具有较好的抑制角膜基质纤维化效果。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种抑制角膜基质纤维化的温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，包括：
将聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯和雷公藤红素溶解于有机溶剂中，得混合液；
在超声搅拌下，将所得混合液滴加到注射用水中，旋蒸除去有机溶剂，得载药聚合物胶束；
将所述载药聚合物胶束和温敏性聚合物水凝胶进行配料，混匀后，补加注射用水，即得雷公藤红素温敏性水凝胶。
2.根据权利要求1所述的抑制角膜基质纤维化的温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、雷公藤红素和有机溶剂的用量配比为10g：(0.1-1.5)g：(2-20)mL。
3.根据权利要求2所述的抑制角膜基质纤维化的温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为浓度95％以上的乙醇溶液。
4.根据权利要求1-3任一项所述的抑制角膜基质纤维化的温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述注射用水的用量为所述有机溶剂体积的5-15倍。
5.根据权利要求4所述的抑制角膜基质纤维化的温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，将0.05-5g所述载药聚合物胶束和1-50g温敏性聚合物水凝胶进行配料，混匀后，补加注射用水定容至100mL。
6.根据权利要求5所述的抑制角膜基质纤维化的温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述温敏性聚合物水凝胶选自泊洛沙姆水凝胶、聚异丙基丙烯酰胺水凝胶、聚甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲氨基)乙酯水凝胶、聚乙二醇水凝胶、壳聚糖基聚合物水凝胶中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的抑制角膜基质纤维化的温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
将10g聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯和0.8g雷公藤红素溶解于10mL无水乙醇中，得混合液；
在超声搅拌下，将所得混合液滴加到100mL注射用水中，旋蒸除去无水乙醇，得载药聚合物胶束；
将1g所述载药聚合物胶束和1.8g温敏性聚合物水凝胶进行配料，混匀后，补加注射用水定容至100mL，即得雷公藤红素温敏性水凝胶。
8.一种抑制角膜基质纤维化的温敏性水凝胶，其特征在于，由权利要求1-7任一项所述的制备方法制成。
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