CN101342142A - 一种可注射的温敏原位凝胶制剂,它们的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可注射的温敏原位凝胶制剂,它们的制备方法及其应用,本发明所述制剂其组成包括:0.01%-10%的抗肿瘤药物,15%-25%的普朗尼克F127,0.01%-20%的吐温和45%-84.98%的水或缓冲溶液。
Description
技术领域:
本发明涉及一种可注射的药物制剂及其制备方法,特别涉及一种可注射的温度敏感原位凝胶制剂,它们制备方法及其在临床肿瘤治疗中的应用。
背景技术:
近年来,缓控释注射给药系统吸引了众多药学研究者的关注,成为注射给药的研究热点。乳剂,脂质体,生物降解微球,胶束都曾用于注射给药系统的研究,但都不同程度存在稳定性问题。另外,脂质体在体内消除较快且存在灭菌和药物包封率低等问题,制备无菌、重现性好的微球所需工艺相对较复杂,微球和胶束又存在从注射部位迁移的可能性。一种可在注射部位迅速形成半固态药物贮库的载体传递系统,也称为原位凝胶(in situ gel)给药系统可较好地解决上述问题。
原位凝胶(in situ gel)缓释给药系统是近年来缓控型注射剂领域的研究热点,它不同于传统的亲水凝胶,是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变的,形成非化学交联的半固体制剂。水溶性原位温敏凝胶是通过聚合物溶液随着温度改变,粘度发生突变,形成具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构,有良好的组织相容性。此类可注射聚合物凝胶在体内的经降解代谢,降解产物为无毒的小分子。同时,独特的溶液-凝胶转变性质使原位凝胶兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点,具有广泛的用途和良好的控制释药性能,还能够降低药物的毒副作用,提高患者的顺应性,适合性质不稳定,体内易消除降解失活等药物的给药。
某些聚合物在外界温度发生改变的时候可以从溶胶突然转变成凝胶,这种特殊性能可以用来作为药物储库,经注射入体内因为温度升高至体温变成凝胶从而达到缓慢释放药物的效果。如,聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物[poly(ethyleneoxide)-poly(propyleneoxide)-poly(ethylene oxide,PEO-PPO-PEO,泊洛沙姆或普朗尼克)]。非离子表面活性剂普朗尼克(pluronic)为聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚物,是研究最深入的制备温度敏感原位凝胶的高分子辅料。浓度20%~30%的普朗尼克F127(泊洛沙姆407,PEO/PPO的比例为2∶1)水溶液具有受热反向胶凝的性质,即冷藏温度下是自由流动的液体,而体温时形成澄明的凝胶。
关于单独使用普朗尼克F127作为聚合物材料制备温度敏感的原位凝胶已有大量文献和专利报道,这种原位凝胶通常对于水溶性药物包载和控制释放速度较为有效。但对于难溶性药物而言,在单独使用朗尼克F127时,药物在其水溶液中可能不会完全溶解,部分以固体形式存在,药物分散不均匀,严重影响药物的物理稳定性,特别是可能影响用药的安全性和有效性,目前尚未见有效办法来解决增加溶解度并同时改善释放速度的问题。
目前,紫杉醇(Taxol)和多烯紫杉醇(Taxotere)分别在1992年及1996年经美国药物食品管理局核准通过为抗癌新药,用于治疗卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌、肺癌以及头颈部癌,其临床使用剂型均采用静脉注射。紫杉醇和多烯紫杉醇的作用机制相似,主要是与游离的微管次体结合,并且不断促进微管聚合,进而干扰有丝分裂和细胞复制的进行;在一些组织培养中可以发现到多烯紫杉醇比紫杉醇更具强力的有丝分裂抑制剂。
紫杉醇和多烯紫杉醇的水溶性差已经在开发适合抗癌化疗使用的可注射和可滴注制剂中产生了值得注意的问题。为了改善紫杉醇在水溶液中的溶解度,配制为静脉滴注的一些紫杉醇组合物中应用了Cremophor EL(聚乙氧基蓖麻油和环氧乙烷的缩合产物)。Cremophor EL已被证实是有较大毒副作用,在给狗静脉给药后会产生血管舒张、呼吸困难、昏睡、低血压和死亡,而且该溶媒具有血管高致敏性,使得紫杉醇注射剂在临床上的应用受到很多限制。同样,多烯紫杉醇(Taxotere)注射液中含有聚山梨酯-80(Tween-80)作为增溶剂,静脉注射也可能产生溶血等反应。
近年来,瘤内注射的研究特别是原位凝胶的瘤内注射引人关注。瘤内注射可使药物在局部产生较高浓度(原位凝胶可使其保持较长时间);避免药物全身分布产生的毒副作用等;瘤内注射可避免静脉注射制剂的过敏或溶血等问题。总之,原位凝胶的瘤内注射显然有利于提高抗肿瘤疗效和降低毒性。局位注射原位凝胶对于肿瘤手术治疗后的辅助治疗也是很有效果的。
发明内容:
本发明提供一种可注射的温度敏感原位凝胶制剂,它们的制备方法及其在临床肿瘤治疗中的应用。
本发明的制剂组成按照重量百分比计算包括:0.01%-10%的抗肿瘤药物,15%-25%的普朗尼克F127,0.01%-20%的吐温(Tween),45%-84.98%的水或缓冲溶液,所述缓冲溶液是可作为溶剂的可注射用的任何一种缓冲溶液。
本发明所述的制备方法经过以下步骤,取普朗尼克F127;加入吐温,加入抗肿瘤药物,加入蒸馏水,搅拌混合,形成半透明载药溶胶制剂。
本发明的制备方法涉及将有效剂量的抗肿瘤药物采用非离子表面活性剂普朗尼克F127和吐温80,以混合胶束增溶的方法增溶于缓冲液或纯水中,以获得足够的有效给药剂量。
本发明的凝胶制剂其相变温度为30-37℃。
本发明利用普朗尼克F127和吐温80混合胶束的反相胶凝性质,使得本制剂能够在室温(25℃)条件下以液体状态给药,并能够满足注射给药时保持较好的流动性。该制剂以流动液体状态注入瘤体内或瘤周组织内后随温度升高而迅速固化形成具有缓释作用的凝胶,因而可以达到在滞留部位缓慢释放抗肿瘤药物并增强肿瘤治疗效果的目的。
本发明所述温敏原位凝胶制剂中涉及的吐温(Tween)选自吐温80,吐温60,吐温40和吐温20,其中优选为吐温80。
本发明所述温敏原位凝胶制剂中涉及的吐温含占凝胶总重的0.01%-20%,其中优选的是10-20%,最优选的是14-16%。
本发明所述的可注射温敏原位凝胶制剂中所含普朗尼克F127分子中聚氧乙烯的含量不低于60%,平均分子量介于5000-16000。
本发明所述的可注射温敏原位凝胶制剂中所含普朗尼克F127占凝胶总重的15%-25%,其中优选的是18-22%,最优选的是20%。
本发明所述可注射温敏原位凝胶中涉及的抗肿瘤药物选自:盐酸阿霉素、阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、正定霉素,丝裂霉素、甲氨喋呤、喜树碱、羟基喜树碱、柔红霉素、5-氟脲嘧啶、卡铂、卡氮芥(BCNU)、顺铂、鬼臼乙叉甙、长春碱、长春新碱。
本发明所述可注射温敏原位凝胶制剂中抗肿瘤药物占凝胶总重的0.01%-10%。
本发明所述的原位凝胶制剂在临床肿瘤治疗中应用方法包括采用瘤内、瘤周皮下和肌内注射方式给药,优选的为瘤内和瘤周注射。
本发明的制剂可采用以下方法制备:
(1)取适量普朗尼克F127,使之最终浓度控制在20wt%;加入适量的Tween80使其终浓度为15%,加入的抗肿瘤药物;
(2)将高分子材料及抗肿瘤药物置小瓶中,加入适当比例的蒸馏水,于4℃冰浴烧杯中磁力搅拌过夜(12h),形成半透明载药溶胶体系。
本发明最优选的制备方法在实施例中。
本发明的优点在于,利用普朗尼克F127和吐温80混合胶束的组合,制备肿瘤治疗用原位凝胶制剂,可以使难溶性的抗癌药物完全溶解,因而可以均匀地分散在凝胶中,物理稳定性好,不影响用药的安全性和有效性;同时混合胶束的应用不影响原位凝胶的热敏感性能,所制备的热敏感性原位凝胶能够在室温条件下以溶液形式存在,易于注射给药,方便患者,改善患者的用药顺应性,但在注射部位随温度升高而形成凝胶,缓释药物,保持长效,最终增强肿瘤治疗效果;所选用的普朗尼克F127和吐温80等都是非离子型的药用表面活性剂,安全性较好,应用广泛,具有较高的实用性。
本发明还具有制备工艺简单、使用方便的特点。
附图说明:
图1人乳腺癌MCF-7细胞接种的动物肿瘤经各种多烯紫杉醇药物制剂后的肿瘤生长曲线。
图2人卵巢癌SKOV-3细胞接种的动物肿瘤经各种多烯紫杉醇药物制剂后的肿瘤生长曲线。
图3人卵巢癌Skov-3细胞接种的动物肿瘤经各种多烯紫杉醇药物制剂后的瘤体实物图。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为本发明的限制。
实施例1
取适量普朗尼克F127,使之最终浓度控制在20wt%;加入的适量的Tween 80,使其与F127的摩尔比例为6∶1。加入的多烯紫杉醇(DTX)的终浓度为2mg/ml,将载体材料及药物置小瓶中,加入适当比例的蒸馏水,于4℃冰浴烧杯中磁力搅拌过夜(12h)。形成半透明载药溶胶体系。
实施例2
取适量普朗尼克F127,使之最终浓度控制在20wt%;加入适量的Tween 80使其终浓度为15%。加入的紫杉醇(PTX)的终浓度为2mg/ml;将高分子材料及药物置小瓶中,加入适当比例的蒸馏水,于4℃冰浴烧杯中磁力搅拌过夜(12h)。形成半透明载药溶胶体系。
实施例3
取适量普朗尼克F127,使之最终浓度控制在20wt%;加入适量的Tween 80使其终浓度为10%。加入的9-硝基喜树碱(9-NC)的终浓度为4mg/ml;将高分子材料及药物置小瓶中,加入适当比例的蒸馏水,于4℃冰浴烧杯中磁力搅拌过夜(12h)。形成半透明载药溶胶体系。
实施例4
取适量普朗尼克F127,使之最终浓度控制在20wt%;加入适量的Tween 80使其终浓度为16%。加入的伊诺替康(CPT-11)的终浓度为5mg/ml,将高分子材料及药物置小瓶中,加入适当比例的缓冲液中(pH=5.0),于4℃冰浴烧杯中磁力搅拌过夜(12h)。形成半透明载药溶胶体系。
实施例5
取适量普朗尼克F127,使之最终浓度控制在25wt%;加入适量的Tween 80使其终浓度为16%。加入的拓扑替康(topotecan)的终浓度为5mg/ml;将高分子材料及药物置小瓶中,加入适当比例的蒸馏水,于4℃冰浴烧杯中磁力搅拌过夜(12h)。形成半透明载药溶胶体系。
实施例5
取适量普朗尼克F127,使之最终浓度控制在25wt%;加入适量的Tween 80使其终浓度为16%。加入的拓扑替康(topotecan)的终浓度为5mg/ml;将高分子材料及药物置小瓶中,加入适当比例的蒸馏水,于4℃冰浴烧杯中磁力搅拌过夜(12h)。形成半透明载药溶胶体系。
实施例6
取适量普朗尼克F127,使之最终浓度控制在15wt%;加入适量的Tween 80使其终浓度为0.01%。加入的长春碱的终浓度为0.01%;将高分子材料及药物置小瓶中,加入适当比例的蒸馏水,于4℃冰浴烧杯中磁力搅拌过夜(12h)。形成半透明载药溶胶体系。
实施例7
取适量普朗尼克F127,使之最终浓度控制在20wt%;加入适量的Tween 80使其终浓度为20%。加入的柔红霉素的终浓度为10%;将高分子材料及药物置小瓶中,加入适当比例的蒸馏水,于4℃冰浴烧杯中磁力搅拌过夜(12h)。形成半透明载药溶胶体系。
实施例8
取适量普朗尼克F127,使之最终浓度控制在25wt%;加入适量的Tween 80使其终浓度为0.02%。加入的阿霉素的终浓度为0.05%;将高分子材料及药物置小瓶中,加入适当比例的蒸馏水,于4℃冰浴烧杯中磁力搅拌过夜(12h)。形成半透明载药溶胶体系。
实施例9
取适量普朗尼克F127,使之最终浓度控制在25wt%;加入适量的Tween 80使其终浓度为20%。加入的顺铂的终浓度为10%;将高分子材料及药物置小瓶中,加入适当比例的蒸馏水,于4℃冰浴烧杯中磁力搅拌过夜(12h)。形成半透明载药溶胶体系。
实施例10
以多烯紫杉醇(DTX)为药物模型,按照实施例1方法制备含药凝胶制剂(DTX-MMG),进行肿瘤动物模型治疗效果考察。
实验动物:BALB/c裸鼠(20-22g,♀),北京大学医学部Vital River实验动物中心提供。
肿瘤接种:
人乳腺癌MCF-7细胞株,培养于DMEM培养基,人卵巢癌SKOV-3细胞株,培养于RPMI1640培养基中。雌性Balb/c裸鼠在无菌条件恒温下培养(室温保持22℃)。MCF-7乳腺癌细胞株在含10%的胎牛血清的DMEM培养液中培养贴壁生长后于对数生长期,用PBS缓冲液洗去培养基,再用胰酶将细胞消化后转移至培养基中,1000rpm离心8min,去除上清液,重新将细胞分散悬浮在无菌生理盐水中,细胞的浓度调整为1×106cells/200μl,然后用1ml注射器将细胞悬液按每只鼠200μl液体体积在大鼠背部进行皮下注射,完成肿瘤细胞的接种。人卵巢癌SKOV-3细胞在裸鼠体内的接种与上述步骤一致。
给药方案:
在肿瘤MCF-7细胞接种后,待肿瘤小块长出来第10天,肿瘤体积约为0.6cm3时,开始使用药物进行肿瘤治疗。分别采用远程皮下,瘤旁注射给药和瘤内注射给药方法注射载药原位凝胶。对照组为生理盐水注射组,给药组分为远程皮下注射载药普通原位凝胶(DTX PF127 gel),远程皮下注射载药复合胶束温敏凝胶(s.c.DTX MMG),瘤旁皮下注射复合胶束温敏凝胶(p.t.DTX MMG)和瘤内注射复合胶束温敏凝胶(i.t.DTX MMG)给药组,DTX的给药剂量均为10mg/kg。对不同给药方式和制剂组的抑瘤效果进行比较。同样,在卵巢癌SKOV-3细胞接种后,SKOV-3肿瘤细胞生长较快,所以待肿瘤小块长出来第8天,肿瘤体积约为0.7cm3时,开始使用药物进行肿瘤治疗。给药方案与上述MCF-7肿瘤模型采用的一致。
肿瘤治疗效果:
结果表明,局部注射DTX的载药凝胶都可以有效抑制这两种妇科实体瘤(人卵巢癌SKOV-3细胞和人乳腺癌MCF-7细胞)的生长,效果显著高于对照组(p<0.05),瘤体积大小的顺序为:Untreated control>s.c.PF127gel>s.c.DTXMMG>p.t.MMG>i.t.DTX MMG。其中以瘤内注射DTX MMG的抑瘤效果最佳,相对于皮下注射普通PF127载药凝胶具有显著性差别(p<0.05)。
图1人乳腺癌MCF-7细胞接种的动物肿瘤经各种多烯紫杉醇药物制剂后的肿瘤生长曲线(Control为生理盐水对照,DTXPF127gel为普通凝胶组,DTX-MMG为本发明药物制剂组,i.t.为瘤内注射,p.t.为瘤周注射,s.c.为皮下注射。)
图2人卵巢癌SKOV-3细胞接种的动物肿瘤经各种多烯紫杉醇药物制剂后的肿瘤生长曲线(Control为生理盐水对照,DTXPF127gel为普通凝胶组,DTX-MMG为本发明药物制剂组,i.t.为瘤内注射,p.t.为瘤周注射,s.c为皮下注射。)
图3人卵巢癌Skov-3细胞接种的动物肿瘤经各种多烯紫杉醇药物制剂后的瘤体实物图。(Control为生理盐水对照,DTXPF127gel为普通凝胶组,DTX-MMG为本发明药物制剂组,i.t.为瘤内注射,p.t.为瘤周注射,s.c.为皮下注射。)
Claims (10)
1、一种可注射的温度敏感原位凝胶制剂,其组成以重量百分比计算为:
抗肿瘤药物 0.01%-10%
普朗尼克F127 15%-25%
吐温 0.01%-20%
水或缓冲溶液 45%-84.98%。
2、根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述吐温选自:吐温80、吐温60、吐温40或吐温20。
3、根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述吐温是吐温80。
4、根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,其中吐温含占凝胶总重的10-20%。
5、根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,其中吐温含占凝胶总重的14-16%。
6、根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,其中普朗尼克F127分子中聚氧乙烯的含量不低于60%,平均分子量介于5000-16000。
7、根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,其中普朗尼克F127占凝胶总重的18-22%。
8、根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,其中普朗尼克F127占凝胶总重的20%。
9、根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述抗肿瘤药物选自:盐酸阿霉素、阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、正定霉素,丝裂霉素、甲氨喋呤、喜树碱、羟基喜树碱、柔红霉素、5-氟脲嘧啶、卡铂、卡氮芥、顺铂、鬼臼乙叉甙、长春碱或长春新碱。
10、权利要求1所述的制剂的制备方法,其特征在于,经过以下步骤,取普朗尼克F127;加入吐温,加入抗肿瘤药物,加入蒸馏水,搅拌混合,形成半透明载药溶胶制剂。
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