CN104434806A - 一种具有高载药量及主动靶向效应的脂质混合plga纳米粒 - Google Patents
一种具有高载药量及主动靶向效应的脂质混合plga纳米粒 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种具有高载药量及主动靶向效应的脂质混合PLGA纳米粒,纳米粒为核-壳结构,内核为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA),表面嵌入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸以及胆固醇-精氨酸-组氨酸甲酯。该纳米粒可显著提高阿霉素的载药量与包封率,增加阿霉素对肿瘤细胞的细胞毒性,并呈现出一定的抗多药耐药活性;负载阿霉素的该纳米粒进入体内后主要浓集于肿瘤组织,从而提高了阿霉素的抗肿瘤作用,显著降低了其毒副作用,为抗肿瘤药物制剂的开发提供新策略。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型脂质混合聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒的处方组成及应用方案。
背景技术
肿瘤严重威胁人类健康,阿霉素(DOX)是常用一线化疗药物,疗效确切、价格低廉。但长期应用阿霉素易出现耐药性及对正常组织器官的毒副作用,如心脏、肾脏损害,骨髓抑制等,限制了阿霉素进一步应用。构建一种新型肿瘤靶向递药系统,增加阿霉素在肿瘤组织的富集,降低阿霉素在正常组织的分布,可有效提高阿霉素的疗效、并降低毒副作用。
纳米粒在体内可将小分子药物、疫苗和生物大分子药物等定向传递到某些特殊的器官或细胞,已在生物医学领域广泛应用。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)已被美国食品与药品监督管理局和欧洲医药管理局批准用于静脉注射。PLGA具有无免疫原性、可生物降解等特性,广泛用于各种靶向递药系统,但PLGA纳米粒仍存在以下问题:(1)载药量低,通常小于3%;(2)亲水性差,在血液循环中易被免疫系统清除,肿瘤靶向性降低;(3)PLGA纳米粒很难从溶酶体逃逸,所负载的药物易贮存于溶酶体内,或被直接转运出细胞,降低了药物的传递效率和疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有高载药量及主动靶向效应的脂质混合PLGA纳米粒,将更多阿霉素递送到肿瘤组织,同时显著降低阿霉素在正常组织的分布,从而有效提高阿霉素的细胞毒性,减轻毒副作用,为抗肿瘤药物开发提供新思路。
本发明的技术方案是:一种具有高载药量及主动靶向效应的脂质混合PLGA纳米粒,其特征是纳米粒的核为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA),表面嵌入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸(DSPE-ami-PEG-FA)以及胆固醇-精氨酸-组氨酸甲酯(CHO-ARG-HIS-OMe),
(1)胆固醇-精氨酸-组氨酸甲酯(CHO-ARG-HIS-OMe)的制备方法如下:
将9-芴甲氧羰基-精氨酸溶于吡啶,加入三氯氧磷、组氨酸甲酯盐酸盐,2h后终止反应,通过真空旋转蒸干溶剂;甲醇溶解反应物,加入二乙胺脱除9-芴甲氧羰基,反应完全后加入适量蒸馏水,通过二氯甲烷萃取除去9-芴甲氧羰基,浓缩水相,反相柱分离,得到精氨酸-组氨酸甲酯;将胆固醇琥珀酸单酯溶于适量二氯甲烷中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺活化2h,加入精氨酸-组氨酸甲酯和适量三乙胺,反应24h后,真空旋转蒸干溶剂,过硅胶柱分离,洗脱液为石油醚:二氯甲烷=1:1(v/v);
(2)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸(DSPE-ami-PEG-FA)的制备方法如下:
将DSPE溶于氯仿,丁二酸酐溶于DMSO,加入三乙胺,24h后终止反应,减压旋转蒸发除去三乙胺与氯仿,无水丙酮沉淀,离心,真空干燥,得到DSPE琥珀酸单酯。将DSPE琥珀酸单酯溶于氯仿,加入DCC、NHS,活化6h,再加入FA-PEG-NH2、三乙胺,避光,24h后终止反应,真空旋转蒸发除去三乙胺与氯仿,丙酮沉淀、氯仿溶解、真空旋转蒸发,得到DSPE-ami-PEG-FA。
(3)脂质混合PLGA纳米粒的制备方法如下:
称取一定量的PLGA、DSPE-ami-PEG-FA与CHO-ARG-HIS-OMe溶于一定体积的二氯甲烷中(V1),同时阿霉素溶于一定体积(V2,V1≥V2)蒸馏水中,混合上述液体,超声,再加入一定体积的(V3,V3≥V1)3%PVA,超声,转移到烧杯中,室温搅拌3h,离心(15000rpm,15min),得到的沉淀用蒸馏水冲洗三次,重新用蒸馏水分散,即得。
本发明脂质混合PLGA纳米粒,可显著提高PLGA纳米粒对阿霉素的载药量与包封率,增加叶酸受体高表达肿瘤细胞对阿霉素的摄取量,递送更多的阿霉素至肿瘤组织,从而使阿霉素在肿瘤组织富集,增加阿霉素对肿瘤细胞的细胞毒性,降低阿霉素在正常组织的分布,提高阿霉素的疗效,降低毒副作用。
附图说明
图1是阿霉素及负载DOX脂质混合PLGA纳米粒治疗荷瘤裸鼠后肿瘤体积的变化曲线图。裸鼠背部皮下注射KB细胞造模,尾静脉给药。Sal ine为生理盐水,DOX为阿霉素,LNPs为负载DOX脂质混合PLGA纳米粒。##P<0.01,vs生理盐水组。**P<0.01,*P<0.05,vs DOX组。n=4。
图2是阿霉素及负载DOX脂质混合PLGA纳米粒治疗荷瘤裸鼠后裸鼠体重的变化曲线图。裸鼠背部皮下注射KB细胞造模,尾静脉给药。Sal ine为生理盐水,DOX为阿霉素,LNPs为负载DOX脂质混合PLGA纳米粒。##P<0.01,vs生理盐水组。*P<0.05,vs DOX组。n=4。
具体实施方式
负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒的体内外抗肿瘤活性研究
1目的:通过体内外实验,评价负载DOX脂质混合PLGA纳米粒的抗肿瘤活性。
2研究方法:
2.1包封率及载药量测定
配置0.1、0.4、1.0、2.0、5.0、10.0、15.0、25.0μg/ml DOX的DMSO溶液,荧光分光光度计激发波长设置为470nm,发射波长设置为597nm,分别测定溶液荧光强度,以荧光强度为纵坐标,DOX浓度为横坐标,绘制标准曲线。称取重量为M的负载有DOX的纳米粒,溶解于3ml DMSO中,测定荧光强度,并计算DOX浓度C。理论载药量为药物100%包封的载药量。
载药量=(C×3/M)×100%
包封率=(实际载药量/理论载药量)×100%
2.2评价负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒的体外细胞毒性
分别培养人肺癌A549细胞、人口腔表皮样癌KB细胞、乳腺癌MDA-MB-231细胞、耐阿霉素乳腺癌MDA-MB-231/ADR细胞,取对数生长期细胞接种于96孔板中,密度为1×104,培养24h后分别加入0.6、3.0、6.0、30.0μg/ml(均为阿霉素的浓度)的阿霉素和负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒,不含血清的培养液设为空白对照组,48h后加入20μL MTT继续孵育4h,弃去培养液,用150μL DMSO重新溶解紫色结晶,酶标仪于490nm下读取OD值,绘制细胞存活率曲线图,按公式计算细胞存活率。
细胞存活率(%)=(加药组OD值/空白对照组OD值)×100%
2.3评价负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒的体内抗肿瘤活性
2.3.1试验分组
雄性裸鼠随机分为5组:荷瘤模型组、DOX组(5mg/kg)、负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒高、中、低剂量组(1.5、3、5mg/kg)。
2.3.2荷瘤动物模型的建立
常规培养KB细胞,对数生长期细胞用0.25%胰酶消化,离心后,加入200μL不含血清的DMEM培养液,制成细胞悬液(1×106),接种于裸鼠背部皮下,建立荷瘤动物模型。待肿瘤可触及时(肿瘤体积=50-75mm3),按照分组,分别静脉注射不同剂量的负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒,七天后再次给予相同剂量药物。
2.3.3观察指标
①观察裸鼠的体重变化。记录动物体重变化,绘制体重变化曲线,观察药物对动物体重的影响。
②观察肿瘤的体积变化:每天观察肿瘤生长情况,根据公式计算肿瘤体积。
Tumor Volume=L×W2×0.5(L,W分别代表肿瘤最长直径和最短直径)
3实验结果:
3.1包封率及载药量
表1PLGA纳米粒及脂质混合PLGA纳米粒的载药量及包封率
##P<0.01,vs PLGA纳米粒。
结果显示本专利设计的脂质混合PLGA纳米粒具有高载药量和高包封率特性。
3.2体外抗肿瘤活性
游离阿霉素浓度为0.6、3.0、6.0、30.0μg/ml时,阿霉素处理A549细胞的存活率分别为90%、75%、65%、37%、负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒处理A549细胞的存活率分别为95%、67%、51%、36%;阿霉素处理组KB细胞的存活率分别为84%、65%、55%、26%、负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒处理组KB细胞的存活率分别为87%、52%、47%、19%;阿霉素处理组MBA-MD-231细胞的存活率分别为83%、73%、61%、38%、负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒处理组MBA-MD-231细胞的存活率分别为87%、64%、57%、25%;阿霉素处理组MBA-MD-231/ADR细胞的存活率分别为99%、93%、92%、89%、负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒处理组MBA-MD-231/ADR细胞的存活率分别为57%、42%、39%、26%。
细胞毒性研究为评价药物体外抗肿瘤活性的重要指标,上述结果显示,负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒对叶酸高表达的肿瘤细胞具有突出的细胞毒性,同时对于耐药肿瘤细胞也具有良好的体外抗肿瘤效果,提示新型PLGA纳米粒具有主动靶向抗肿瘤活性和逆转多药耐药作用。
3.3体内抗肿瘤活性
图1所示为负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒的体内抗肿瘤活性。生理盐水对照组裸鼠,肿瘤体积增长快,在15天时肿瘤平均体积达到317mm3,在实验结束时达到840mm3;DOX给药组裸鼠,在15天时肿瘤平均体积为103mm3,24天时肿瘤的平均体积为164mm3;载有同等剂量DOX的脂质混合PLGA纳米粒,在15天与24天的平均肿瘤体积分别为80mm3和50mm3,显示了良好的抗肿瘤活性;当负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒的DOX剂量减至阳性对照组剂量的1/3时,仍表现出一定的抗肿瘤活性,第15天与第24天的平均肿瘤体积分别为167mm3和300mm3。
图2所示为裸鼠的体重变化。DOX给药组(5.0mg DOX/kg)荷瘤裸鼠体重下降很快,第15天与24天分别为18.2和16.8g,下降了14.3%和20.8%;而负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒低剂量组(1.5mg DOX/kg),在第15天和24天荷瘤裸鼠的体重为20.7和19.3g,仅下降了4.4%和11.1%;中剂量组给药组(3mg DOX/kg),第15天与24天体重为20.5和19.2g,下降了2.3%和8.4%,高剂量组(5.0mg DOX/kg)在第15天和24天体重为18.6和19.2g,下降了12.3%和9.4%。体重变化是衡量阿霉素对机体毒副作用的一个重要指标,阿霉素装载于脂质混合PLGA纳米粒后,体重变化较游离阿霉素显著降低,毒副作用明显下降。
4结论:
体内外的抗肿瘤实验结果表明,与游离阿霉素相比,负载阿霉素脂质混合PLGA纳米粒可有效提高阿霉素对肿瘤细胞的细胞毒性,显著增加阿霉素在肿瘤组织的富集,同时显著减少阿霉素在正常组织的分布,减轻毒副作用,呈现出显著增强的抗肿瘤活性,具有良好的开发前景。
Claims (1)
1.一种具有高载药量及主动靶向效应的脂质混合PLGA纳米粒,其特征是纳米粒的核为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA),表面嵌入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸(DSPE-ami-PEG-FA)以及胆固醇-精氨酸-组氨酸甲酯(CHO-ARG-HIS-OMe),
(1)胆固醇-精氨酸-组氨酸甲酯(CHO-ARG-HIS-OMe)的制备方法如下:
将9-芴甲氧羰基-精氨酸溶于吡啶,加入三氯氧磷、组氨酸甲酯盐酸盐,2h后终止反应,通过真空旋转蒸干溶剂;甲醇溶解反应物,加入二乙胺脱除9-芴甲氧羰基,反应完全后加入适量蒸馏水,通过二氯甲烷萃取除去9-芴甲氧羰基,浓缩水相,反相柱分离,得到精氨酸-组氨酸甲酯;将胆固醇琥珀酸单酯溶于适量二氯甲烷中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺活化2h,加入精氨酸-组氨酸甲酯和适量三乙胺,反应24h后,真空旋转蒸干溶剂,过硅胶柱分离,洗脱液为石油醚:二氯甲烷=1:1(v/v);
(2)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸(DSPE-ami-PEG-FA)的制备方法如下:
将DSPE溶于氯仿,丁二酸酐溶于DMSO,加入三乙胺,24h后终止反应,减压旋转蒸发除去三乙胺与氯仿,无水丙酮沉淀,离心,真空干燥,得到DSPE琥珀酸单酯。将DSPE琥珀酸单酯溶于氯仿,加入DCC、NHS,活化6h,再加入FA-PEG-NH2、三乙胺,避光,24h后终止反应,真空旋转蒸发除去三乙胺与氯仿,丙酮沉淀、氯仿溶解、真空旋转蒸发,得到DSPE-ami-PEG-FA。
(3)脂质混合PLGA纳米粒的制备方法如下:
称取一定量的PLGA、DSPE-ami-PEG-FA与CHO-ARG-HIS-OMe溶于一定体积的二氯甲烷中(V1),同时阿霉素溶于一定体积(V2,V1≥V2)蒸馏水中,混合上述液体,超声,再加入一定体积的(V3,V3≥V1)3%PVA,超声,转移到烧杯中,室温搅拌3h,离心(15000rpm,15min),得到的沉淀用蒸馏水冲洗三次,重新用蒸馏水分散,即得。
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