CN107875140A - 一种双靶向药物递送系统及其在制备肿瘤治疗制剂中的应用 - Google Patents

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陈钧
姚建辉
冯静娴
康婷
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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种双靶向药物递送系统及其在制备肿瘤治疗制剂中的应用，本药物递送系统采用双亲性聚合物材料为药物载体，以广谱抗肿瘤药物紫杉醇为模型药物，通过共价结合将功能性多肽(peptide)和适体(aptamer)修饰在载体表面，制备能同时靶向肿瘤新生血管和循环肿瘤细胞的双靶向药物递送系统；该纳米药物递送系统能够在破坏肿瘤原发灶的同时防止肿瘤发生转移，达到协同治疗的作用。

Description

一种双靶向药物递送系统及其在制备肿瘤治疗制剂中的应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种双靶向药物递送系统及其在制备肿瘤治疗制剂中的应用，本药物递送系统将生物材料制成纳米制剂，并通过在其表面化学共价键合靶向功能性多肽和适体分子，将包载于载体中的抗肿瘤药物双靶向特异性递送至肿瘤新生血管和循环肿瘤细胞。
背景技术
现有技术公开了肿瘤新生血管是肿瘤细胞在生长过程中不可或缺的部分。大量的研究已表明，肿瘤的生长与生存均需要血管提供充足的氧气和养分，并排出代谢废物，若无血管及新生血管的支持，肿瘤的生长不会超过2mm3。当机体原有的脉管系统不足以提供足够的氧气和营养物质时，肿瘤组织周围的血管内皮细胞会被激活并高表达血管内皮细胞生长因子受体，同时肿瘤细胞会分泌大量的促血管生成因子，促进血管向肿瘤乏氧部位生长。基于此原理，若干抗新生血管药物，例如贝伐珠单抗(bevacizumab)，舒尼替尼(Sunitinib)等被开发并在临床上广泛用于肿瘤的治疗。但是进一步的研究发现，抗新生血管疗法虽然能够抑制肿瘤的生长，但是长期使用抗新生血管药物后会导致肿瘤部位乏氧，刺激肿瘤细胞的侵袭性生长，最终导致肿瘤发生远端转移的概率大大增加。
研究显示，肿瘤转移是一个多步骤，相互关联的过程，并且与循环肿瘤细胞密切相关。肿瘤细胞从原发灶脱落进入血管被称为循环肿瘤细胞，在逃脱血液剪切力和免疫系统的清除后，存活下来的循环肿瘤细胞穿出血管在远端组织中增殖进而形成转移灶。因此，肿瘤循环细胞在肿瘤转移过程中承担着“种子”的角色，研究人员关注到，如果能够将血液中的循环肿瘤细胞清除，那么肿瘤的远端转移将能被阻断。
纳米技术(nanotechnology)在药物递送上具有的优点有，能够延长药物在血液循环中的稳定性和循环时间；通过在载体上修饰靶向配体后能够特异性地将药物递送到病灶部位；最重要的是，纳米技术能够将多种治疗手段结合到一个体系中，实现联合治疗。同样研究人员关注到，如果将能够靶向肿瘤新生血管和循环肿瘤细胞的靶向功能配体修饰在同一纳米粒上，该体系将能在抑制肿瘤原发灶生长的同时防止因治疗引起的肿瘤转移。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种双靶向药物递送系统及其在制备肿瘤治疗制剂中的应用，尤其是双靶向特异性递送至肿瘤新生血管和循环肿瘤细胞，抑制肿瘤原发灶并预防肿瘤转移。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的现状，提供一种双靶向药物递送系统及其在制备肿瘤治疗制剂中的应用；本发明以高性能生物材料制成纳米粒为载体，并包载广谱性抗肿瘤药物紫杉醇，在载体表面加以修饰功能性多肽和适体，利用其特异性递送至肿瘤新生血管和循环肿瘤细胞的双靶向特性，达到抑制肿瘤原发灶并预防肿瘤转移的目的。
本发明基于，K237多肽是一条由噬菌体展示技术得到的12个氨基酸的短肽，其能高效和特异性地与在肿瘤血管内皮细胞上广泛表达的KDR/Flk-1酪氨酸激酶结合；并且该多肽还能和肿瘤拟态血管(vasculogenic mimicry channels)结合；由于内皮细胞黏附分子在大量上皮来源的肿瘤细胞上有过量的表达，因此内皮细胞黏附分子在体外富集循环肿瘤细时最常用的一个生物标记分子；Ep23适体是一条核糖核酸(RNA)单链，能够特异性和高效地与细胞上的上皮细胞黏附分子结合；
本发明采用可降解的高分子材料制成纳米载药系统，将K237多肽和Ep23适体作为靶向分子，通过靶向分子中的氨基与载体表面的羧基之间的共价连接，制备能同时靶向肿瘤新生血管和循环肿瘤细胞的双靶向药物递送系统；本发明的实施例中，采用FDA批准的高分子材料聚乳酸构建成生物可降解、相容性好以及载药量高的药物载体。通过共价连接的方式将具有靶向功能的多肽和适体分子连接到所述载体，达到靶向递药至肿瘤新生血管和循环肿瘤细胞的目的。
本发明中，构建药物载体的材料聚乳酸为聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA)；所述嵌段共聚物包括羧基-聚乙二醇-聚乳酸(HOOC-PEG-PLA)，羧基-聚乙二醇-聚乳酸的分子量为20000-40000Da，包括单甲氧基-聚乙二醇-聚乳酸(MPEG-PLA)，单甲氧基-聚乙二醇聚乳酸的分子量为20000-40000Da；
本发明中，聚乙二醇的引入能够使递药系统躲避体内网状内皮系统的吸附以及巨噬细胞的吞噬，从而能够延长载药系统在体内的循环时间，有利于其通过增强渗透滞留效应(enhanced permeability and retention effect,EPR effect)增加递药系统在肿瘤组织中的被动蓄积，并且较长的循环时间有利于其主动清除循环肿瘤细胞。
本发明所采用的模型药物为抗微管药物紫杉醇，并通过物理包载的方式包载于上述递药系统内。
本发明以在肿瘤新生血管中高表达的血管内皮细胞生长因子受体和在上皮来源的循环肿瘤细胞上高表达的上皮细胞黏附分子为靶向受体，分别以对这两个受体具有高亲和性的K237肽和Ep23适体作为靶向功能分子；所述K237多肽其完整序列为：HTMYYHHYQHHL-NH2；所述Ep23适体其完整序列为：5’-amino-C6linker-ACGUAUCCCUUUUCGCGU-3’；
所述的血管内皮细胞生长因子受体在肿瘤新生血管内皮细胞上过表达；上皮细胞黏附因子在大量的恶性上皮肿瘤(乳腺癌，结肠癌，肺癌，卵巢癌等)细胞中过表达，并且在上皮来源的循环肿瘤细胞中高表达。
本发明所采用的人脐静脉内皮细胞HUVEC和鼠源的乳腺癌细胞4T1均为本领域所熟知且可市购获得。
本发明提供的靶向递药系统能够包载多种化疗药物，如紫杉醇、阿霉素以及长春新碱等。
本发明的双靶向药物递送系统通过下述方法制备，其包括步骤：
(1)载药纳米粒的制备
用1mL二氯甲烷溶解22.5mg的MPEG-PLA和2.5mg的HOOC-PEG-PLA混合物，并加入紫杉醇(PTX)使其浓度为0.5mg/mL，随后加入2mL 1％的胆酸钠溶液；冰水浴冲超声2.4min(间隔时间2s，功率为240W)，10mL 0.5％胆酸钠溶液分散5min。旋转蒸发除去残留的二氯甲烷后，在4℃条件下，14500rpm离心1h，即得未修饰载药纳米粒(NP-PTX)；
(2)K237多肽和Ep23适体与纳米载体的连接
将上述所得纳米粒用磷酸盐缓冲液(PBS，pH 7.4)重悬，按纳米粒表面的羧基与靶向分子中氨基的摩尔比2:1分别加入K237多肽或Ep23适体，反应4h后，15000rpm离心后去上清液得到多肽修饰的纳米粒(pTNP-PTX)和适体修饰的纳米粒(aTNP-PTX)；
上述双靶纳米粒(dTNP-PTX)的制备中，采用20mg的MPEG-PLA和5mg的HOOC-PEG-PLA混合物，并且在连接靶向配体时将K237多肽和Ep23适体按靶头分子中的羧基和纳米粒表面的氨基摩尔比1：2加入到溶液中，反应4h后15000rpm离心后去上清液既得所需制剂。
本发明所制备的靶向递药系统除适用于本文中的乳腺癌外，同时还适用于结直肠癌、肺癌等多种实体瘤。
本发明通过细胞在静止和剪切力下的特异性摄取，抗细胞增殖实验以及荷瘤小鼠体内靶向性考察等实验，结果表明该递药系统对乳腺癌原位灶和体内循环肿瘤细胞具有良好的特异性靶向作用，药效学实验结果证实该靶向递药系统能够明显延长荷瘤动物的生存期。
附图说明
图1是HUVEC细胞和4T1细胞对载香豆素纳米粒摄取的定性和定量结果，
图A是HUVEC细胞对NP，pTNP，aTNP和dTNP的摄取定性结果，
图B是HUVEC细胞对NP，pTNP，aTNP和dTNP的摄取定量结果，
图C是4T1细胞对NP，pTNP，aTNP和dTNP的摄取定性结果，
图D是4T1细胞对NP，pTNP，aTNP和dTNP的摄取定量结果。
图2是载紫杉醇纳米制剂对HUVEC和4T1细胞的生长抑制结果，
图A是HUVEC细胞经不同浓度PTX制剂处理后的细胞存活率，
图B是4T1细胞经不同浓度PTX制剂处理后的细胞存活率。
图3是采用活体成像技术所拍摄的载DiR纳米粒在荷原位瘤小鼠上的组织分布图，
图A、B分别为各纳米制剂在荷瘤小鼠体内和各主要器官中的分布，
图C是制剂在各器官中荧光强度的半定量结果。
图4是在体流式技术监测载DiD纳米粒在血管中捕捉4T1-GFP细胞，
图A是裸鼠耳部一根典型的用于信号采集的动脉，
图B-E分别为裸鼠注射载DiD的NP，pTNP，aTNP和dTNP制剂后采集到的典型信号图，
图F是一组放大后的典型的双阳性信号图。
图5是载紫杉醇靶向递药系统对荷原位瘤裸鼠药效学研究结果，
图A是接受紫杉醇制剂治疗后荷原位瘤裸鼠的生存期，
图B是肿瘤切片的苏木精-伊红染色法染色结果。
具体实施方式
实施例1 HUVEC细胞和4T1细胞对载香豆素纳米粒摄取的定性和定量实验
将HUVEC细胞和4T1细胞以每孔5000个的密度分别接种于不同96孔板上(n＝3)，24h后，去掉孔板中的培养液，用不含胎牛血清的培养基将载有香豆素的纳米制剂(NP,pTNP,aTNP,dTNP)稀释至200μg/mL，并分别加入100μL到已接种细胞的孔板中，于细胞培养箱中孵育1h后取出，用PBS(磷酸缓冲盐溶液，pH 7.4)清洗3次，4％多聚甲醛固定15min后，加入2μg/ml DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole)染色10min后，于荧光显微镜下观察细胞摄取的定性结果。定量实验时，在上述4％多聚甲醛固定15min后，PBS清洗两遍，再用2μg/ml Hochest 33258染核10min，最后加入200μLPBS，通过高内涵技术获得定量结果。定性和定量结果表明，与对照组NP和aTNP相比，dTNP和pTNP能够大量的被HUVEC细胞摄取。对于4T1细胞，dTNP和aTNP的摄取量很高，而NP和pTNP在4T1细胞上的的摄取量很低。
实施例2抗细胞增殖实验
取对数生长期的4T1和HUVEC细胞，以5000个每孔的密度分别接种于96孔板上，24h后，去掉孔板中的培养液，并按PTX 1ng/ml至1μg/ml的浓度梯度分别加入100μL含紫杉醇溶液制剂Taxol，NP-PTX，pTNP-PTX，aTNP-PTX，dTNP-PTX的无胎牛血清培养液，于5％CO2、37℃的条件下孵育48h后取出，加入20μL的MTT(3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide，3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)4h后吸去培养液，加入150μL的DMSO溶解甲臜，用酶标仪检测吸光度并计算各制剂的IC50值。结果显示，各组制剂对HUVEC细胞和4T1细胞的IC50值分别为：Taxol(186.4ng/ml)，NP-PTX(104.4ng/ml)，pTNP-PTX(38.7ng/ml)，aTNP-PTX(121.4ng/ml)以及dTNP-PTX(44.3ng/ml)和Taxol(184.1ng/ml)，NP-PTX(134.2ng/ml)，pTNP-PTX(124.3ng/ml)，aTNP-PTX(41.9ng/ml)，dTNP-PTX(37.2ng/ml)。从结果可以看出，多肽修饰的纳米粒包括dTNP和pTNP对HUVEC细胞的生长抑制效果最好，而适体修饰的纳米粒包括dTNP和aTNP对4T1细胞有明显的生长抑制效果。
实施例3纳米递药系统在荷瘤动物体内的分布实验
荷原位胶质瘤动物模型的建立：取对数生长期的4T1细胞，胰酶消化后离心，用适量PBS重悬使浓度为5×107cells/mL。取4-6周、18g左右雌性BALB/c裸鼠，在其第四对乳脂垫的其中一个注射100μL的细胞悬液，之后正常饲养。
采用活体成像考察递药系统的脑肿瘤靶向性：细胞接种第14天，裸鼠分别尾静脉注射2mg/kg载DiR碘化物(1’-dioctadecyl-3,3,3’,3’-tetramethylindotricarbocyanine Iodide)的纳米制剂(NP，pTNP，aTNP和dTNP)。裸鼠腹腔注射0.2mL5％水合氯醛麻醉，置于活体成像仪内，于注射后2h,4h,8h,12h,24h时进行荧光扫描(600-900nm)。在24h拍摄完后，取出裸鼠的脏器(心、肝、脾、肺、肾以及荷肿瘤脑)进行荧光扫描(600-900nm)，以在体外考察纳米粒在各组织的分布。
结果显示：双靶修饰后的递药系统在肿瘤部位明显有更强的分布效果。对组织器官的考察结果也显示，与NP组相比，dTNP在肿瘤中聚集明显，在肝、脾和肺等正常组织中dTNP的分布也少于其他纳米制剂，表明双靶修饰的递药系统对肿瘤具有明显的靶向作用。
实施例4 4T1细胞与载DiD纳米粒在血管中的相互作用
将100μL含有1×106 4T1-GFP肿瘤细胞的PBS通过尾静脉注射至裸鼠体内，30min后注射2mg/kg载DiD碘化物(1,1’-dioctadecyl-3,3,3’,3’-tetramethylindodicarbocyanine)的纳米制剂(NP，pTNP，aTNP和dTNP)，之后立即腹腔注射0.2mL 5％水合氯醛将裸鼠麻醉置于载物台。在裸鼠耳部选择一条直径合适的动脉，将激发光(488nm和635nm)对准改动脉采集信号30min，记录4T1-GFP细胞和载DiD纳米制剂的激发信号。结果显示，各组的阳性信号数量分别为NP(8.3±2.5)，pTNP(10.6±5.1)，aTNP(42±10.0)，dTNP(37±13.0)，其中dTNP和aTNP有大量的双阳性信号，这意味着适体修饰后的纳米粒能够捕捉到血管中循环的肿瘤细胞。相对的，NP和pTNP对循环肿瘤细胞的靶向性较差。
实施例5载药纳米粒的体内药效学评价
(1)按实施例3中建立荷原位瘤动物模型，随机分成6组，每组6只，两周内每三天对每组小鼠尾静脉注射Taxol，NP-PTX，pTNP-PTX，aTNP-PTX，dTNP-PTX(每只小鼠的给药量为：5mg PTX/kg)以及相同体积的生理盐水。随后记录好各组的生存死亡情况。实验结果为：各给药组的中位生存期分别为Taxol(18.5天)，NP-PTX(21.5天)，pNP-PTX(32天)，aTNP-PTX(30天)，dTNP-PTX(42天)而给以生理盐水组的中位生存期则为20天。结果显示，与注射生理盐水组(14.5天)相比，Taxol组能够较低幅度的延长小鼠的生存期，表明紫杉醇为有效的抗肿瘤药物；当用纳米粒作为载体后小鼠的生存期又延长了3天，表明纳米递药系统能够有效增加药物的递送效果；将K237多肽和Ep23适体与纳米载体连接后，小鼠生存期延长至42天，表明本发明所制备的靶向纳米递药系统对于乳腺癌具有良好的治疗作用，能够有效拮抗肿瘤的恶化和并且显著提高了生存期。
(2)按实施例3中建立荷原位瘤动物模型，随机分成6组，每组3只，两周内每三天对每组小鼠尾静脉注射Taxol，NP-PTX，pTNP-PTX，aTNP-PTX，dTNP-PTX(每只小鼠的给药量为：5mg PTX/kg)以及相同体积的生理盐水。治疗完成后2天，将小鼠处死，心脏灌流后取出肿瘤，切片，用于苏木精-伊红染色，结果显示，dTNP组中观察到大量的坏死区域，表明载紫杉醇的dTNP能有效地杀死肿瘤组织。

Claims (11)

1.一种双靶向药物递送系统，其特征在于，采用可降解的高分子材料制成纳米载药系统，将K237多肽和Ep23适体作为靶向分子，通过靶向分子中的氨基与载体表面的羧基之间的共价连接，制备能同时靶向肿瘤新生血管和循环肿瘤细胞的双靶向药物递送系统。
2.按权利要求1所述的双靶向药物递送系统，其特征在于，采用可降解的高分子材料聚乳酸为构建药物载体的材料，选自聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA)。
3.按权利要求2所述的双靶向药物递送系统，其特征在于，所述的构建药物载体的嵌段共聚物包括羧基-聚乙二醇-聚乳酸(HOOC-PEG-PLA)。
4.按权利要求2所述的双靶向药物递送系统，其特征在于，所述构建药物载体的嵌段共聚物包括单甲氧基-聚乙二醇-聚乳酸(MPEG-PLA)。
5.按权利要求3所述的双靶向药物递送系统，其特征在于，所述羧基-聚乙二醇-聚乳酸的分子量为20000-40000Da。
6.按权利要求4所述的双靶向药物递送系统，其特征在于，所述单甲氧基-聚乙二醇聚乳酸的分子量为20000-40000Da。
7.按权利要求2所述的双靶向药物递送系统，其特征在于，所述聚乙二醇使递药系统躲避体内网状内皮系统的吸附以及巨噬细胞的吞噬，延长载药系统在体内的循环时间，通过增强渗透滞留效应增加递药系统在肿瘤组织中的被动蓄积，并较长的循环时间主动清除循环肿瘤细胞。
8.按权利要求1所述的双靶向药物递送系统，其特征在于，所述的靶向多肽K237多肽的靶向部位为肿瘤部位内皮细胞上的血管内皮细胞生长因子受体，多肽K237完整序列为：HTMYYHHYQHHL-NH2。
9.按权利要求1所述的双靶向药物递送系统，其特征在于，所述的靶向适体Ep23适体以肿瘤细胞的上皮细胞黏附因子为靶向受体，Ep23适体完整序列为：5’-amino-C6linker-ACGUAUCCCUUUUCGCGU-3’。
10.按权利要求8或权利要求9所述的双靶向药物递送系统，其特征在于，所述的血管内皮细胞生长因子受体在肿瘤新生血管内皮细胞上过表达；所述的上皮细胞黏附因子在恶性上皮肿瘤细胞中过表达，且在上皮来源的循环肿瘤细胞中高表达。
11.权利要求1所述的双靶向药物递送系统的制备方法，其特征在于，其包括步骤：
(1)载药纳米粒的制备
用二氯甲烷溶解MPEG-PLA和HOOC-PEG-PLA混合物，并加入紫杉醇使其浓度为0.5mg/mL，加入1％的胆酸钠溶液；冰水浴冲超声，0.5％胆酸钠溶液分散5min；旋转蒸发除去残留的二氯甲烷后，在4℃条件下，14500rpm离心，得未修饰载药纳米粒(NP-PTX)；
(2)K237多肽和Ep23适体与纳米载体的连接
将上述所得纳米粒用磷酸盐缓冲液重悬，按纳米粒表面的羧基与靶向分子中氨基的摩尔比2:1分别加入K237多肽或Ep23适体，反应4h后，15000rpm离心后去上清液得到多肽修饰的纳米粒(pTNP-PTX)和适体修饰的纳米粒(aTNP-PTX)；其中，采用MPEG-PLA和HOOC-PEG-PLA混合物，在连接靶向配体时将K237多肽和Ep23适体按靶头分子中的羧基和纳米粒表面的氨基摩尔比1：2加入到溶液中，反应4h后15000rpm离心后去上清液制得所需制剂。
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