CN116159064A - 一种携载齐墩果酸纳米颗粒/壳聚糖复合水凝胶的3d支架及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种携载齐墩果酸纳米颗粒/壳聚糖复合水凝胶的3D支架及其应用，使用聚合物将齐墩果酸包裹其中形成纳米颗粒，将药物溶液与PVA水溶液混合得到混合溶液，并迅速用均质机进行混合充分，再将混合充分的混合溶液放在磁力搅拌后收集纳米颗粒，再将纳米颗粒与壳聚糖水凝胶混合后以特定比例植入3D支架内，将其植埋入肿瘤组织附近，用于口腔肿瘤疾病及头颈部肿瘤疾病治疗，可高效地抑制肿瘤细胞并有效摧毁肿瘤组织。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种携载齐墩果酸纳米颗粒/壳聚糖复合水凝胶的3D支架及其应用。
背景技术
口腔鳞状细胞癌(OC-SCC)是头颈部最常见的恶性肿瘤，最近的趋势表明口咽鳞状细胞癌(OP-SCC)的发病率急剧上升。寻求口腔癌的预防及治疗手段是控制癌症发展的长久策略。
在中国，齐墩果酸已作为非处方(OTC)保肝药物使用了数十年。近来发现其在抗癌方面具有巨大的应用前景。齐墩果酸(oleanolic acid，OA)为齐墩果烷型五环三萜类化合物，是一种天然植物提取物，以游离形式或与糖结合成苷形式广泛分布于自然界，存在于木犀科植物齐墩果的叶、女贞果实；龙胆科植物川西獐牙菜、青叶胆全草；伞形科植物大星芹的叶和根；五加科植物德木的根皮及茎皮；葫芦科植物大籽雪胆、可爱雪胆、中华雪胆(金龟莲、罗锅底)的块根中。具有保肝、抗炎、抗病毒、抗氧化、调节免疫等多种药理作用。OA的水溶性小，口服吸收差，但鉴于其确切的药理作用，国内外学者对其修饰做了大量的研究工作，将OA作先导化合物，来合成OA的衍生物，并通过研究所得衍生物来筛选和发掘生物活性潜力更大的物质。齐墩果酸的五环三萜骨架的刚性较强，同时结构中缺少水溶性片段，因此导致其水溶性较差，而水溶性较差则直接影响生物利用度和生物活性。
纳米材料基于其本身纳米级的特殊材料性能，在医药领域具有巨大的潜力。当微粒直径降低至纳米级之后，表现为独特的分子表面积大，同时表面的反应活性相对较高，且表面活性中心多，在分子代谢中的吸附能力强。这些特点极大利于纳米粒子进入机体后在细胞之间传递分子，更容易穿透细胞膜，同时，在包裹、吸附化学药物作为载体制剂的同时更使得其本身容易进行物质表面的有效修饰，也为技术水平层面提供了较强的可行性和可操作性。在肿瘤领域的治疗方面，纳米颗粒作为载药系统已普遍应用于口腔癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等方面，其独特、较好的药物溶解性，且药物循环次数较高，疗效上存在较为突出的优势。这些都决定了纳米材料作为载体系统能够发挥更好的靶向治疗作用。同时也增加了靶向成分和刺激反应，提高了药物在机体内的循环时间，增大了纳米材料在发挥疾病治疗的分子机制方面的释放能力。在口腔癌的预防治疗方面，大多生物活性植物化合物为代表的药物，虽然临床研究显示在口腔癌预防方面存在一定的效果，但是此类天然植物化合物在机体治疗方面普遍存在较低的生物利用度，另外其进入机体内的生物溶解性相对较差。而期盼纳米技术解决好这一问题，但事实是，截至目前，依然没有较好的方法能够真正克服这一难题，即使解决了溶解性问题，药物的药效学活性仍旧不高，效果仍旧没有达到理想状态，究其根本，目前可能是载体或是包裹包封技术都限制了齐墩果酸本身的药效学活性，没有使其真正的发挥完整的药效学效果。
三维生物支架材料免疫治疗平台种类繁多，可根据其成分、制备方法、给药途径或免疫调节原理等进行分类。成分上，通常有天然成分或合成聚合物构成(如胶原蛋白、藻酸盐、透明质酸、PEG、PLGA、介孔二氧化硅等)。制备方法上三维宏观结构通常可由体外简单交联、体内快速溶胶-凝胶相变、原位化学聚合组装或先进的3D打印和自组装技术等方法构建。随着肿瘤抗原和佐剂、免疫刺激或免疫抑制分子，甚至包括生物活性免疫细胞，这些三维支架或水凝胶也变得更加多元化。它们还可以进一步装载其他化疗药物和光/声/热/磁致敏剂等来介导联合免疫治疗。此外，由于三维体外模型在科学研究中相当重要，三维宏观尺度支架在发展成仿生类器官领域也极具潜力，动态的生物过程和治疗过程可以同时用以评估。目前通过3D递送平台用于免疫制剂或细胞递送策略，3D支架自身发挥免疫调控功能策略，3D支架生物材料联合免疫治疗策略和3D支架作为工程免疫调节模型用于进一步的癌症免疫治疗研究和临床转化等四大策略研究现有3D生物支架材料在肿瘤免疫治疗的设计路线和应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种携载齐墩果酸纳米颗粒/壳聚糖复合水凝胶的3D支架，使用聚合物将齐墩果酸包裹其中形成纳米颗粒，再将纳米颗粒与壳聚糖水凝胶混合后以特定比例植入3D支架内，将其植埋入肿瘤组织附近，用于口腔肿瘤疾病及头颈部肿瘤疾病治疗，可高效地抑制肿瘤细胞并有效摧毁肿瘤组织。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种携载齐墩果酸纳米颗粒/壳聚糖复合水凝胶的3D支架，其制备方法的步骤如下：
称取聚乙烯醇(PVA)20-50mg溶于100-500mL的蒸馏水中得到PVA水溶液，再称取40-200mg的聚合物和15-100mg齐墩果酸将其溶于二氯甲烷10-100mL中得到药物溶液；24h后将药物溶液与PVA水溶液混合得到混合溶液，并迅速用均质机进行混合充分，转速为在4000-9000r/min，时间为10-25min，再将混合充分的混合溶液放在磁力搅拌，转速为200r/min，时间为12-24h后收集纳米颗粒，将纳米颗粒与壳聚糖水凝胶混合得到复合水凝胶，纳米颗粒与壳聚糖以1:1-3的比例混合，将复合水凝胶植入3D支架中，其中3D支架与复合水凝胶的质量比例为1-5:1-3。
作为本发明更优的技术方案：所述的聚合物为聚乳酸聚乙二醇、聚乳酸羟基乙酸聚乙二醇和聚乳酸中的一种。
作为本发明更优的技术方案：称取PVA35mg溶于260mL的蒸馏水中得到PVA水溶液。
作为本发明更优的技术方案：称取100mg的PLA-PEG共聚物和45mg齐墩果酸将其溶于二氯甲烷100mL中得到药物溶液.
作为本发明更优的技术方案：24h后将药物溶液与PVA水溶液混合得到混合溶液，并迅速用均质机进行混合充分，转速为在5000r/min，时间为25min。
作为本发明更优的技术方案：纳米颗粒与壳聚糖以1:2的比例混合。
本发明还有一个目的是提供所述的携载齐墩果酸纳米颗粒/壳聚糖复合水凝胶的3D支架用于制备口腔鳞状癌细胞的抑制及摧毁的药物。
本发明利用多元制剂组合提高了药效学活性，克服了齐墩果酸治疗肿瘤疾病效果不佳的问题。本发明验证了口腔鳞状癌裸鼠移植瘤模型在使用携载齐墩果酸的3D支架携带复合水凝胶后对肿瘤的抑制效果优异，高效地抑制肿瘤细胞并有效摧毁肿瘤组织。
附图说明
图1为本发明的实施例1组治疗口腔癌细胞后的细胞状态图。
图2为本发明的实施例2组治疗口腔癌细胞后的细胞状态图。
图3为本发明的实施例3组治疗口腔癌细胞后的细胞状态图。
图4为本发明的实施例4组治疗口腔癌细胞后的细胞状态图。
图5为本发明的实施例5组治疗口腔癌细胞后的细胞状态图。
图6为本发明的实施例6组治疗口腔癌细胞后的细胞状态图。
图7为本发明的对比实施例1组治疗口腔癌细胞后的细胞状态图。
图8为本发明的对比实施例2组治疗口腔癌细胞后的细胞状态图。
具体实施方式
以下实施例中进一步定义本发明，根据以下的描述和这些实施例，本领域技术人员可以确定本发明的基本特征，并且在不偏离本发明本质和范围的情况下，可以对本发明做出各种改变和修改，以使其适用各种用途和条件。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：
称取聚乙烯醇(PVA)35mg溶于260mL的蒸馏水中得到PVA水溶液，再称取100mg的PLGA-PEG共聚物和45mg齐墩果酸将其溶于二氯甲烷90mL中得到药物溶液；24h后将药物溶液与PVA水溶液混合得到混合溶液，并迅速用均质机进行混合充分，转速为在4000r/min，时间为25min，再将混合充分的混合溶液放在磁力搅拌，转速为200r/min，时间为24h后收集纳米颗粒，将纳米颗粒与壳聚糖水凝胶混合得到复合水凝胶，纳米颗粒与壳聚糖以1:2的比例混合，将复合水凝胶植入3D支架中，其中支架物与复合水凝胶的物量比例为1:1。
实施例2：
称取聚乙烯醇(PVA)50mg溶于500mL的蒸馏水中得到PVA水溶液，再称取200mg的PLGA-PEG共聚物和100mg齐墩果酸将其溶于二氯甲烷100mL中得到药物溶液；24h后将药物溶液与PVA水溶液混合得到混合溶液，并迅速用均质机进行混合充分，转速为在9000r/min，时间为10min，再将混合充分的混合溶液放在磁力搅拌，转速为200r/min，时间为12h后收集纳米颗粒，将纳米颗粒与壳聚糖水凝胶混合得到复合水凝胶，纳米颗粒与壳聚糖以1:1的比例混合，将复合水凝胶植入3D支架中，其中支架物与复合水凝胶的物量比例为5:1。
实施例3：
称取聚乙烯醇(PVA)20mg溶于100mL的蒸馏水中得到PVA水溶液，再称取40mg的PLGA-PEG共聚物和15mg齐墩果酸将其溶于二氯甲烷10mL中得到药物溶液；24h后将药物溶液与PVA水溶液混合得到混合溶液，并迅速用均质机进行混合充分，转速为在6000r/min，时间为10min，再将混合充分的混合溶液放在磁力搅拌，转速为200r/min，时间为24h后收集纳米颗粒，将纳米颗粒与壳聚糖水凝胶混合得到复合水凝胶，纳米颗粒与壳聚糖以1:1的比例混合，将复合水凝胶植入3D支架中，其中支架物与复合水凝胶的物量比例为3:1。
实施例4：
称取聚乙烯醇(PVA)35mg溶于260mL的蒸馏水中得到PVA水溶液，再称取200mg的PLGA-PEG共聚物和45mg齐墩果酸将其溶于二氯甲烷90mL中得到药物溶液；24h后将药物溶液与PVA水溶液混合得到混合溶液，并迅速用均质机进行混合充分，转速为在6000r/min，时间为20min，再将混合充分的混合溶液放在磁力搅拌，转速为200r/min，时间为24h后收集纳米颗粒，将纳米颗粒与壳聚糖水凝胶混合得到复合水凝胶，纳米颗粒与壳聚糖以1:3的比例混合，将复合水凝胶植入3D支架中，其中支架物与复合水凝胶的物量比例为1-5:1-3。
实施例5：
称取聚乙烯醇35mg溶于260mL的蒸馏水中得到PVA水溶液，再称取150mg的PLGA-PEG共聚物和45mg齐墩果酸将其溶于二氯甲烷90mL中得到药物溶液；24h后将药物溶液与PVA水溶液混合得到混合溶液，并迅速用均质机进行混合充分，转速为在6000r/min，时间为25min，再将混合充分的混合溶液放在磁力搅拌，转速为200r/min，时间为12-24h后收集纳米颗粒，将纳米颗粒与壳聚糖水凝胶混合得到复合水凝胶，纳米颗粒与壳聚糖以1:3的比例混合，将复合水凝胶植入3D支架中，其中支架物与复合水凝胶的物量比例为1:2。
实施例6：
称取聚乙烯醇35mg溶于260mL的蒸馏水中得到PVA水溶液，再称取45mg的PLGA-PEG共聚物和45mg齐墩果酸将其溶于二氯甲烷90mL中得到药物溶液；24h后将药物溶液与PVA水溶液混合得到混合溶液，并迅速用均质机进行混合充分，转速为在6000r/min，时间为20min，再将混合充分的混合溶液放在磁力搅拌，转速为200r/min，时间为24h后收集纳米颗粒，将纳米颗粒与壳聚糖水凝胶混合得到复合水凝胶，纳米颗粒与壳聚糖以1:3的比例混合，将复合水凝胶植入3D支架中，其中支架物与复合水凝胶的物量比例为1：2。
对比实施例1
本实施例与实施例1的区别在于未加入壳聚糖水凝胶。
对比实施例2
本实施例与实施例1的区别在于齐墩果酸为制作成纳米粒子，直接与壳聚糖水凝胶混合。
对比实施例3
本实施例与实施例1的区别在于称取PVA 80mg。
对比实施例4
本实施例与实施例1的区别在于称取260mg的聚合物和10mg齐墩果酸。
对比实施例5
本实施例与实施例1的区别在于称取220mg的聚合物和10mg齐墩果酸。
对比实施例6
本实施例与实施例1的区别在于均质机转速为在3000r/min，时间为5min.
对比实施例7
本实施例与实施例1的区别在于均质机转速为在9500r/min，时间为25min.
对比实施例8
本实施例与实施例1的区别在于纳米颗粒与壳聚糖以7:1的比例混合，将复合水凝胶植入3D支架中。
对比实施例9
本实施例与实施例1的区别在于纳米颗粒与壳聚糖以10:1的比例混合，将复合水凝胶植入3D支架中。
将上述实施例和对比实施例制备得到的3D支架抗肿瘤效果的检测
首先进行细胞培养：将口腔鳞状癌细胞株SCC-25以一定的初始密度在DMEM/F-12培养基中，37℃，5％ CO2培养箱中培养。应用对数期细胞进行实验。口腔癌细胞活力的测定检测步骤：收集对数期细胞：将细胞悬液调成2.5×104个/ml，用排枪将SCC-15和SCC-4细胞分别接种于3块96孔板，每孔加入200μl。96孔板置于37℃，5％ CO2培养箱中培养24小时，待细胞贴壁后加入含实施例的培养液。使实施例以药物计算的终浓度分别为50mmol/L。将96孔板置于37℃，5％ CO2培养箱中继续分别培养24h、48h、72h，培养48h和72h的96孔培养板，每24h换液加入实施例。细胞在不同实施例处理24h、48h、72h后，每孔加入5mg/ml MTT溶液20μl，继续37℃、避光，培养4h。终止培养，小心吸去孔内培养液。每孔加入150μl二甲基亚砜(DMSO)，置于摇床上低速振荡10分钟，使结晶物充分溶解。酶标仪测定490nm处各孔光密度OD值。
实施例处理SCC-25细胞48h、72h时与对照组相比，均表现为抑制细胞生长，且效果明显。对口腔癌细胞生长的抑制作用非常显著，并且OD值随着时间的进展逐渐下降，至72小时已趋近于零。
各组实施例影响下的OD值
| 组别 | 48h | 72h |
| 空白组 | 0.51 | 0.62 |
| 实施例1 | 0.16 | 0.01 |
| 实施例2 | 0.18 | 0.05 |
| 实施例3 | 0.18 | 0.09 |
| 实施例4 | 0.18 | 0.06 |
| 实施例5 | 0.17 | 0.02 |
| 实施例6 | 0.19 | 0.07 |
| 对比实施例1 | 0.41 | 0.29 |
| 对比实施例2 | 0.46 | 0.40 |
| 对比实施例3 | 0.30 | 0.26 |
| 对比实施例4 | 0.31 | 0.20 |
| 对比实施例5 | 0.29 | 0.24 |
| 对比实施例6 | 0.22 | 0.19 |
| 对比实施例7 | 0.34 | 0.31 |
| 对比实施例8 | 0.22 | 0.15 |
| 对比实施例9 | 0.26 | 0.13 |
比色测定是利用活细胞线粒体将四甲基偶氮唑蓝还原为紫色结晶的原理，间接表明活细胞的数量，从一定程度上反映细胞增殖的情况，从体外探讨细胞增殖状况和外来化学物质对细胞增殖影响。如图1至8所示本发明MTT法检测不同实施例处理SCC-25细胞的增殖活力，结果表明实施例对人口腔癌细胞的生长呈抑制作用，抑制作用呈方法依赖性，即各个实施例，按照发明的实施例处理细胞时，镜下观察发现SCC-25都有个别细胞出现体积缩小，形态变圆，随着时间的进展，镜下观察可见SCC-25细胞出现体积缩小，形态变圆，部分细胞从贴壁状态脱落，悬浮于培养液中。随培养时间的进展，脱落细胞逐渐增多。表明实施例长时间作用可引起细胞死亡，对比实施例则相反。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (7)
1.一种携载齐墩果酸纳米颗粒/壳聚糖复合水凝胶的3D支架，其特征在于，其制备方法的步骤如下：称取聚乙烯醇20-50mg溶于100-500mL的蒸馏水中得到PVA水溶液，再称取40-200mg的聚合物和10-100mg齐墩果酸将其溶于二氯甲烷10-100mL中得到药物溶液；24h后将药物溶液与PVA水溶液混合得到混合溶液，并迅速用均质机进行混合充分，转速为在4000-9000r/min，时间为10-25min，再将混合充分的混合溶液放在磁力搅拌，转速为200r/min，时间为12-24h后收集纳米颗粒，将纳米颗粒与壳聚糖水凝胶混合得到复合水凝胶，纳米颗粒与壳聚糖以1:1-3的比例混合，将复合水凝胶植入3D支架中，其中3D支架与复合水凝胶的质量比为1-5:1-3。
2.如权利要求1所述的携载齐墩果酸纳米颗粒/壳聚糖复合水凝胶的3D支架，其特征在于，所述的聚合物为聚乳酸聚乙二醇、聚乳酸羟基乙酸聚乙二醇和聚乳酸中的一种。
3.如权利要求1所述的携载齐墩果酸纳米颗粒/壳聚糖复合水凝胶的3D支架，其特征在于，称取PVA35mg溶于260mL的蒸馏水中得到PVA水溶液。
4.如权利要求1所述的携载齐墩果酸纳米颗粒/壳聚糖复合水凝胶的3D支架，其特征在于，称取100mg的PLA-PEG共聚物和45mg齐墩果酸将其溶于二氯甲烷100mL中得到药物溶液。
5.如权利要求1所述的携载齐墩果酸纳米颗粒/壳聚糖复合水凝胶的3D支架，其特征在于，所述的均质机转速为在5000r/min，时间为25min。
6.如权利要求1所述的携载齐墩果酸纳米颗粒/壳聚糖复合水凝胶的3D支架，其特征在于，所述的纳米颗粒与壳聚糖以1:2的比例混合。
7.如权利要求1所述的携载齐墩果酸纳米颗粒/壳聚糖复合水凝胶的3D支架，其特征在于，用于制备口腔鳞状癌细胞的抑制及摧毁的药物。
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| Title |
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| DEDE K. W. MAN等: "Oleanolic Acid Loaded PEGylated PLA and PLGA Nanoparticles with Enhanced Cytotoxic Activity against Cancer Cells", 《MOLECULAR PHARMACEUTICS》, vol. 12, 16 April 2015 (2015-04-16), pages 2112 - 2125 * |
| 王岩等: "齐墩果酸聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的处方优化与制备工艺优选", 《中国实验方剂学杂志》, vol. 18, no. 8, 30 April 2012 (2012-04-30), pages 36 - 39 * |
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