CN108186573B - 一种以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂及其制备方法 - Google Patents

一种以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂及其制备方法。该制备方法包括：S1.采用改良的法制备介孔二氧化硅；S2.采用溶剂吸附法制备载羟基喜树碱的介孔二氧化硅；S3.采用薄膜分散法制备以脂质包裹介孔二氧化硅的羟基喜树碱肝靶向制剂；本发明提供的羟基喜树碱肝靶向制剂不仅具有介孔二氧化硅能负载大量难溶性药物且给予脂质层机械稳定性的优点，而且脂质膜作为包裹层可保护羟基喜树碱内酯环的稳定性，也因其本身的生物相容性可增加细胞摄取量，且作为膜材的半乳糖神经酰胺使其具有对肝脏的主动靶向性。本发明的新剂型能达到46％的包封率，具有一定的缓释性能、更强的抑制肝癌细胞作用以及对肝脏的主动靶向性。

Description

一种以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制 剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药学中肿瘤药物新剂型领域，具体涉及一种以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂及其制备方法。
背景技术
介孔二氧化硅(MSN)因其独特的性能，如巨大的比表面积、均匀分布的孔径、可控的粒径和形貌、可进行化学修饰及易于表面改性、具有良好的生物相容性等特点，使其能够控制药物负载和药物释放，受到广大研究者的关注。介孔二氧化硅最突出的优势之一是可解决许多抗癌药物的难溶性问题，其载药量约为10-34％，极端情况下可高达60％。脂质包裹介孔二氧化硅(LMSN)是兴起的一种具有应用前景的药物载体。一方面，介孔二氧化硅作为核心，能大量负载难溶性药物，也给予脂质膜一定的机械稳定性。另一方面，脂质膜具有良好的生物相容性和pH敏感性，能够增加细胞摄取，易于在酸性条件下释放。与其他纳米递送系统相比，LMSN较为简单、稳定，同时具有脂质膜的低毒性、免疫原性和介孔二氧化硅的优点，共同控制药物负载和释放。半乳糖神经酰胺
(galactosyceramide，GC)作为新型的膜材材料，不仅性质较磷脂稳定，且因含有能与哺乳动物肝细胞膜表面的去唾液酸蛋白受体特异性结合的半乳糖基，故其作为脂质膜材制成的药物制剂对肝脏具有一定的主动靶向作用。
喜树碱是来源于中国植物喜树的一种有效的广谱抗癌药物，能够特异性靶向于拓扑异构酶I，通过抑制DNA的复制而发挥抗癌作用，对肝癌、头颈部肿瘤、胃癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌均表现出强的抗癌活性。然而，羟基喜树碱的水溶性极差，且其结构不稳定，作为抗癌活性中心的内酯环易在碱性条件下开环成盐，降低了活性，增加了毒副作用，二者在一定程度上限制了羟基喜树碱的临床应用。为了克服这些限制，发展高性能的药物递送系统，多种羟基喜树碱制剂已被研究出来，如中国专利(申请号：CN201210519662.0)《一种喜树碱类药物脂质体组合物及其制备方法》，该发明涉及喜树碱类药物脂质体组合物及其制造方法，组合物能够增加药物传递量，也可避免内酯环在体内因pH影响而开环泄露的问题，具有增加药效和降低毒性的特点。但大多羟基喜树碱制剂仍存在着载药量低、不稳定、无特异靶向性等问题，无法在体内发挥该有的药效，也造成了正常组织的损伤。
发明内容
针对现有羟基喜树碱剂型存在的载药量低、不稳定、无特异靶向性等问题，本发明涉及一种以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂，结合了介孔二氧化硅和脂质膜各自的优点，介孔二氧化硅对难溶性的羟基喜树碱具有较高的载药量，同时也给与脂质层机械稳定性；脂质膜作为包裹层可保护羟基喜树碱内酯环的稳定性，也因其本身的生物相容性可增加细胞摄取量，且作为膜材之一的半乳糖神经酰胺使其具有对肝脏的主动靶向性。
一种以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂的制备方法为：
S1.采用改良的法制备介孔二氧化硅：取0.0061mol/L十六烷基三甲基溴化铵、0.0118mol/L NaOH溶液和无水乙醇(醇水比例＝1:8，v/v)溶解于120mL去离子水中，于80℃下搅拌20min，随后缓慢滴加0.0512mol/L正硅酸四乙酯，继续搅拌2h，反应液经16,000rpm离心分离，所得沉淀物经水洗、醇洗各3遍后，真空干燥过夜；所得粉末以1g:100mL的比例加入至5.3％盐酸/无水乙醇混合液中，于80℃下回流萃取6h，反应液经16,000rpm离心分离，所得沉淀物经水洗、醇洗各3遍后，真空干燥过夜，即得单分散的球形介孔二氧化硅(MSN)；
S2.采用溶剂吸附法制备载羟基喜树碱的介孔二氧化硅：取10mg介孔二氧化硅分散于5mL 2mg/mL羟基喜树碱的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在密闭、避光条件下搅拌6h；随后经离心分离，收集沉淀物，经真空干燥过夜，得到载药的介孔二氧化硅(HCPT-MSN)；
S3.采用薄膜分散法制备以脂质包裹介孔二氧化硅的羟基喜树碱肝靶向制剂：磷脂与胆固醇质量比为10:1、3.75mg/mL大豆卵磷脂、1.25mg/mL半乳糖神经酰胺溶于氯仿-无水乙醇(1:1)中，加入0.5mg/mL HCPT-MSN进行分散，置于旋转蒸发仪于45℃下旋蒸成膜，加入10mL PBS(pH＝6.8)溶液进行水合脱膜，经探头超声均匀后，将制得的混悬液转移至10mL棕色容量瓶中，用PBS溶液定容，摇匀，即得以脂质包裹载羟基喜树碱介孔二氧化硅(HCPT-GC-LMSN)。
本发明羟基喜树碱肝靶向制剂具有如下技术优势：
针对现有羟基喜树碱剂型存在的载药量低、不稳定、无特异靶向性等问题，本发明涉及一种以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂，通过制备新剂型带来了缓释性能的提升、抑制肝癌细胞作用的提高及对肝脏的主动靶向性。
附图说明
图1为介孔二氧化硅的扫描电镜表征结果
图2为介孔二氧化硅的粒径电位分布结果
图3为介孔二氧化硅的透射电镜表征结果
图4为介孔二氧化硅的氮气吸附脱附表征结果
图5为介孔二氧化硅的X射线衍射表征结果
图6为HCPT-GC-LMSN的透射电镜表征结果
图7为HCPT-GC-LMSN的粒径分布结果
图8为HCPT-GC-LMSN脂质体的体外释药曲线
图9为HCPT-GC-LMSN对肝癌细胞的活力测定
图10为HCPT-GC-LMSN的主动靶向性研究结果
具体实施方式
下面将结合实施例进一步的详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
实施例1
以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂的制备方法及其性质表征
S1.采用改良的法制备介孔二氧化硅：取0.0061mol/L十六烷基三甲基溴化铵、0.0118mol/L NaOH溶液和无水乙醇(醇水比例＝1:8，v/v)溶解于120mL去离子水中，于80℃下搅拌20min，随后缓慢滴加0.0512mol/L正硅酸四乙酯，继续搅拌2h，反应液经16,000rpm离心分离，所得沉淀物经水洗、醇洗各3遍后，真空干燥过夜；所得粉末以1g:100mL的比例加入至5.3％盐酸/无水乙醇混合液中，于80℃下回流萃取6h，反应液经16,000rpm离心分离，所得沉淀物经水洗、醇洗各3遍后，真空干燥过夜，即得单分散的球形介孔二氧化硅(MSN)；
S2.采用溶剂吸附法制备载羟基喜树碱的介孔二氧化硅：取10mg介孔二氧化硅分散于5mL 2mg/mL羟基喜树碱的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在密闭、避光条件下搅拌6h；随后经离心分离，收集沉淀物，经真空干燥过夜，得到载药的介孔二氧化硅(HCPT-MSN)；
S3.采用薄膜分散法制备以脂质包裹介孔二氧化硅的羟基喜树碱肝靶向制剂：磷脂与胆固醇质量比为10:1、3.75mg/mL大豆卵磷脂、1.25mg/mL半乳糖神经酰胺溶于氯仿-无水乙醇(1:1)中，加入0.5mg/mL HCPT-MSN进行分散，置于旋转蒸发仪于45℃下旋蒸成膜，加入10mL PBS(pH＝6.8)溶液进行水合脱膜，经探头超声均匀后，将制得的混悬液转移至10mL棕色容量瓶中，用PBS溶液定容，摇匀，即得以脂质包裹载羟基喜树碱介孔二氧化硅(HCPT-GC-LMSN)。
(1)对改良的法制备介孔二氧化硅(MSN)，进行扫描电镜、粒径电位分布、透射电镜、氮气吸附脱附、X射线衍射等结构表征。图1为介孔二氧化硅的扫描电镜表征结果，所制备的介孔二氧化硅形貌为球形，粒径分布均匀，分散性良好；图2为介孔二氧化硅的粒径电位分布图，所制备的介孔二氧化硅粒径大小为270±11.4nm，电位为-44.29±1.9mV；图3为介孔二氧化硅的透射电镜结果，所制备的介孔二氧化硅形貌为球形，粒径均匀，具有由内而外辐射排列的有序六方孔道结构，有序性较强；图4为介孔二氧化硅的氮气吸附脱附表征结果，其吸附-脱附等温曲线为典型的Langmuir-IV型曲线，表明样品属于介孔材料，孔径分布较为狭窄，表明样品的孔径分布比较均匀，比表面积为1131.48m2·g-1，比孔容为1.30cm3·g-1，孔径为3.60nm；图5为介孔二氧化硅的X射线衍射表征结果，所制备的介孔二氧化硅在2θ＝2-30间有一衍射峰，表明样品具有六方介孔结构，与透射电镜表征结果吻合。所有表征结果显示所制备的介孔二氧化硅具有良好的形貌及有序的六方介孔性质。
(2)接着采用溶剂吸附法进行介孔二氧化硅负载羟基喜树碱(HCPT-MSN)的研究，其平均载药量为29.94％，RSD为0.32％，表明该工艺可行，具有良好的稳定性。
表1介孔二氧化硅负载羟基喜树碱的载药量结果
(3)最后采用薄膜分散法制备脂质包裹载药介孔二氧化硅(HCPT-GC-LMSN)，进行包封率测定、透射电镜、粒径分布等表征。其平均包封率为46.63％。图6为HCPT-GC-LMSN的透射电镜结果，其外观形貌仍为均匀分布的球形，与未包裹前的MSN相比，其介孔结构消失，多了一层脂质膜包裹在粒子外面，具有明显的核/壳结构。图7为HCPT-GC-LMSN的粒径分布结果，脂质膜包裹后，其粒径增加到294.75±10.5nm，脂质膜厚度约为25nm。两者表征共同证实了脂质膜成功地包裹在HCPT-MSN表面。
实施例2
以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂的体外释药行为研究
精密量取2mL HCPT-GC-LMSN混悬液于透析袋中，用细棉绳将两端扎紧确保带中溶液不泄漏，放入含1％SDS的磷酸盐缓冲液中，于一定温度下以100±1rpm振摇36h。分别于0、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h和36h吸取释放介质5mL，同时补充相同体积的释放介质。样品经0.45μm滤膜滤过后，用高效液相色谱法测定释放介质中羟基喜树碱的释药量，计算累积释放度。同理取等量的羟基喜树碱原料药作为对照。
释放介质：含1％SDS pH＝5.8的磷酸盐缓冲液、含1％SDS pH＝7.4的磷酸盐缓冲液；释放体积：30mL；温度：37±1℃，42±1℃；搅拌速度：100±1rpm。
由图8可见原料药HCPT、制剂HCPT-GC-LMSN在模拟人体正常体液环境下(含有1％SDS PBS(pH＝7.4)，37℃)以及制剂HCPT-GC-LMSN在模拟肿瘤环境下(含有1％SDS PBS(pH＝5.8)，42℃)的累积释放度。原料药HCPT在正常体液环境下36h的累积释放度达到80.13％(曲线1)，而制剂HCPT-GC-LMSN在此条件下释放缓慢，36h的累积释放度仅为33.81％，但释放曲线仍有持续上升的趋势(曲线3)。可见HCPT-GC-LMSN与原料药HCPT相比，具有持续缓慢释放的作用。制剂HCPT-GC-LMSN在模拟肿瘤环境条件下的释放趋势(曲线2)与曲线3一致，具有缓慢释放的上升趋势，但其释放速度较快，累积释放度较高，36h的累积释放度为48.82％。这是因为在微酸性和高温的肿瘤环境下，脂质膜不能保持完整，从而加速药物释放。以上结果表明HCPT-GC-LMSN具有一定的缓释性能，在体液中能保持较完整结构而减少释放，在肿瘤部位则能加速释放药物，提高疗效。
实施例3
以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂的细胞活力测定
HepG2细胞用含有10％胎牛血清的DMEM高糖培养液进行培养，分为HCPT组和HCPT-GC-LMSN组，分别以1×104个的细胞密度种板于96孔板中，贴壁培养24h后，分别以2.5μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL和40μg/mL的羟基喜树碱浓度进行给药，随后继续培养24h、48h、72h。在每个培养阶段后，每孔加入10μL CCK-8，于37℃孵育1h，用酶标仪检测其OD值，计算细胞活力。半数致死量(IC50)使用SPSS软件计算得到。
由图9可见，当以不同浓度的HCPT作用HepG2细胞后，HCPT组和HCPT-GC-LMSN组均表现出细胞存活率随着浓度提高而下降的趋势，这表明药物拮抗肝癌细胞的作用具有浓度依赖性；当以同浓度的HCPT作用HepG2细胞24、48、72h后，HCPT组和HCPT-GC-LMSN组均表现出细胞存活率随着作用时间延长而下降的趋势，这表明药物拮抗肝癌细胞的作用具有时间依赖性。而且，不管是低浓度组或高浓度组、作用时间长或短，HCPT-GC-LMSN组的细胞存活率均比HCPT组低，对HepG2细胞的杀伤作用更强，抗癌效果更好。这是因为HCPT-GC-LMSN外面包裹着的脂质膜类似于细胞膜，具有良好的生物相容性，可以促进HCPT-GC-LMSN融入细胞内释放药物。当作用于HepG2细胞72h时，HCPT组的半数抑制率(IC50)值为7.134μg/mL，HCPT-GC-LMSN组的IC50值为2.405μg/mL，表明HCPT-GC-LMSN对HepG2细胞的抑制作用为HCPT的2.97倍，说明HCPT-GC-LMSN能够提高羟基喜树碱对HepG2细胞的抑制作用。
实施例4
以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂的主动靶向性研究
将雄性BALB/c裸鼠分为不加半乳糖神经酰胺的HCPT-LMSN对照组和HCPT-GC-LMSN实验组，腹腔注射1％水合氯醛麻醉后，分别尾静脉注射含等量Cy5.5的对照组和实验组溶液，于0、1、2、4、6、8h置于小鼠活体成像仪中拍摄荧光强度，记录制剂在体内的动态发布。8h后将裸鼠处死、解剖，取出心、肝、脾、肺、肾，置于小鼠活体成像仪拍摄中荧光强度。
由图10可见，A是体内荧光强度分布结果图，B是解剖后各器官的荧光强度分布图，注射后制剂立即分布全身。给药后，实验组在各个时间点的荧光强度均比对照组强，在8h达到峰值。解剖后，两组的肝、肺、脾、肾均检测到荧光，心脏处则无荧光强度。对照组HCPT-LMSN在肺器官的荧光强度最强，肝脏次之，表明所制备的LMSN难逃内皮网状系统的吞噬，在肺、肝等器官富集。而加了半乳糖神经酰胺后，实验组HCPT-GC-LMSN在肝脏部位的荧光强度最强，肺、肾有少量荧光，表明半乳糖神经酰胺使得HCPT-GC-LMSN具有对肝脏部位的靶向能力，能更多地富集于肝脏。
以上结果表明，以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂具有一定的缓释性能、更强的抑制肝癌细胞的作用以及对肝脏的主动靶向性。

Claims (3)

1.一种以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂的制备方法为：
S1.采用改良的法制备介孔二氧化硅：取0.0061mol/L十六烷基三甲基溴化铵、0.0118mol/L NaOH溶液和醇水体积比为1:8的乙醇溶液溶解于120mL去离子水中，于80℃下搅拌20min，随后缓慢滴加0.0512mol/L正硅酸四乙酯，继续搅拌2h，反应液经16,000rpm离心分离，所得沉淀物经水洗、醇洗各3遍后，真空干燥过夜；所得粉末以1g:100mL的比例加入至5.3％盐酸/无水乙醇混合液中，于80℃下回流萃取6h，反应液经16,000rpm离心分离，所得沉淀物经水洗、醇洗各3遍后，真空干燥过夜，即得单分散的球形介孔二氧化硅；
S2.采用溶剂吸附法制备载羟基喜树碱的介孔二氧化硅：取10mg介孔二氧化硅分散于5mL 2mg/mL羟基喜树碱的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在密闭、避光条件下搅拌6h；随后经离心分离，收集沉淀物，经真空干燥过夜，得到载药的介孔二氧化硅HCPT-MSN；
S3.采用薄膜分散法制备以脂质包裹介孔二氧化硅的羟基喜树碱肝靶向制剂：将磷脂与胆固醇质量比为10:1、3.75mg/mL大豆卵磷脂和1.25mg/mL半乳糖神经酰胺溶于体积比为1:1的氯仿-无水乙醇中，加入0.5mg/mL HCPT-MSN进行分散，置于旋转蒸发仪于45℃下旋蒸成膜，加入10mL pH＝6.8的PBS溶液进行水合脱膜，经探头超声均匀后，将制得的混悬液转移至10mL棕色容量瓶中，用PBS溶液定容，摇匀，即得以脂质包裹载羟基喜树碱介孔二氧化硅；
其中，步骤S1得到的介孔二氧化硅形貌为球形，具有有序六方介孔结构，比表面积为1131.48m2/g，孔容为1.30cm3/g，孔径为3.60nm；
步骤S1得到的介孔二氧化硅粒径大小为270±11.4nm；
步骤S3得到的脂质包裹载药介孔二氧化硅粒径大小为294.75±10.5nm，所包裹的脂质膜厚度约为25nm。
2.根据权利要求1所述以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂的制备方法，其特征在于：所述介孔二氧化硅负载羟基喜树碱的载药量为29.94％，RSD为0.32％。
3.根据权利要求1所述以脂质包裹介孔二氧化硅为载体的羟基喜树碱肝靶向制剂的制备方法，其特征在于：所述脂质包裹载药介孔二氧化硅的平均包封率为46.63％。
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