CN111450078A - 一种静电纺丝包载纳米颗粒的药物制剂及其制备和应用 - Google Patents

一种静电纺丝包载纳米颗粒的药物制剂及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种静电纺丝包载纳米颗粒的药物制剂及其制备和应用。所述药物制剂包括纳米颗粒、至少一种活性成分、纳米纤维；所述纳米纤维由环境响应性材料制备而得，所述环境响应性材料包括pH响应性材料、微生物响应性材料、酶响应性材料；所述活性成分负载在所述纳米颗粒和/或所述纳米纤维上。利用环境响应性材料与纳米颗粒针对上述活性成分，构建的独特的环境响应性静电纺丝包裹纳米颗粒体系可保护活性物质并在适当的环境条件下释放纳米颗粒或药物。该体系具有很好的稳定性与药物输运能力，可克服已有液体纳米体系储存问题，可实现工业化开发。

Description

一种静电纺丝包载纳米颗粒的药物制剂及其制备和应用
技术领域
本发明涉及一种纳米载药制剂及其应用，具体是涉及一种静电纺丝包载纳米颗粒的药物制剂及其制备和应用。
背景技术
纳米载药体系(nanoparticle drug delivery system)是指药物与纳米载体形成的粒径介于1-1000nm的药物输送系统，包括纳米粒子、纳米纤维、纳米脂质体等。其具有以下几个方面的优势：1)提高药物的稳定性，实现可控释放，延长药物在体内的半衰期；2)改善药物溶解性，提高药物的透膜能力和生物利用度；3)引入具有不同刺激敏感的生物材料，例如pH、温度、酶等，实现药物在肿瘤部位的可控释放，减轻药物的副作用；4)实现药物在特定部位的富集等。在口服应用方面纳米材料本身具有很小的尺寸和很大的比表面积，可以有效提高口服药物的生物利用度，提高肠系膜粘膜渗透效率。同时，纳米材料表面可以修饰靶向分子，高效靶向特定细胞，进行有效治疗。
但目前，上市的全部纳米制剂皆为液体制剂，基于液体制剂的生产工艺，储存稳定性等问题，固化纳米体系已成为药剂学研究的热点与核心。它不仅解决了液体纳米制剂稳定性的问题，更加减轻繁琐的生产工艺。此外的优势还包括：(Ⅰ)减少给药制剂体积(如，将含水量>90％的液体纳米制剂转换成固体状态)；(Ⅱ)提高准确剂量(如，与注射器或药匙规定体积的乳剂或悬液相比，提前将定量的固体制剂进行包装更加准确)；(Ⅲ)易于转移或储存(如，液体制剂体积较大，并易腐败)；(Ⅳ)更好的顺应性(如，比起液体制剂，患者更愿意接受胶囊或片剂这样传统的制剂类型)。
医学技术高速发展的今天，临床上蛋白质制剂，核酸制剂及大多数化疗药物依然以静脉滴注为主，稳定性差，副作用强，长时间注射给患者带来极大痛苦和精神压力，严重危害病人生活质量，对社会也造成沉重的经济压力。因此，发展简单、方便高效且无痛的给药方法，提供治疗疗效，降低毒性，成为急需解决的重要问题。而口服给药具有给药方式简便、生产成本较低、携带方便、安全性高等特点，较其他给药方式有明显的优点。而较生物利用度而言，口服给药可在更长时间内维持较温和的血药浓度，有利于制定对患者更加友好的治疗方案。相比于常规静脉注射药物，口服给药途径能为病人提供一种无痛且高效的低成本“家庭治疗”，是医患优先考虑的一种给药方式。
近些年，通过微流控技术可实现微纳米颗粒的尺寸和形貌的精确调控，调整微流控芯片数量和种类以实现纳米颗粒的工业化制备。而电喷雾制备出的静电纺丝具有较大的比表面积，孔隙率等特性，是可实现快速溶解，高包封率的药物递送系统，且是一种可稳定储备的纳米体系，近些年来，在药物递送方面也受到广泛关注。
发明内容
因此本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种静电纺丝包载纳米颗粒的药物制剂及其制备和应用。
具体而言，是利用微流控与电喷雾制备出一种可实现特定环境响应的药物递送系统，利用静电纺丝包裹纳米颗粒，可实现多种不同类型药物的逐级递送，且所有步骤均可实现工业化放大生产，制备的纳米体系均一稳定。
本发明是通过以下的技术方案来实现的。
一种静电纺丝包载纳米颗粒的药物制剂，包括：纳米颗粒、至少一种活性成分、纳米纤维共同组成；所述纳米纤维由环境响应性材料制备而得，所述环境响应性材料包括pH响应性材料、微生物响应性材料、酶响应性材料等；所述活性成分(各自独立地)负载在所述纳米颗粒和/或所述纳米纤维上。
(这代表，如果有两种或两种以上的活性成分，每一种活性成分各自独立地负载在所述纳米颗粒或所述纳米纤维中的一种或两种上)。
本发明所述的药物制剂中，所述纳米纤维可以不同形式包裹纳米颗粒，纳米颗粒与纳米纤维均可载药，在应用中可实现逐层释放联合治疗的功效。不仅如此，所述纳米颗粒和纳米纤维可分别负载不同的活性成分，达到真正意义的“联合给药”，分层释放，以达到最好的应用性能。
本发明所述的药物制剂，所述pH响应性材料为尤特奇材料，选自尤特奇E 100，尤特奇E PO，尤特奇L 100-55，尤特奇L 100，尤特奇S100，尤特奇RL 100，尤特奇RS100等中的一种或几种。依据本领域技术人员的理解，在不同的释药条件可选用不同尤特奇材料，在此不做特殊的限定。
本发明所述的药物制剂，所述的微生物响应性材料可为多糖类聚合物，包含壳聚糖，透明质酸，海藻酸钠；所述酶响应性材料可为蛋白类聚合物，包括酪蛋白，玉米蛋白。本领域技术人员可以理解，上述不同的环境响应性材料可在相应的条件下达到应用效果。
本发明所述的药物制剂，所述的纳米颗粒为FDA批准的医用材料组装构成的纳米颗粒；具体地，可选自天然聚合物，合成聚合物，天然分子，合成分子中的一种或几种所装构成的纳米颗粒。
更优选地，所述纳米颗粒选自玉米蛋白(Zein)、酪蛋白(casein)，谷蛋白(cereal)，壳聚糖、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，聚乳酸(PLA)、及PLGA，PLA衍生物(PEG-PLGA、PEG-PLA、PEI-PLGA、PEI-PLA)中的一种或几种所装构成的纳米颗粒。
所述的纳米颗粒优选以微流控方法制备而得。采用特定的制备手段，针对上述特定的纳米颗粒，纳米尺度均匀，其适用于口服给药，肠道粘附性和渗透性均较好，可有效递送活性成分。
本发明所述的药物制剂，作为优选地，所述纳米颗粒为PEG-PLGA所装构成的纳米颗粒；所述尤特奇材料为L 100-55。
本发明所述的药物制剂，所述的活性成分选自蛋白类药物，核酸药物，多肽类药物，小分子化合物中的一种或几种；
优选地，所述活性成分为抗肿瘤药物，抗代谢药物，细胞毒性/抗生素，激酶抑制剂，抗炎药物，免疫抑制剂，抗感染用药物，抗病毒药物，疫苗药物，降糖药物中的一种或几种；
更为优选地，所述活性成分属于生物药剂学分类系统中Ⅱ，Ⅳ类药物；
最为优选地，所述活性成分为紫杉醇。经过大量的实验研究，本发明所提出的药物制剂能够有效载带紫杉醇，使其具有更优良的应用性能。
紫杉醇属于生物药剂学分类系统中Ⅳ类药物，溶解性差吸收性差，同时口服吸收效果更差，虽然抗肿瘤效果显著，但由于上述缺陷，口服应用一直无法拓宽，但本发明所提出的上述药物制剂(包括选用的纳米颗粒材料与静电纺丝材料本身)对脂溶性药物载药率高，可有效载带紫杉醇药物。
本领域技术人员可以理解，紫杉醇作为吸收难度较高的药物，使用本发明所提出的药物制剂可成功负载并加强其在生物体的吸收，其他类型的药物自然可具备广泛的应用前景。
利用本发明所述的技术方案，可实现壳聚糖纳米颗粒包裹蛋白，聚合物纳米颗粒包裹多肽类药物，聚合物纳米颗粒包裹基因药物等(即本发明所提供的纳米颗粒和纳米纤维的具体选择可任意组合)。而利用本制备方法，在制备核壳结构的静电纺丝过程中，内核和外壳分别处于不同导管和同轴针头不同腔体中，直至形成泰勒锥，强电场作用下外壳包裹内核形成静电纺丝，水分和有机溶剂快速挥干，包裹在纳米颗粒中的蛋白和基因药物全程得到保护，不会受到有机溶剂的影响。本领域技术人员可以根据现有技术做出相应改进，制备特定的制剂。
本发明所述的药物制剂，所述活性成分和所述纳米颗粒的质量比为(0.1-10)：(1-100)；作为优选，所述活性成分和所述纳米颗粒的质量比为0.1:100-1：5(即所述活性成分的质量是所述纳米颗粒质量的0.1-20％)；
更优选，所述纳米颗粒占所述药物制剂的总质量的0.1％-80％。
本发明所述的药物制剂，所述纳米颗粒的粒径为30nm-500nm，包含所述纳米颗粒的纳米纤维的直径为200nm-10μm。
本发明所述的药物制剂，为口服剂，经皮剂，埋植剂，粘膜贴剂中的一种或几种；优选为口服剂。本领域技术人员可理解，以现有技术，很多种活性成分作为药物并以口服形式进行给药时，应用效果并不理想，但基于其他给药方式的不便利性等缺陷，口服给药的方式始终是值得探究的。本发明所提出的药物制剂可解决上述问题，拓宽药物的使用范围，减少使用时的困难，减轻病人的痛苦。
本发明同时提供上述任意一项技术方案所述的药物制剂的制备方法。
本发明所述的药物制剂可制备为核壳结构或非核壳结构(即所述的纳米颗粒随机分布在所述纳米纤维)。其结构本身对药物制剂的性质不会产生实质性的影响。
本发明以所述药物制剂制备成为核壳结构为优选技术方案。这是由于核壳结构的载药量高于非核壳结构，且核壳结构制备工艺过程中可避免外壳溶液溶剂对内核纳米颗粒及纳米颗粒所载带成分的影响，具备广谱性。
首先，当制备为核壳结构时：
将所述纳米颗粒作为静电纺丝内核，以所述纳米纤维作为外壳，以电喷雾的方式制备核壳结构的所述药物制剂。
本发明所述的制备方法，根据不同环境响应性材料选择合适的溶液溶解；上述环境响应性材料所使用的溶剂可根据材料性质选择合适的溶剂，在此不做特殊的限制，仅提供如下优选的技术方案：
进一步地，所述环境响应性材料为微生物响应性材料(如壳聚糖)，使用的溶液为稀醋酸水溶液；
或，所述环境响应性材料为pH响应性材料(如尤特奇材料)，使用的溶液为乙醇溶液；
或，所述环境响应性材料为酶响应性材料(如玉米蛋白)，使用的溶液为70％乙醇溶液。
所述环境响应性材料为尤特奇材料，浓度(w/w)为10％-30％。
本发明所述的制备方法，所述活性成分与所述纳米颗粒质量比为0.1:100-1：5；所述纳米颗粒质量占所述药物制剂的总质量0.1％-80％。优选地，在制备纳米颗粒时，需控制微流控系统分散相与连续相的流速比值为0.02-0.5。
制备时，所述微流控分散相溶剂选用可与水互溶的有机溶剂，不同离子强度，pH值水溶液，依据不同种类的纳米颗粒本领域技术人员可按照本领域可接受的方式进行选择；所述分散相，连续相可依据本领域技术人员的需求进行选择，在此提供当纳米颗粒为PEG-PLGA纳米颗粒的优选的技术方案：所述的分散相可选自丙酮、乙腈、DMSO、DMF等中的一种或几种，所述连续相为水溶液。
优选地，所述电喷雾系统电压为10KV-25KV,同轴针头与接收屏之间的距离为8cm-20cm，外壳流速为1-3ml/h，内核流速为0.2-1ml/h。
按照上述制备方法可制备得到所述纳米颗粒的粒径为30nm-500nm，包含纳米颗粒的静电纺丝外壳直径为400nm-10μm，内核直径为200nm-5μm。优选地，应用时，所述的药物制剂的外壳纤维在适当的pH条件下，迅速溶解，释放内核物质。
更为具体地，包括如下步骤：
步骤1，制备载带活性物质的纳米颗粒；
步骤2，将所述的纳米颗粒体系浓缩，或添加水溶性药用辅料；
步骤3，以纳米颗粒-药用辅料水溶液为静电纺丝内核，以尤特奇乙醇溶液为外壳，通过电喷雾，利用同轴针头，制备壳核静电纺丝药物递送系统。
优选地，所述纳米颗粒材料为PEG-PLGA；静电纺丝材料为尤特奇L100-55；
优选地，所述活性物质与所述PEG-PLGA质量比为0.1:100-1：5；PEG-PLGA纳米颗粒质量占总质量0.1％-80％；
优选地，所述微流控系统分散相与连续相的流速比值为0.02-0.5,微流控分散相溶剂为丙酮和乙腈，PEG-PLGA浓度(w/w)为0.1％-5％；
优选地，所述电喷雾系统电压为10KV-25KV,采用同轴针头，外壳针头规格为22G，内壳针头为17G；同轴针头与接收屏之间的距离为8cm-20cm，外壳流速为1-3ml/h,内核流速为0.2-1ml/h,尤特奇材料溶于乙醇溶液中，浓度(w/w)为10％-25％。
优选地，所述纳米颗粒的粒径为30nm-500nm，包含纳米颗粒的静电纺丝外壳直径为400nm-10μm，内核直径为200nm-5μm。
优选地，所述的药物输送系统外壳纤维在pH>5.5条件下，迅速溶解，释放内核物质。
其次，当制备为非核壳结构时(即纳米颗粒随机分布在所述纳米纤维)：
将所述纳米颗粒与所述环境响应性材料混合，通过电喷雾制备所述药物制剂。
本发明所述的制备方法，根据不同环境响应性材料选择合适的溶液溶解；上述环境响应性材料所使用的溶剂可根据材料性质选择合适的溶剂，在此不做特殊的限制，仅提供如下优选的技术方案：
进一步地，所述环境响应性材料为微生物响应性材料(如壳聚糖)，使用的溶液为稀醋酸水溶液；
或，所述环境响应性材料为pH响应性材料(如尤特奇材料)，使用的溶液为乙醇溶液；
或，所述环境响应性材料为酶响应性材料(如玉米蛋白)，使用的溶液为70％乙醇溶液。
所述环境响应性材料为尤特奇材料，浓度(w/w)为10％-30％。
本发明所述的制备方法，所述活性成分与所述纳米颗粒质量比为0.1:100-1：5；所述纳米颗粒质量占总质量0.1％-50％。优选地，在制备时，需控制微流控系统分散相与连续相的流速比值为0.02-0.5。
制备时，所述微流控分散相溶剂选用可与水互溶的有机溶剂，不同离子强度，pH值水溶液，依据不同种类的纳米颗粒本领域技术人员可按照本领域可接受的方式进行选择；所述分散相，连续相可依据本领域技术人员的需求进行选择，在此提供PEG-PLGA纳米颗粒优选的技术方案：所述的分散相可选自丙酮、乙腈、DMSO、DMF等中的一种或几种，所述连续相为水溶液。
优选地，所述电喷雾系统电压为10KV-25KV,针头与接收屏之间的距离为8cm-20cm，流速为1-3ml/h，针头规格为10-30G。
按照上述制备方法可制备得到所述纳米颗粒的粒径为30nm-500nm，包含纳米颗粒的静电纺丝外壳直径为400nm-10μm，内核直径为200nm-5μm。优选地，应用时，所述的药物的外壳纤维在适当pH条件下，迅速溶解，释放内核物质。
更为具体地，制备非核壳结构的所述药物制剂时的方法，包括如下步骤：
步骤1，将活性物质、纳米颗粒材料溶于适当的溶剂，获得混合物；
步骤2，以上述混合物分散相，水为连续相，通过微流控制备载药纳米颗粒体系；
步骤3，将所述的纳米颗粒体系浓缩；
步骤4，将所述浓缩的水分散纳米颗粒体系与溶于乙醇的尤特奇材料混合，通过电喷雾制备包裹纳米颗粒的静电纺丝。
优选地，所述纳米颗粒材料为PEG-PLGA；静电纺丝材料为尤特奇L100-55；优选地，所述活性物质与所述PEG-PLGA质量比为0.1:100-1：5；PEG-PLGA纳米颗粒质量占总质量0.1％-50％；
优选地，所述微流控系统分散相与连续相的流速比值为0.02-0.5,微流控分散相溶剂为与水混溶的有机试剂，PEG-PLGA浓度(w/w)为0.1％-5％；
优选地，所述电喷雾系统电压为10KV-25KV,针头与接收屏之间的距离为8cm-20cm，流速为0.1-5ml/h,针头规格为10-30G，尤特奇材料溶于水与乙醇混合溶液中，浓度(w/w)为10％-25％，水和乙醇比例(v/v)0-0.5；
优选地，所述纳米颗粒的粒径为30nm-500nm，包含纳米颗粒的纳米纤维直径为200nm-10μm；
优选地，所述的药物输送系统在pH>5.5条件下，迅速溶解并释放纳米颗粒；
优选的，所述活性物质为紫杉醇。与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1).利用生物安全性材料尤特奇与特定的纳米颗粒(尤其是PEG-PLGA)，构建的pH响应静电纺丝包裹纳米颗粒体系可保护活性物质在适当的pH条件下释放纳米颗粒或药物。
(2).该体系具有很好的稳定性与药物输运能力，可克服已有液体纳米体系储存问题，可实现工业化开发。利用电喷雾技术制备静电纺丝已实现工业化，微流控制备制备纳米颗粒被视为实现纳米颗粒工业化的重要技术，制备纳米颗粒稳定均一，该制备工艺可实现批量放大。
附图说明
图1.通过微流控所制备的空白PEG-PLGA纳米颗粒与包载紫杉醇的PEG-PLGA纳米颗粒的动态光散射与透射电镜图。(a)空白PEG-PLGA纳米颗粒(b)包载紫杉醇的PEG-PLGA纳米颗粒。
图2.(a)包载PEG-PLGA纳米颗粒静电纺丝透射电镜图；(b)包载紫衫醇PEG-PLGA纳米颗粒的纳米静电纺丝透射电镜图。
图3.包载PEG-PLGA纳米颗粒的纳米壳核静电纺丝透射电镜图。
图4.包载PEG-PLGA纳米颗粒的纳米壳核静电纺丝扫描电镜图。
图5自身载带FITC和载带cy5.5纳米颗粒的非壳核结构的纳米静电纺丝荧光图像。
图6.纳米静电纺丝包裹纳米颗粒药物递送系统中各成分DCS图谱。
图7.包载纳米颗粒的尤特奇L100-55纳米静电纺丝在不同pH条件下的响应性。
图8.纳米静电纺丝载带cy5.5纳米颗粒在不同pH条件下纳米颗粒释放情况。
图9自身载带FITC和载带cy5.5纳米颗粒的非壳核结构的纳米静电纺丝在pH6.8条件下FITC与cy5.5的释放情况。
图10.载带紫杉醇纳米颗粒递送系统口服给药后对小鼠CT26原位结肠癌的治疗效果。
图11.载带紫杉醇纳米颗粒递送系统口服给药后对小鼠CT26原位结肠癌的治疗效果统计图。
图12.包载PEG-PLGA纳米颗粒的纳米壳核静电纺丝和包载PEG-PLGA纳米颗粒的纳米非壳核静电纺丝的透射电镜对比图和扫描电镜对比图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
英国Dolomite微流控系统购置于英国Dolomite公司；
高压静电纺丝机TL-Pro购置于深圳市通力微纳科技有限公司；
PEG-PLGA(25:75,5000-15000)购自于济南岱罡生物工程有限公司，尤特奇L100-55购自于德国evonik公司；其他试剂购自于美国Sigma-Aldrich公司。
实施例1
本实施例提供一种非核壳结构包裹空白纳米颗粒与包载紫衫醇PEG-PLGA纳米颗粒的纳米静电纺丝及其制备方法，具体包括如下步骤：
步骤1微流控制备空白纳米颗粒
(1)配置含有1％PEG-PLGA丙酮溶液100ml，0.22μm有机滤膜过滤，分散相备用；
(2)0.22μm水相滤膜过滤三次水，连续相备用；
(3)将连续相与分散相置于微流控系统中，微流控芯片内径100μm，控制分散相流速100μl/min，分散相流速为5μl/min，收集PEG-PLGA纳米颗粒样品；
(4)通过减压旋蒸除去丙酮至无气泡产生，再浓缩至20ml备用。
步骤2微流控制备载药纳米颗粒
(1)配置含有0.1％紫杉醇的1％PEG-PLGA丙酮溶液100ml，0.22μm有机滤膜过滤，分散相备用；
(2)0.22μm水相滤膜过滤三次水，连续相备用；
(3)将连续相与分散相置于微流控系统中，微流控芯片内径100μm，控制分散相流速100μl/min，分散相流速为5μl/min，收集紫杉醇PEG-PLGA纳米颗粒样品；
(4)通过减压旋蒸除去丙酮至无气泡产生，10000rpm离心除去未溶解药物，再浓缩至20ml备用。
步骤3电喷雾制备包载空白纳米颗粒和载带紫衫醇纳米颗粒的纳米静电纺丝
(1)配置25％尤特奇L100-55乙醇溶液80ml，备用；
(2)将步骤1，2中浓缩的20ml水分散纳米颗粒与25％尤特奇L100-55乙醇溶液80ml混合，得终浓度为20％含纳米颗粒的尤特奇L100-55混合溶液；
(3)将混合溶液置于电喷雾系统中，其中电喷雾系统电压为15KV,针头与接收屏之间距离12cm，流速为2ml/h，针头规格为22G；
(4)铝箔收集终产物，得包载空白纳米颗粒和载带紫衫醇纳米颗粒的纳米静电纺丝样品。
通过激光粒度仪测得空白纳米颗粒粒径为55.34±2.07nm，分散度为0.043±0.006，载紫杉醇纳米颗粒粒径为68.67±5.27nm，分散度为0.112±0.01，通过透射电镜观察纳米颗分布均匀，大小一致(图1)。
通过透射电镜观察包载PEG-PLGA纳米颗粒静电纺丝系统与载带紫衫醇PEG-PLGA纳米颗粒静电纺丝系统，可观察到尺寸约为70nm纳米颗粒分布在600nm的静电纺丝中(图2)。
实施例2
本实施例提供一种核壳结构包载纳米颗粒的纳米静电纺丝及其制备方法。
步骤1微流控制备载紫杉醇纳米颗粒(同实施例1)
步骤2电喷雾制备纳米颗粒的核壳纳米静电纺丝
(1)配置20％尤特奇L100-55乙醇溶液80ml，备用；
(2)以步骤1中浓缩的20ml纳米颗粒水溶液(可含药用辅料)为内核，以20％尤特奇L100-55乙醇溶液为外壳，分别置于不同注射器之中；
(3)将不同注射器置于电喷雾系统中，其中电喷雾系统电压为15KV,针头与接收屏之间的距离为12cm，外壳流速为2ml/h，内核流速为0.5ml/h，采用同轴针头，外壳针头规格为22G，内壳针头为17G；
(4)铝箔收集终产物，得包载纳米颗粒的核壳纳米静电纺丝样品。
通过透射电镜观察包载PEG-PLGA纳米颗粒的壳核纳米静电纺丝系统，纳米颗粒分布在内核约800nm，外壳约1.2μm的核壳静电纺丝中(图3)。通过扫描电镜观察到该壳核纳米静电纺丝表面光滑，直径均匀的分布在200nm-1.5μm之间(图4)。
图12为包载PEG-PLGA纳米颗粒的纳米壳核静电纺丝和包载PEG-PLGA纳米颗粒的纳米非壳核静电纺丝的透射电镜对比图和扫描电镜对比图。
实施例3
本实施例提供一种核壳结构包载PEG-PLGA纳米颗粒的纳米静电纺丝及其制备方法，其中静电纺丝包载全反式维甲酸(ATRA，改善肿瘤微环境免疫抑制环境，增强免疫细胞对肿瘤细胞杀伤作用，增加癌细胞对化疗药物的敏感性)，纳米颗粒包载紫杉醇。
步骤1微流控制备载紫杉醇纳米颗粒(同实施例1)
步骤2电喷雾制备自身载带全反式维甲酸和载带紫杉醇纳米颗粒的非壳核结构的纳米静电纺丝
(1)配置20％尤特奇L 100-55乙醇溶液80ml，同时溶解80mg全反式维甲酸(即含0.1％全反式维甲酸)备用；
(2)以步骤1中浓缩的20ml纳米颗粒水溶液(可含药用辅料)为内核，以20％尤特奇L100-55含全反式维甲酸乙醇溶液为外壳，分别置于不同注射器之中；
(3)将不同注射器置于电喷雾系统中，其中电喷雾系统电压为15KV,针头与接收屏之间的距离为12cm，外壳流速为2ml/h，内核流速为0.5ml/h，采用同轴针头，外壳针头规格为22G，内壳针头为17G；
(4)铝箔收集终产物，得自身载带全反式维甲酸和载带紫杉醇纳米颗粒的壳核结构的纳米静电纺丝。
实施例4
本实施例提供一种非核壳结构包裹包载cy5.5纳米颗粒的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤1微流控制备包载cy5.5纳米颗粒
(1)配置1％PEG-PLGA丙酮溶液100ml，其中加入含有100μl cy5.5DMSO溶液(即5mgcy5.5)，0.22μm有机滤膜过滤，分散相备用；
(2)0.22μm水相滤膜过滤三次水，连续相备用；
(3)将连续相与不同分散相置于微流控系统中，微流控芯片内径100μm，控制分散相流速100μl/min,分散相流速为5μl/min，收集包载cy5.5的PEG-PLGA纳米颗粒样品；
(4)将上述纳米颗粒溶液浓缩至20ml，备用。
步骤2电喷雾制备包载cy5.5纳米颗粒的非壳核结构的纳米静电纺丝
(1)配置25％尤特奇L100-55乙醇溶液80ml，备用；
(2)将步骤1中浓缩的20ml包载cy5.5纳米颗粒水溶液与25％尤特奇L100-55乙醇溶液80ml混合，得终浓度为20％的尤特奇L100-55含纳米颗粒的混合溶液；
(3)将混合溶液置于电喷雾系统中，其中电喷雾系统电压为15KV,针头与接收屏之间距离12cm，流速为2ml/h，针头规格为22G；
(4)铝箔收集终产物得包载cy5.5纳米颗粒的纳米静电纺丝样品。
实施例5
本实施例提供一种非核壳结构包裹纳米颗粒的纳米静电纺丝制备方法，其中静电纺丝包载FITC，纳米颗粒包载cy5.5，具体包括如下步骤：
步骤1微流控制备包载cy5.5纳米颗粒(同实施例4)
步骤2电喷雾制备自身载带FITC和载带cy5.5纳米颗粒的非壳核结构的纳米静电纺丝
(1)配置25％尤特奇L100-55乙醇溶液80ml，溶液中溶解FITC 20mg，备用；
(2)将步骤1中浓缩的20ml包载cy5.5纳米颗粒水溶液与25％尤特奇L100-55含FITC乙醇溶液80ml混合，得终浓度为20％的尤特奇L100-55含纳米颗粒的混合溶液；
(3)将混合溶液置于电喷雾系统中，其中电喷雾系统电压为15KV,针头与接收屏之间距离12cm，流速为2ml/h，针头规格为22G；
(4)铝箔收集终产物得自身载带FITC和载带cy5.5纳米颗粒的非壳核结构的纳米静电纺丝。
通过图5荧光显微镜观察该纳米静电纺丝在明场，FITC(激发波长：488nm，发射波长519nm)，cy5.5(激发波长：675nm，发射波长：695nm)及各通道融合的荧光图像。说明该纳米静电纺丝成功载带FITC和含cy5.5纳米颗粒。
试验例1
本试验例提供实施例1所提供的包载紫杉醇的PEG-PLGA纳米颗粒中各成分DCS分析。
具体步骤如下：
步骤1微流控制备载药纳米颗粒
(1)配置含有0.1％紫杉醇的1％PEG-PLGA丙酮溶液10ml，0.22μm有机滤膜过滤，分散相备用；
(2)0.22μm水相滤膜过滤三次水，连续相备用；
(3)将连续相与分散相置于微流控系统中，微流控芯片内径100μm，控制分散相流速100μl/min,分散相流速为5μl/min，收集纳米颗粒样品；
(4)通过减压旋蒸除去丙酮，10000rpm离心除去未溶解药物；
(5)取10ml上述载药纳米体系，冷冻干燥得干燥样品，即得包载紫杉醇纳米颗粒固体样品。
步骤2示差扫描量热法检测
(1)称取紫杉醇，PEG-PLGA，二者混合物，步骤1制备所得的包载紫杉醇纳米颗粒固体样品各2.5mg，置于密封钳埚种；
(2)仪器具体参数如下，初始温度20℃，每分钟升温20℃至260℃，记录20℃-260℃各组分热流率图谱。
如图6所示，紫杉醇和紫杉醇混合物于223℃出现明显的紫杉醇晶体峰，而载带紫杉醇纳米颗粒未在223℃出现该晶体峰，表明紫杉醇可能以无定向状态存在于体系中。
试验例2
本试验例提供实施例1和4所提供的包载空白纳米颗粒和cy5.5纳米颗粒的纳米静电纺丝中纳米颗粒在不同pH条件下的释放。
具体包括如下步骤：
步骤1包载空白纳米颗粒的尤特奇L100-55纳米静电纺丝在pH4与pH6条件下的响应
(1)取实施例1的包载空白纳米颗粒的尤特奇L55-100纳米静电纺丝铝箔，剪取两块5cm*5cm大小铝箔，置于10cm皿中；
(2)两个10cm皿中分别加入pH4与pH6PBS溶液，放置1分钟。
可观察到，包载纳米颗粒的尤特奇L100-55静电纺丝材料在pH6条件下，1min内纺丝快速降解。而在pH4条件下，纺丝未呈现任何变化。(如图7)
步骤2包载cy5.5纳米颗粒的纳米静电纺丝样品在pH1.2与pH6.8条件下的纳米颗粒的释放速率
(1)以300ml pH1.2PBS与pH6.8PBS为溶出介质，采用转篮法(37℃，100r/min)；
(2)取实施例2中100mg包载cy5.5纳米颗粒的纳米静电纺丝样品置于转蓝中，于10，20，40，60，120，240，480分钟取样3ml，1ml/次，后补加3ml溶出介质，冷冻干燥，1ml乙醇乙腈混合溶液(1：1)溶解，10000rpm离心取上清；
(3)取(2)中溶液以激发波长675nm，发射波长695nm检测荧光吸收强度，检测三次，即100mg样品中所释放cy5.5总量。
如图8所示，包载cy5.5纳米颗粒的纳米静电纺丝样品在pH6.8条件下cy5.5快速释放，2小时释放近80％，8h后释放约96％。而在pH1.2条件下，该体系中cy5.5未见明显释放。
通过试验例2可知，该体系具有很好的pH响应的特性。
试验例3
本试验例提供实施例5所提供的自身载带FITC和载带cy5.5纳米颗粒的非壳核结构的纳米静电纺丝pH6.8条件下的释放；具体步骤如下：
(1)以300ml pH6.8PBS为溶出介质，采用透析法(MW：3000)，200rpm/min，37℃；
(2)取实施例3中100mg载带FITC和载带cy5.5纳米颗粒的非壳核结构的纳米静电纺丝样品置于透析袋中，于0.5，1，2，4，6，12，小时取样3ml，1ml/次，后补加3ml溶出介质，冷冻干燥，1ml乙醇乙腈混合溶液(1:1)溶解。
(3)取(2)中溶液以激发波长675nm，发射波长695nm检测cy5.5荧光吸收强度，以激发波长488nm，发射波长519nm检测FITC荧光吸收强度。各检测三次，即100mg样品中cy5.5，FITC在对应时间内的释放总量。
如图9所示，载带FITC和含cy5.5纳米颗粒的非壳核结构的纳米静电纺丝在pH6.8条件下，FITC与cy5.5呈现不同的释放速率，FITC在2小时内即释放达95％，而cy5.5 2h仅释放56％，在12h后释放达70％，该制剂在纳米颗粒和纳米纤维可分别负载不同的活性成分，以实现逐层释放联合治疗的功效。
试验例4
本试验例提供实施例1所提供的载带紫杉醇纳米颗粒递送系统对小鼠CT26原位结肠癌的治疗效果。
具体包括如下步骤：
步骤1建立小鼠原位结肠癌模型
(1)将CT26-Luc细胞系，基质胶与印度墨水等体积混合，置于冰盒中，接肿瘤备用；
(2)麻醉babl/c白鼠，开腹腔，将盲肠取出，于盲肠小肠连接处的盲肠壁接种混有CT26-luc与印度墨水的基质胶；
(3)缝合伤口，5天后检测荧光素生物发光判定肿瘤大小，作为给药第0天。随机将造模成功小鼠分4组，3只/组，包括生理盐水组，空白纳米体系组，紫杉醇组，紫杉醇纳米体系组。
步骤2口服载带紫杉醇纳米颗粒递送系统对小鼠CT26原位结肠癌的治疗效果
(1)每隔一天灌胃给与原位结肠癌小鼠生理盐水，空白纳米体系，紫杉醇Tween80溶液(10m/kg)，载带紫杉醇纳米颗粒递送系统(10mg/kg)，各500μl；
(2)分别于7天，14天检测荧光素生物发光判定肿瘤大小。
如图10、图11所示，给与载带紫杉醇纳米体系组较生理盐水组，空白纳米颗粒组和紫杉醇Tween80溶液组相比，显著延缓了原位结肠肿瘤的生长。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种静电纺丝包载纳米颗粒的药物制剂，包括纳米颗粒、至少一种活性成分、纳米纤维；所述纳米纤维由环境响应性材料制备而得，所述环境响应性材料包括pH响应性材料、微生物响应性材料、酶响应性材料；所述活性成分负载在所述纳米颗粒和/或所述纳米纤维上。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述环境响应性材料为pH响应性材料，所述pH响应性材料为尤特奇材料，选自尤特奇E 100，尤特奇E PO，尤特奇L 100-55，尤特奇L 100，尤特奇S100，尤特奇RL 100，尤特奇RS100中的一种或几种；
和/或，所述的微生物响应性材料选自多糖类聚合物，包含壳聚糖，透明质酸，海藻酸钠中的一种或几种；
和/或，所述酶响应性材料选自蛋白类聚合物，包括酪蛋白，玉米蛋白中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述的纳米颗粒选自天然聚合物，合成聚合物，天然分子，合成分子中的一种或几种所组装构成的纳米颗粒；
优选地，所述纳米颗粒选自玉米蛋白、酪蛋白，谷蛋白，壳聚糖、聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA，聚乳酸PLA、及PLGA，PLA衍生物中的一种或几种所组装构成的纳米颗粒，所述PLGA，PLA衍生物包括PEG-PLGA、PEG-PLA、PEI-PLGA、PEI-PLA；
更优选地，所述纳米颗粒为PEG-PLGA所组装构成的纳米颗粒；所述环境响应性材料为L100-55。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述的活性成分选自蛋白类药物，核酸药物，多肽类药物，小分子化合物中的一种或几种；
优选地，所述活性成分为抗肿瘤药物，抗代谢药物，细胞毒性/抗生素，激酶抑制剂，抗炎药物，免疫抑制剂，抗感染用药物，抗病毒药物，疫苗药物，降糖药物中的一种；
更优选地，所述活性成分属于生物药剂学分类系统中Ⅱ，Ⅳ类药物；
最为优选地，所述活性成分为紫杉醇。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述活性成分和所述纳米颗粒的质量比为(0.1-10)：(1-100)；优选地，所述活性成分的质量是所述纳米颗粒质量的0.1-20％；
和/或，所述纳米颗粒占所述药物制剂总质量的0.1％-80％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述纳米颗粒的粒径为30nm-500nm，包含所述纳米颗粒的纳米纤维的直径为200nm-10μm。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂选自口服剂，经皮剂，埋植剂，粘膜贴剂中的一种或几种；优选为口服剂。
8.一种制备权利要求1-7任一项所述的药物制剂的方法，其特征在于，利用电喷雾方法制备静电纺丝时，所述环境响应性材料的浓度为10％-30％。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将所述纳米颗粒作为静电纺丝内核，以所述纳米纤维作为外壳，以电喷雾的方式制备核壳结构的所述药物制剂；优选地，所述电喷雾系统电压为10KV-25KV,同轴针头与接收屏之间的距离为8cm-20cm，外壳流速为1-3ml/h，内核流速为0.2-1ml/h；
或，
将所述纳米颗粒与所述环境响应性材料混合，通过电喷雾制备所述药物制剂；优选地，所述电喷雾系统电压为10KV-25KV，针头与接收屏之间的距离为8cm-20cm，流速为1-3ml/h，针头规格为10-30G；
优选地，利用微流控系统制备纳米颗粒，控制微流控系统分散相与连续相的流速比值为0.02-0.5。
10.权利要求1-7任一项所述的药物制剂用于制备抗肿瘤药物，抗代谢药物，细胞毒性/抗生素，激酶抑制剂，抗炎药物，免疫抑制剂，抗感染用药物，抗病毒药物，疫苗药物，降糖药物或药物制剂中的应用。
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