JPH01104023A - 眼用保存製剤およびその製法 - Google Patents

眼用保存製剤およびその製法

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JPH01104023A
JPH01104023A JP63227343A JP22734388A JPH01104023A JP H01104023 A JPH01104023 A JP H01104023A JP 63227343 A JP63227343 A JP 63227343A JP 22734388 A JP22734388 A JP 22734388A JP H01104023 A JPH01104023 A JP H01104023A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ （産業上の利用分野） この発明は、改良された眼用製剤、特に抗炎症剤用眼用
製剤、および特にカルボキシル（−Ｃ０ＯＨ）基含育薬
剤、特に非ステロイド系抗炎症剤（ｒＮｓＡＩＤＪ）の
眼用製剤における改良された保存系に関する。
またこの発明は、特に緑内障、包嚢斑状浮腫、ブドウ膜
炎、糖尿病性網膜症および結膜炎、または眼の手術らし
くは眼の負傷が原因の外傷を含む、炎症プロセスが原因
であるか、これと関連しているかまたはこれに伴う疾患
の処置におけるこれらの製剤の使用方法に関する。
（先行技術） 眼病の処置におけるＮＳＡＩＤ、、特にピロロピロール
類の一般的用途は米国特許第４４５４１５１号に初めて
開示されたが、その中でＮＳＡＩＤ化合物（例えば米国
特許第４０８９９６９号、第４２３２０３８号、第４０
８７５３９号および第４０９７５７９号記載の化合物）
の例としては、ＮａＨ２Ｐ　Ｏ，’　Ｈ３０１Ｎａ２Ｉ
ＩＰ　ｏ４−　ｔ［２ｏ、ＮａＣ１、塩化ベンザルコニ
ウムｆｆＢ　Ａ　ＣＪ）および滅菌水を用いた製剤が挙
げられている。上記特許第４４５４１５１号に記載され
た製剤はよく効いノーが、ＮＳＡＩＤおよびＢＡＣ間に
不溶性錯体が形成することが判った。これらの製剤は混
濁するかまたは不透明状態となったため、商業適用にお
ける貯蔵寿命に望まれる安定性を満足させるものではな
かった。妥当な最低貯蔵寿命（すなわち、溶液が透明な
状態を維持し、かつその薬理活性を保持している期間）
は少なくとも約１年間であり、これは失効した貯蔵品を
あまり頻繁に取り替えろ必要が無く、しかも製剤の包装
、輸送および貯蔵に充分な時間を示す。この発明の溶液
は少なくとも１年の貯蔵寿命を示した。すなわち、この
発明は特許第４４５４１５１号記載の製剤における改良
を包含する。
一般に、眼用製剤は、活性化合物および様々な眼科的に
許容し得る賦形剤を溶液、軟膏、懸濁液等の形態で含有
する。賦形剤は、それが目に刺激を与えず、その活性成
分が血液−水分障壁を貫通および／または様々な目の基
礎構造を通って拡散し、それが薬理学的活性を示す部位
に達するものであれば眼科的に許容され得る。賦形剤は
、等張化剤、保存剤、界面活性剤、緩衝系、キレート剤
、増粘剤および他の安定剤を含み得る。眼用製剤は無菌
状態であることを要し、゛複合的な投与方式を色囲する
場合は有効な抗菌剤により保存されねばならない。
眼用溶液における保存剤としては、有機水銀化合物（例
、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル
水銀）が広く使用されてきた。しかしながら、これらの
化合物は、潜在的な水銀毒性および低い化学安定性故に
不適格である。第４級アンモニウム化合物である塩化ベ
ンザルコニウムは眼用溶液に広く使用され、好ましい保
存剤であると考えられている。しかしながら、ＢＡＣは
、溶液を混濁または不透明状態にする原因の不溶性錯体
をアニオン性薬剤（例、サリチル酸系または硝酸系等）
と形成するため、−船釣に両者は不適合性であると考え
られている。アニオン性薬剤および塩化ベンザルコニウ
ム間の前記錯体は、アニオン性薬剤の医薬活性を低下さ
せ得る。
多くのＮＳＡＩＤ（例、ケトロラク、インドメタシン、
フルルビプロフェンおよびノクロフェナク）は、それら
の包嚢斑状浮腫の抑制能力を含む抗炎症剤としての活性
故に眼科用として開発されつつある。
過去において、−ＣＯＯＩ−Ｉ基を含む他の眼用薬剤を
用いた場合と同様、眼用Ｎ５ＡｒＤ抗炎症溶液も、第４
級アンモニウム化合物、例えばＢＡＣと不適合性を示す
ことが判った。この不適合性は、−ＣＯＯＨ基が第４級
アンモニウム化合物と錯体を形成することにより、保存
剤の機能発揮における有効性を抑え、活性成分の活性を
低下させ得るという事実によるものである。インドメタ
シン眼用製剤が調製されたが、これらは溶液ではなく懸
濁液である。オフフェン眼用溶液、眼用として食品医薬
品局（Ｆ　Ｄ　Ａ）により承認されたＮ５ＡｒＤ（フル
ルビプロフェン）は、その保存系としてチメロサール（
Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａと）を混入している。米国特許第４４５
４１５１号には、ケトロラク、塩化ベンザルコニウム（
保存剤として）およびポリソルベート８０を用いた眼用
製剤の開示があるが、短期間のうちにこの溶液は混副し
た不透明状態になった。
保存剤としてＢＡＣを用い、眼用薬剤、特にＮＳＡＩＤ
を含み、−ＣＯＯＨ基に関してこれまでより長い貯蔵寿
命を有し、安定性が高く澄んだ抗菌有効眼用製剤の提供
が依然として要望されている。
［発明の要旨］ 現在、第４級アンモニウム保存剤を含み、安定性が高く
澄んだ抗菌有効Ｎ５ＡｒＤ含有眼用製剤の製造され得る
ことが発見された。これらの溶液は改善された貯蔵寿命
を有し、長−い期間に亙って混濁したり不透明状態には
ならない。
この発明の一態様において、これらの組成物は、眼科有
効量のＮＳＡＩＤ、第４級アンモニウム保存剤および非
イオン性界面活性剤として安定ｍのエトキシル化オクチ
ルフェノールを全て水性賦形剤中に含ａする。
別の態様は、眼科有効量のＮＳＡＩＤ、第４扱アンモニ
ウム保存剤および非イオン性界面活性剤として安定量の
エトキシル化オクチルフェノールを含有する眼用組成物
に関ずろ。
別のａ様は、眼科有効量のＮＳＡＩＤ、保存剤として塩
化ベンザルコニウムおよび非イオン性界面活性剤として
安定量のエトキシル化オクチルフェノールを含有する眼
用組成物に関する。
別の態様は、眼科有効量のＮＳＡＩＤ、保存剤として塩
化ベンザルコニウムおよび非イオン性界面活性剤として
安定量のオクトキシノール４０を含有する眼用組成物に
関する。
別の態様は、眼科有効量のケトロラクまたはその異性体
、エステルまたは医薬的に許容し得る塩、保存剤として
塩化ベンザルコニウムおよび非イオン性界面活性剤とし
て安定量のオクトキシノール４０を含有する眼用組成物
に関する。
またこの発明の別の態様は、この発明による眼用医薬製
剤を用いたは乳類における眼病の処置方法を提供する。
これらの眼病としては、特に緑内障、包嚢斑状浮腫、ブ
ドウ膜炎、糖尿病性網膜症および結膜炎、または眼の手
術もしくは眼の負傷が原因の外傷を含めて、炎症プロセ
スが原因であるか、これと関連しているかまたはこれに
伴う疾患がある。
［好ましい具体例の詳細な記載］ （定義） この明細書で使用されているｒＮｓＡＩＤＪの語は、眼
科的に許容し得る非ステロイド系抗炎症剤を包含する。
ＮＳＡＩＤには、例えばフルルビプロフェジ、ケトロラ
ク、ジクロフェナク、インドメタシンおよびそれらの異
性体、エステル類および医薬的に許容し得る塩類が含ま
れる。
この明細書で使用されている［する量（ｑ、ｓ、）Ｊの
語は、所定の目的の達成、例えば溶液を所望の容量にす
る（すなわち１００％）のに充分な量を加えることを意
味する。
この明細書で使用されている、「処置」または「処置す
る」の語は、 （ｉ）病気の予防、すなわち病気の臨床徴候を発現させ
ないこと、 （ｉｉ）病気の阻止、すなわち臨床徴候の発現を阻止す
ること、および／または （ｉｉｉ）病気の軽減、すなわち臨床徴候の緩解を起こ
すこと を含む、は乳類における病気の処置を全て包含する。
この明細書で使用されている「有効量」の語は、処置さ
れている病状に対して処置を施すのに充分な用量を意味
する。これは患者、病気および実施されている処置によ
り異なる。
この明細書で使用されている「抗菌有効の」の語は、本
国薬局方抗菌性テストに対する抵抗能力を意味する。
この明細書で使用されている「界面活性剤」の語は、非
イオン性界面活性剤、好ましくは後記エトキシル化オク
チルフェノール化合物を包含する。
この明細書で使用されている「第４級アンモニウム保存
剤」の語は、例えば後記の第４級アンモニウム化合物を
包含する。
この明細占で使用されている「安定（させる）」の語は
、製剤をその最少限の妥当な貯蔵寿命、例えば少なくと
も１年間澄んだ抗菌有効状態に保つことを意味する。
（製剤） この発明の製剤は、眼科処置有効量のＮＳΔｌＤ活性成
分、第１１級アンモニウム保存剤、非イオン性界面活性
剤として安定量のエトキンル化オクチルフェノールを含
み、所望により他の賦形剤、例えばキレート剤、等張化
剤、緩衝系、増粘剤および他の安定剤を含んでいてもよ
い。眼用溶液および懸ＥＪ液は、一般的に曲性賦形剤で
はなく水性賦形剤を含有する。眼用製剤は無菌状態であ
ることを要し、複合的な投与方式を意図する場合は、そ
れらの最少限妥当な貯蔵寿命、例えば少なくとら１年、
好ましくは２〜３年またはそれ以上の期間抗菌有効状態
でなくてはならない。この発明の製剤で使用されている
成分は、一般的に市販されているか、または当業界の熟
練者に容易に理解される方法により製造され得る。
眼用医薬製剤は、一般的に有効量、例えば０゜００１％
〜ｌＯ％（重量／容量）、好ましくは０゜００２％〜５
％（重量／容量）、最も好ましくは０゜００５％〜１％
（重量／容量）の活性成分（例、この発明のＮＳＡＩＤ
）を含有する。活性成分の量は、特定の製剤およびその
対象となる病状により異なる。溶質の濃度合計は、可能
ならば生成した溶液が涙液と一緒になって等張状態とな
り（ただし、これは絶対的に必要な訳ではない）、ｐＨ
が６〜８の範囲となる濃度であることを要する。
この発明の製剤は、次の大体の範囲内で上記成分を含む
溶液として製造される。
成分　　　亀 活性成分　　　　ｏ、ｏｏｔ％〜１Ｏ６０％（重量／容
量）保存剤　　　　　０．００１％〜１．０％（重量／
容量）界面活性剤　　　ｏ、ｏｏｉ％〜１．０％（重量
／容量）他の賦形剤　　　０％〜ｌ０９０％（重量／容
量）および精幽水　　　　　１００％とする量。
所望による他の賦形剤、例えばキレート剤および等張化
剤も、次の大体の比率で使用される。
閥−分　　　　　　凪 キレート剤　　　０．０１％〜１．０％（重量／容量）
等張化剤　　　　涙液との等張状態を達成するｍ、およ
び １Ｎ−Ｎａ１ｌ（ま たはＩ　Ｎ　−ＨＣＱ　　ｐｌ（を６〜８に調節する量
。
好ましい眼用Ｎ５ＡｒＤ溶液では、成分を下記比率で合
わせろ。
成分　　　ｑ ＮＳＡＩＤ　　　　　　０．００２％〜５．０％（重量
／容量）Ｂ　Ａ　Ｃ（５０％水溶液）　０．００２％〜
１．０％（重量／容量）オクトキシノール ４０（７０％水溶液）　　０．００１％〜１．０％（重
量／容量）ＥＤＴＡ　　Ｎａ２　　０．０１％〜ｒ、ｏ
％（重量／容量）ＮａＣＱ　　　　　　　涙液との等張
状態とする量１Ｎ−ＮａＯＨま たは１Ｎ−ＨＣＬ　　　ｐＨを７．４±０．４に調節す
る量、および 精製水　　　　　　　１００％とする量。
別の好ましい眼用ＮＳＡＩＤ溶液では、成分を下記比率
で合わせる。
吸−外　　　　　肛 ＮＳＡＩＤ　　　　　　０．００５％〜１．０％（重量
／容量）Ｂ　Ａ、　Ｃ（５０％水溶液）　０．００２％
〜１．０％（重量／容量）オクトキシノール ４０（７０％水溶液）　　０．００１％〜１．０％（重
量／容Ｍ）Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　　Ｎａｔ　　　Ｏ，ｆ）１
％〜１．０％（重量／容量）ＮａＣＱ　　　　　　　涙
液との等張状態とする量１Ｎ−ＮａＯＨま たは１Ｎ−）ＩＣ（２１）Ｈを７．４±０．４に調節す
る量、および 精製水　　　　　　１００％とする量。
さらに好ましい眼用ＮＳＡＩＤ溶液では、成分を下記比
率で合わせる。
成分　　　亀 ＮＳＡＩＤ０．５０％（重量／容量） Ｂ　Ａ　Ｃ（５０％水溶液）０．０２％（重量／容量）
オクトキシノール ４０（７０％水溶液）　　０．０１％（重量／容量）Ｅ
　Ｄ　Ｔ　Ａ　　Ｎ　ａ２０　、１０％（重量／容量）
ＮａＣｆ！　　　　　　　涙液との等張状態とする徂１
Ｎ−ＮａＯＨま たけ１Ｎ−ＨＣａ　　ｐｒ−ｒを７．４±０．４に調節
する量、および 精製水　　　　　　　１００％とする量。
この発明は、主として、第４級アンモニウム化合物と錯
体を形成し得る、眼科的に許容し得ろ薬剤（それらの異
性体、エステル類および医薬的に許容し得る塩類を含む
）、特にＮＳＡＩＤ類およびカルボキシル基を有する薬
剤を活性成分として含有する製剤に関する。
この発明の実践において有用なＮＳＡＩＤ類には、例え
ばケトロラク（および米国特許第４４５４１５１号（ウ
ォーターバリー、１９８４年６月１２日付、この直接関
係のある部分を引用して説明の一部とする）において眼
科的に有効であると記載された他の化合物）、インドメ
タンン、フルルビプロフェンナトリウムおよびジクロフ
ェナク並びにそれらの異性体、エステル類および医薬的
に許容し得る塩類がある。
この発明の製剤において有用な保存剤には、第４汲アン
モニウム化合物、例えばセチルトリメチルアンモニウム
プロミド、セチルピリジニウムクロリドおよび塩化ベン
ザルコニウム、好ましくは塩化ベンザルコニウムが含ま
れる。
この発明の製剤において有用な非イオン性界面活性剤は
、好ましくはエトキシル化オクチルフェノール化合物、
例えばオクチルフェノキシポリ（エヂレンオキシ）エタ
ノール類、さらに好ましくはエヂレンオキシド対オクチ
ルフェノールのモル比を示す数字の接尾辞を伴う（この
比は３〜４０である）、イゲパル・シー・ニー（Ｌｇｅ
ｐａｌ　ＣＡ）の商標名で販売されている同族列の界面
活性剤である。
例としては、オクトキシノール９、オクトキシノール１
２、オクトキシノール１３およびオクトキシノール４０
があり、最も好ましくはオクトキシノール４０であり、
イゲパル・シー・ニー８９７（オクトキシノール４０の
７０％水溶液）の商標名でジー・ニー・エフにより製造
販売されている。
所望による賦形剤の中で、この発明の製剤において有用
なキレート剤には、８−ヒドロキシキノリンスルフェー
ト、くえん酸および好ましくはエチレンジアミン四酢酸
ジナトリウムがある。ある条件下において、キレート剤
はまた、本質的な金属イオンを微生物に対して利用不可
能にする能力故に、抗菌効果を向上させ得る。
この発明の製剤において所望により有用となり得る緩衝
系は、例えばくえん酸、はう酸また′は燐酸に基づくも
のである。
この発明の製剤において所望により有用となり得る等張
化剤には、デキストロース、塩化カリウムおよび／また
は塩化ナトリウム、好ましくは塩化ナトリウムがある。
この発明の製剤において所望により有用となり得る増粘
剤には、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムおよびヒドロキシエチルセルロースがある。
この発明の製剤において有用な他の所望による賦形剤に
は、使用されるＮＳＡＩＤにより異なるが、安定剤、例
えば酸化防止剤、例えばメタ重硫酸ナトリウムおよびア
スコルビン酸がある。
これらの製剤は、溶質（例、ＮＳＡＩＤ、保存剤、界面
活性剤、キレート剤および緩衝系）を適量の水に溶かし
、ｐＨを約６〜８、好ましくは６゜８〜８．０および最
も好ましくは７．４に調節し、追加の水により最終容債
を１００％に調節し、当業界において公知の適当な方法
を用いて調製物を滅菌することにより製造される。
この発明の保存系を含む眼用製剤は、かかる製品に関し
て少なくとも最少限妥当な貯蔵寿命の期間、物理的に安
定しくすなわち、澄んだ状態を維持する）、機能的に安
定している（すなわち、抗菌的に有効な状態を維持する
）ことか判った。
（好ましい製剤） この発明の好ましい保存系は、第４級アンモニウム保存
剤および安定量の非イオン性界面活性剤を含む。
この、発明の好ましい眼用製剤は、眼科処置有効量のＮ
ＳＡＩＤ活性成分および抗菌有効量の好ましい上記保存
系を含む。
この発明の好ましい保存剤は塩化ベンザルコニウムであ
る。
この発明の好ましい界面活性剤は、特に保存剤として塩
化ベンザルコニウムと合わせる場合、オクトキシノール
４０である。
この発明の好ましいキレート剤は、特に保存剤として塩
化ベンザルコニウムおよび非イオン性界面活性剤として
才、クトキシノール４０と合わせる場合、エチレンジア
ミン四酢酸ジナトリウムである。
この発明の好ましい眼用溶液は、ＮＳＡＩＤ。
塩化ベンザルコニウム、オクトキンノール４０およびエ
チレンジアミン四酢酸ジナトリウムを含有する。
好ましい眼用ＮＳＡＩＤ溶液の場合、成分を下記の割合
で合わせる。
閃−外　　　　　λ ＮＳＡ　Ｉ　Ｄ　　　　　　０．００２％〜５．０％（
重量／容量）Ｂ　Ａ　Ｃ（５０％水溶液）　０．００２
％〜１．０％（重ｆｆｉ／容−’ｉｋ　）オクトキシノ
ール ４０（７０％水溶液）　　０．ＱＱ１％〜１．０％（重
量／容量）ＥＤＴＡ　　Ｎａｇ　　　　Ｏ，０１％〜１
．０％（重量／容量）ＮａＣＱ　　　　　　　涙液との
等張状態とする債１Ｎ−ＮａＯＨま たは１Ｎ−１−ＩＣＩ２　　　ｐＩＩを７．４±０．４
に調節４−る猾、および 精製水　　　　　　　１００％とする量。
別の好ましい眼用ＮＳＡＩＤ溶液では、成分を下記比率
で合わせる。
成分　　　量 Ｎ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄ　　　　　　０．００５％〜１．０
％（重量／容量）１３　Ａ　Ｃ（５０％水溶液）　０．
００２％〜１．０％（重重／容ｆｆ１）オクトキシノー
ル ４０　（７０％水溶液）　　０　、００１　％〜１　、
０　％（重量／容量）ＥＤＴＡ　　Ｎａｔ　　　ｏ、旧
％〜１．０％（重量／容量）ＮａＣＱ　　　　　　　涙
液との等張状態とする量１Ｎ−ＮａＯＨま たは１Ｎ−ＨＣ（２ｐＨを７．４±０．４に調節する重
、および 精製水　　　　　　　１００％とする量。
好ましい眼用ＮＳＡＩＤ溶液では、成分を下記比率で合
わせる。
嚢−外　　　　　　瓜 ＮＳＡＩＤ　　　　　　０．５０％（重量／容量）Ｂ　
Ａ　Ｃ（５０％水溶ｅＬ）　０　、０２　％（重量／容
量）オクトキシノール ４０（７０％水溶液）　　０．０１％（重量／容量）Ｅ
ＤＴＡ　　Ｎａｔ　　　Ｏ、Ｉ　０％（重量／容量）Ｎ
ａＣ１２涙液との等張状態とする量 １Ｎ−ＮａＯＨま たけ１Ｎ−ＨＣｌ　　ｐＨを７．４±０，４に調節する
量、および 精製水　　　　　　　１００％を達成する量。
最も好ましいのは、上記製剤による眼用溶液においてＮ
ＳＡＩＤがケトロラク・トロメタミンまたはその異性体
である場合である。
（用途および投与） この発明は、ＮＳＡＩＤ眼用製剤およびは乳類における
眼病の有用な処置方法に関する。これらの病気は、特に
緑内障、包嚢斑状浮腫、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症お
よび結膜炎または眼の手術もしくは眼の負傷が原因の外
傷を含む炎症プロセスが原因であるか、これと関連して
いるかまたはこれに伴う病気である。
この発明の方法は、治療および予防の両方を包含する。
例えば手術前または手術直後、すなわち炎症が現れる前
にこの方法を適用すると、炎症の発現が予防される。上
記眼病を患っている目に直接適用すると、既に発現した
炎症プロセスが抑制される。
一般的に眼用製剤は、局所適用眼用溶液、懸濁液もしく
は軟膏の、まぶたへの局所適用または眼球およびまぶた
間の空間（盲嚢）への点眼、または結膜下注射により投
与される。
勿論、用量レベルは、点眼液の濃度、患者の状態および
処置に対する応答の個々の大きさにより異なる。しかし
ながら、−船釣な用量範囲は、１日当たり活性成分の０
．５％溶液約２〜１０滴であり得る。
眼用製剤、それらの製法および投与に関しては、「レミ
ントンズ・ファーマンニーティカル・サイエン、シーズ
Ｊ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、第１５版、１４８９−１
５０４頁（１９７５年）にさらに詳しく記載されている
。
（試験） 最初の製造時および一定期間後（例、２年後）の両時点
における物理的安定性、化学的安定性および保存効力に
関して眼用製剤、例えばこの発明による溶液の定型的試
験を行う。目において耐容性良好であると判明すれば、
それらは−船釣に安全で臨床的に許容し得るものと考え
られる。
一定期間経過後の溶液の観察により物理的安定性を測定
する。許容限度内で、その外見（例、色および透明さ）
に変化が無＜ｐＨを一定に維持しておれば、その溶液を
物理的に安定していると見なす。化学的安定性について
は、一定期間後その活性成分および賦形剤に変化は無い
かを確かめる溶液の常用化学分析を行う。
微生物を用いて溶液を攻撃し、微生物かその中で生き残
っているか否かを測定ずろことによる、米国薬局方大要
に記載された手順に従い保存効力を試験ずろ。
［実施例］ 以下、当業界の熟練晋によるこの発明のさらに明確な理
解およびその実践を可能にずべ〈実施例の記載を行う。
それらはこの発明の範囲に対ずろ限定ではなく、単にそ
の実例および代表例に過ぎないものと考えるべきである
。
実施例１ この実施例では、ＮＳＡＩＤケトロラク・トロメタミン
を含有する代表的な眼科投与用医薬製剤の製造を説明す
る。
ｌｌ！！Ｌｉ　　　　　　　　　　　　ユケトロラク・
トロメタミン　０．５０％（重量／容量）１３　Ａ　Ｃ
（５０％水溶液）　　　　　０．０２％（重量／容量）
オクトキシノール ４０（７０％水溶液）　　　　　　０．０１％（重量／
容量）ＥＤ　Ｔ　Ａ　　Ｎａｔ　　　　　　　Ｏ，１０
％（重量／容量）ＮａＣＱ　　　　　　　　　　　　０
．７９％（重量／容量）上記成分を混合し、それらが溶
解するまで精製水を加え、ｐＨを７．４±０．４に調節
し、残漬として１００％容量とするのに充分な量の精製
水を加える。次に溶液を滅菌する。
他のＮＳＡＩＤ類またはそれらの異性体、塩類もしくは
エステル類、例えば上記化合物もこの実施例の製剤の製
造における活性化合物として使用され得る。
実施例２ この実施例では、ＮＳＡＩＤケトロラク・トロメタミン
を含有する代表的な眼科投与用医薬製剤の製造を説明す
る。
成分　　　　　量 ケトロラク・トロメタミン　０．５０％（重量／容量）
ＢＡ　Ｃ（５０％水溶液）　　　　　０．０２％（重量
／容量）オクトキシノール ４０　（７０％水溶液）　　　　　　０．０２％（重量
／容量）ＥＤＴＡ　　Ｎａｔ　　　　　　　　Ｏ，２０
％（重量／容量）ＮａＣＱ　　　　　　　　　　　　０
．７９％（重量／容量）上記成分を混合し、それらが溶
解するまで精製水を加え、ｐＩ−Ｉを７．４±０．４に
調節し、残量として１００％容量とするのに充分な虫の
精製水を加える。次に溶液を滅菌する。
他のＮＳＡＩＤ類またはそれらの異性体、塩類らしくは
エステル類、例えば上記化合物もこの実施例の製剤の製
造における活性化合物として使用され得る。
実施例３ この実施例では、ＮＳＡＩＤケトロラク・トロメタミン
を含ａする代表的な眼科投与用医薬製剤の製造を説明す
る。
成分　　　　　匙 ケトロラク・トロメタミン　０．１０％（重工／容１）
Ｂ　Ａ　Ｃ（５０％水溶液＞　　　　　０．００４％（
重量／容量）オクトキシノール ４０（７０％水溶液）　　　　　　０．００４％（重量
／容量）Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　　Ｎａｔ　　　　　　　　Ｏ
，０５％（重量／容量）ＮａＣＱ　　　　　　　　　　
　　Ｏ，８８％（重量／容量）上記成分を混合し、それ
らが溶解するまで精製水を加え、ｐ　Ｈを７．４±０．
４に調節し、残量として１００％容量とするのに充分な
量の精製水を加える。次に溶液を滅菌する。
他のＮＳＡＩＤ類またはそれらの異性体、塩類らしくは
エステル類、例えば上記化合物もこの実施例の製剤の製
造における活性化合物として使用され得る。
実施例４ この実施例では、ＮＳＡ■Ｄフルルビプロフェン・ナト
リウムを含有する代表的な眼科投与用医薬製剤の製造を
説明する。
ＪｉＬｉ　　　　　　　　　　　亀 フルルビプロフェン ・ナトリウム　　　　　　　０．０３％（重量／容量）
Ｂ　Ａ　Ｃ（５０％水溶液）　　　　　０．０２．％（
重量／容量）オクトキシノール ４０（７０％水溶液）　　　　　　ｏ、ｏｉ％（重量／
容量）Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　　Ｎａｔ　　　　　　　Ｏ，１
０％（重量／容量）ＮａＣＱ　　　　　　　　　　　　
Ｏ，９０％（重量／容量）上記成分を混合し、それらが
溶解するまで精製水を加え、ｐｔｒを７．４±０．４に
調節し、残ｍとして１００％容量とするのに充分なｍの
精製水を加える。次に溶液を滅菌する。
他の眼用薬剤およびＮＳＡＩＤ類、例えば上記化合物も
この実施例の製剤の製造における活性化合物として使用
され得る。
実施例５ 下表に示す濃度で透明な製剤を調製し、それらを滅菌し
た容器に密閉し、１箇月後および５箇月後に溶液の透明
さを観察することにより、この発明の製剤の物理的安定
性を測定する。この方法において透明な状態を維持する
溶液は安定性があると考えられる。
上記方法に従いこの発明の製剤を試験すると、安定して
いることが判明した。この発明の非イオン性界面活性剤
以外の界面活性剤を用いた製剤は透明な状態を維持せず
、安定していなかった。
ケトロラクー塩化ベンザルコニウム錯体を溶解し、長い
期間に亙って物理的に透明な溶液を維持する能力につい
て３種の界面活性剤を評価した。
試験された３種の界面活性剤は、オクトキシノール４０
、ポリソルベート８０（トウィーン８０）およびミルジ
（ＭｙｒＤ５２であった。２種の濃度の各界面活性剤を
眼用製剤に混入し、後日日で観察するためこれらを様々
な温度の場所に置いた。
オクト１シノール　４Ｇ　　　　　　トライーン　８０
　　　　　　　　　　ミル７＃　５２０．００４＄　　
　０．０２％　　　　０．（１０００％　　　　０．０
１＄　　　　０．００１５＄　　　０．０Ｉ＄Ｊ−名−
１ ６０℃　　透明　　透明　　透明　　　透明　　　透明
　　透明４０℃　　透明　　透明　非常ｊこ清濁　非常
に清濁　清濁　　清濁室温　　透明　　透明　　清濁　
　　清濁　　　透明　　透明４−４０℃　　透明　　透
明　　清濁　　　清濁　　　透明　　透明５力月 ６０℃　　透明　　透明　　透明　　　透明　　　透明
　　透明４Ｇ’ＣＸ１１明　　透明　　濃Ｂ　　　清濁
　　　清濁　　清濁室温　　透明　　透明　　清濁　　
　情調　　　清濁　　清濁５箇月後、オクトキシノール
４０界面活性剤が他の２種の界面活性剤よりも優れてい
ることは明らかであった。５箇月目、トウィーン８０お
よびミルジ５２は室温で貯蔵された場合に混濁を呈した
。混濁の存在は、ケトロラク部分および塩化ベンザルコ
ニウム間の沈澱形成を溶解し得ないことを示唆した。
眼用製剤に関する別の試験では２年間の貯蔵寿命が示さ
れた。沈澱形成および混濁はこの製剤の場合問題にはな
らない。保存有効性は２年間の貯蔵寿命を通して維持さ
れる。
実施例６ 例えば前記実施例に従゛って製剤を製造し、それらを米
国薬局方の抗微生物攻撃法に付すことにより、この発明
の保存有効性を測定する。
上記方法に従い試験すると、この発明の製剤は保存有効
性を示す。
実施例７ この臨床効果試験の目的は、白内障摘出および眼内レン
ズ内植後の炎症の低減化における対照溶液とケトロラク
の効采および安全性の比較であった。全患者において処
置開始後１日目に眼内レンズ内植を用いて被膜外白内障
摘出を行った。
手術前（手術の３週間以内）並びに第１週（手術後第１
〜３日）、第２週（手術後第４〜１２日）および第３週
（手術後第１５〜２７日）の間眼科検診を実施した。炎
症と関連した徴候および症状に特に注意した。無し、軽
度、中程度または重度の尺度に基づいて評価した目に関
する目的は、まぶたの浮腫、角膜浮腫、結膜充血、毛様
体紅潮並びに前室における細胞およびフレア（ｆｌａｒ
ｅ）の存在であった。
「蛍光測光法」：゛前部セグメント炎症（すなわち、虹
彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎）は、定義によると血液
−水障壁の破裂である。炎症が存在する場合、慎重なス
リット・ランプ検査により目の前室内の細胞およびフレ
アが示される。細胞およびフレアの臨床的等級付けは前
部セグメント炎症の程度の尺度であるが、これらの観察
の一致した等吸付けは専門家でさえ難しい。
目の蛍光測光法は、血液−水障壁か商管内細胞および蛋
白質流体（観察された細胞およびフレアを説明する）並
びにまた血管内フルオレ（ス）セインに対しても透過性
になるという事実に基づく。
さらに、前室内のフルオレセインの出現は、細胞および
フレアの概略的観察よりも感度の高い血液−水障壁の崩
壊のしるしであり、−貫して定量化可能である。これら
の理由により、この試験用に設計されたソフトウェア修
正により完成したフルロルトロン（商標）マスター（コ
ヒーレント、サニーベール、カリフォルニア）を使用し
た。フルオレセインの経口投与後、蛍光測光計を用いて
前室におけるフルオレセインの濃度を測定することによ
り水障壁の完全さを測定した。
ウィルコクソン・ランク・サム・テストまたは患者の２
つの目の間のフルオレセイン濃度におけるパーセンテー
ジ差を計算（下式による）することによる順位変換デー
タの分散量分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて蛍光測光計によ
るデータを分析した。
パーセント差＝［（手術した目のフルオレセイン濃度−
手術しなかった目のフルオレセイン濃度）７手術しなか
った目のフルオレセイン濃度］×１００゜ この計算により、フルオレセイン投与のタイミングおよ
び濃度における患者間の変動は全て許容され、補正され
る。
１２９名の患者に対してケトロラクまたは賦形剤による
２１日間の処置を開始した。この試験において、使用し
たケトロラク製剤は上記実施例１で説明したものである
。第１週目の間は１１Ｂ患者および第２週目の間は１１
０患者に対して眼科検診および蛍光測光法により術後炎
症について評価した。第３週目の間は眼科検診のみで８
３患者を評価した。蛍光測光法により測定すると（ｐ＝
　０　。
０１９）、第２週目でケトロラクは賦形剤よりも著しく
高い抗炎症活性を呈する。基準線で両目間のフルオレセ
イン濃度差が４０％を越えた患者を排除すると、第２週
目の間にｐ値は０．０６に上昇した。さらに、賦形剤処
置患者の場合、スリット・ランプ検査においてケトロラ
ク処置患者の場合よりもひどい目の炎症、例えばまぶた
の浮腫（ｐ＝０．００１）、結膜充血（１）＝０．００
１）およびデスメー膜しゅうへき（ｆｏｌｄｓ）（ｐ＝
　０　、００２　）が観察された。最後に、賦形剤処置
群ではケトロラン処置群よりも著しく苦痛の訴えが多く
（ｐ＝０．０１）、また目の炎症（しゆう明、虹彩炎、
結膜充血）に伴うひどい苦痛の訴えがあった。
要約すると、蛍光測光法、常用のスリット・ランプ検査
、患者における不利な事象の減少および緩和、および炎
症抑制のための追加のコルチコステロイド療法の必要頻
度により定量化したところ、術後炎症処置においてケト
ロラク溶液は賦形剤よりも著しく優れていることが判っ
た。
実施例８ これは、アレルギー性結膜炎の兆候および症状の軽減に
おけるケトロラン０．５％眼用溶液の効力を評価するた
めの賦形剤との二重盲検平行比較試験であった。同じｐ
Ｆ−Ｉおよび張性を有するケトロラン０．５％溶液また
は賦形剤溶液を７日間１日４回アレルギー性結膜炎患者
（結膜切屑における好酸球の存在および非存在状態での
目のかゆみ）の目に点眼した。
アレルギー性結膜炎患者３０名がこの試験に参加した。
試験開始後、患者は基線、週の中頃および最後の１週の
検査について研究者に報告した。
これらの臨検毎に、患者は眼科検診（視覚の鋭敏さ、ス
リット・ランプ生物顕微鏡法を用いた表面的な目の検査
、眼圧測定および非拡大検眼鏡検査）を受けた。
患者は全て試験を完了した。賦形剤により処置した患者
には不利な事象または毒性は観察されなかったが、−度
刺すような痛みがケトロラク０゜５％眼用溶液からは報
告された。ケトロラク処置は賦形剤の場合と比べて遊離
好酸性か粒の減少を伴った（ρ＝０．０２５、フィッシ
ャー精密テスト。
両側検定）。
この試験の結果は、アレルギー性結膜炎の処置において
７日間１日４回ケトロラク０．５％眼用溶液を適用する
と、賦形剤の場合と比べて好酸性か粒が減少することを
示す。
実施例９ この試験は、２６名の健康な対象においてケトロラン０
．５％眼用溶液およびその賦形剤の耐容性を評価するた
めに設計された二重盲検対比較試験であった。溶液を２
１日間１日３回点眼した。
処置前並びに第３．１０．１７．２４（処置終了の２日
後）および４５日（処置終了の２３日後）目に完全な眼
科検診を行った。症状（焼けつくような痛み、刺すよう
な痛み、かゆみ、かゆみによるかき傷、しゅう明）また
は徴候（催涙、眼やに、結膜血管拡張、粘膜浮腫、角膜
炎、フルオレセイン染色、ローズ・ベンガル染色）にお
ける統計的有為差はケトロラクおよび賦形剤間に認めら
れなかっ実施例１０ ５次９／πρのケトロラク・トロメタミンを含有する眼
用製剤を６羽のニューシーラント・アルピノ兎の両眼に
合計１２回投与として半時間毎に０゜１ｍＱ／眼の用量
で投与した。この製剤は保存系として塩化ベンザルコニ
ウムを含んだ。さらに２つの動物群をそれぞれ食塩水お
よび賦形剤対照群として用いた。
最終投与後および投与後第１，２．３および６日目に両
眼を検査した。結果は、ケトロラク・トロメタミン投与
により目の刺激または毒性は生じないことを示した。
この発明についてその実施態様と共に記載したが、この
発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々
な変形が為され得、均等内容と置き換えられ得ることは
当業界の熟練者には自明の理と言える。さらに、多くの
修正を行うことにより、特定の状況、材料、物質の組成
、処理方法、処理段階（複数も可）がこの発明の目的、
精神お上び範囲に適用され得る。かかる修正も全て明細
書に記載された特許請求の範囲内に含まれるものとする
。
特許出願人シシテックス（ニー・ニス・エイ）インコー
ホレイテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）眼科処置有効量のＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗
    炎症剤）、第４級アンモニウム保存剤、安定量の非イオ
    ン性エトキシル化オクチルフェノール界面活性剤および
    水性賦形剤を含んで成る眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （２）第４級アンモニウム保存剤が塩化ベンザルコニウ
    ムである、請求項１記載の眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （３）非イオン性エトキシル化オクチルフェノール界面
    活性剤が、エチレンオキシド対オクチルフェノールのモ
    ル比が３：１〜４０：１であるオクチルフェノキシポリ
    （エチレンオキシ）エタノールである、請求項１記載の
    眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （４）非イオン性エトキシル化オクチルフェノール界面
    活性剤がオクトキシノール４０である、請求項３記載の
    眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （５）エチレンジアミン四酢酸ジナトリウムを含有する
    、請求項４記載の眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （６）ＮＳＡＩＤが、ケトロラク、インドメタシン、フ
    ルルビプロフェンおよびジクロフェナクまたはそれらの
    異性体、医薬的に許容し得る塩類またはエステル類から
    成る群から選択される、請求項１記載の眼用ＮＳＡＩＤ
    製剤。 （７）ＮＳＡＩＤがケトロラク・トロメタミンである、
    請求項６記載の眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （８）ＮＳＡＩＤがケトロラクの（１）−異性体または
    その医薬的に許容し得る塩類の１種である、請求項６記
    載の眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （９）０．００１％〜１０．０％（重量／容量）のＮＳ
    ＡＩＤ、 ０．００１％〜１．０％（重量／容量）の保存剤、０．
    ００１％〜１．０％（重量／容量）の界面活性剤、およ
    び 最終的に１００％とする量の精製水を含んで成る請求項
    １記載の眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （１０）保存剤が塩化ベンザルコニウムである、請求項
    ９記載の眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （１１）界面活性剤がオクトキシノール４０である、請
    求項１０記載の眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （１２）ＮＳＡＩＤがケトロラク・トロメタミンである
    、請求項１１記載の眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （１３）０．０１％〜１．０％（重量／容量）のキレー
    ト剤、 涙液との等張状態を達成する量の等張化剤、および ｐＨを６．０〜８．０に調節する量の１Ｎ−ＮａＯＨま
    たは１Ｎ−ＨＣｌ を含んで成る請求項９記載の眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （１４）０．５０％（重量／容量）のＮＳＡＩＤ、０．
    ０２％（重量／容量）のＢＡＣ（５０％水溶液）、 ０．０１％（重量／容量）のオクトキシノール４０（７
    ０％水溶液）、 ０．１０％（重量／容量）のＥＤＴＡＮａ＿２、０．７
    ９％（重量／容量）のＮａＣｌ、 ｐＨを７．４±０．４に調節する量の１Ｎ−ＮａＯＨま
    たは１Ｎ−ＨＣｌ、および 最終的に１００％とする量の精製水 を含んで成る請求項１３記載の眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （１５）ＮＳＡＩＤがケトロラク・トロメタミンである
    、請求項１４記載の眼用ＮＳＡＩＤ製剤。 （１６）眼病を患うほ乳類に、眼科処置有効量のＮＳＡ
    ＩＤ、第４級アンモニウム保存剤、安定量の非イオン性
    界面活性剤および水性賦形剤を含有する製剤を投与する
    ことを含む、眼病処置方法。 （１７）保存剤が塩化ベンザルコニウムである、請求項
    １６記載の眼病処置方法。 （１８）界面活性剤がオクトキシノール４０である、請
    求項１６記載の眼病処置方法。 （１９）ＮＳＡＩＤが、ケトロラク、インドメタシン、
    フルルビプロフェンおよびジクロフェナクまたはそれら
    の異性体、医薬的に許容し得る塩類またはエステル類か
    ら成る群から選択される、請求項１６記載の眼病処置方
    法。 （２０）ＮＳＡＩＤがケトロラク・トロメタミンである
    、請求項１９記載の眼病処置方法。 （２１）眼科用ＮＳＡＩＤ製剤が ０．５０％（重量／容量）のケトロラク・トロメタミン
    、 ０．０２％（重量／容量）のＢＡＣ（５０％水溶液）、 ０．０１％（重量／容量）のオクトキシノール４０（７
    ０％水溶液）、 ０．１０％（重量／容量）のＥＤＴＡＮａ＿２、０．７
    ９％（重量／容量）のＮａＣｌ、 ｐＨを７．４±０．４に調節する量の１Ｎ−ＮａＯＨま
    たは１Ｎ−ＨＣｌ、および 最終的に１００％とする量の精製水 を含んで成る請求項２０記載の眼病処置方法。 （２２）眼科的に許容し得るカルボキシル基含有薬剤に
    おける抗菌有効性保存系であって、第４級アンモニウム
    保存剤および安定量の非イオン性エトキシル化オクチル
    フェノール界面活性剤を含む保存系。 （２３）保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、界面活
    性剤がオクトキシノール４０である、請求項２２記載の
    保存系。 （２４）炎症性眼病の処置または予防を目的とする請求
    項１記載の製剤の用途。 （２５）炎症性眼病の処置または予防を目的とする請求
    項２２記載の保存系の使用。 （２６）０．００１％〜１０．０％（重量／容量）のＮ
    ＳＡＩＤ、 ０．００１％〜１．０％（重量／容量）の保存剤、０．
    ００１％〜１．０％（重量／容量）の非イオン性エトキ
    シル化オクチルフェノール界面活性剤、および 最終的に１００％とする量の精製水 を混合することを含む、眼用ＮＳＡＩＤ製剤の製造方法
    。 （２７）さらに０．０１％〜１．０％（重量／容量）の
    キレート剤、涙液との等張状態を達成する量の等張化剤
    およびｐＨを６．０〜８．０に調節する量の１Ｎ−Ｎａ
    ＯＨまたは１Ｎ−ＨＣｌを混合することを含む、請求項
    ２６記載の方法。
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