JP2954642B2 - 眼科用製剤の保存システム - Google Patents

眼科用製剤の保存システム

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、４級アンモニウム保存剤および非イオン性
ポリオキシエチル化オクチルフェノール界面活性剤を含
む、カルボキシル基（「−COOH」）を有する非ステロイ
ド性抗炎症薬（「NSAID」）の眼科用製剤のための、改
善された保存システムを用い、眼科的に許容できる抗生
物質、好ましくはトブラマイシンを含有する、改善され
た眼科用製剤に係るものである。本発明は、これらの製
剤を用いて、炎症過程、により引き起こされるか、それ
らに関連してかもしくはそれらに合併して起こる疾病お
よび／または病態、とりわけ、緑内症、類嚢胞黄斑浮
腫、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症および結膜炎、または
眼手術もしくは眼外傷によるあらゆる傷害を処置する方
法にも係るものである。さらに、この製剤は、細菌感染
の処置にも用いることができる。
［従来の技術］ 眼科用に許容されるためには、製剤が安全性および有
効性に関する一般的なFDAの必要条件を満たすためのい
くつかの特性を有していなければならない。眼は痛みに
対して非常に感受性が高いので、投与した時に不快感や
刺激を全く感じないか、またはほとんど感じないような
製剤を開発しなければならない。この特色は、とりわけ
使用者の服薬順守を保証するために重要であり、このよ
うな製剤がしばしば苦痛または炎症を除去するために投
与されるという点で重要である。NSAID化合物の眼科用
な使用は、米国特許第4454151号で公けにされており、
それによると、NSAID化合物（たとえば、米国特許第408
9969号；第4232038号；第4087539号および第4097579号
に記載されたもの）は、NaH2PO4・H2O、NaHPO4・H2O、N
aCl、塩化ベンザルコニウム（「BAC」）および無菌水か
ら成る製剤の形で例示されている。第4454151号に記載
されている製剤は有効であるが、NSAIDとBACの間で複合
体を形成しているのが認められた。
この複合体形成のために、製剤は、市販品の保存期間
中に望まれる安全性を有さなかった。あまり頻繁に期限
の切れた貯蔵品を入れ替える必要がないように、製剤の
包装、運搬および貯蔵に十分な時間をとると、妥当な最
低保存期間は少なくとも約１年である。
特定のNSAIDを含有する眼科用の懸濁剤は、1978年５
月２日発行の米国特許第4087538号で公けにされてい
る。この懸濁剤は、水性ベースであり、塩化ベンザルコ
ニウムを含有することができる。その他の眼科製剤は、
1985年12月17日発行の米国特許第4559343号で公けにさ
れている。この製剤は、水性ベースであり、NSAIDおよ
び保存剤として塩化ベンザルコニウムを含有する。いく
分類似の製剤が1986年８月19日発行の米国特許第460703
8号で公けにされている。この製剤は、特定のNSAID（プ
ラノプロフェン）を、既知の保存剤を含む水性ベース処
方中に含有する。1984年10月２日発行の米国特許第4474
751号では、ゲル化して眼内で薬物のバイオアベイラビ
リティーを増強する眼科製剤が開示されている。第4474
751号の特許では、多種の有効成分および賦形剤が公け
にされた。この明細書が、上記のことについて論述した
他の特許や、各々に引用された分権を考慮した場合、非
常に多種の眼科製剤の製法が明らかとなる。可能な製剤
およびその類似品はかなりたくさんあるようだが、ある
特定の製剤のみしか眼科的に許容されるための要件を全
部満たさないであろう。
一般的に、眼科製剤は、溶液、軟膏、懸濁剤等の形態
で、有効成分および種々の眼科的に許容できる賦形剤を
含有する。賦形剤が眼科的に許容できるものであるため
には、他の賦形剤および有効成分と配合した場合、眼に
対して非刺激的でなければならない。賦形剤は、有効成
分が血液−水バリヤーを透過しおよび／または種々の眼
内構造を通って拡散し、薬理学的に活性を示す部位に至
るのを妨げてはならない。賦形剤はお互いに、または有
効成分と相互に影響を及ぼし合うことがある。従って、
製剤化する場合には、非常に多くの物質が用いられてい
ることに注意が必要である。これらの物質には、一般的
に等張化剤、保存剤、界面活性剤、緩衝化システム、キ
レート試薬、粘稠化剤および他の安定化剤が含まれる。
眼科製剤は無菌でなければならず、また有効な抗微生物
質で防腐されなければならない。
有機水銀化合物（たとえば、チメロサール、酢酸フェ
ニル水銀、硝酸フェニル水銀）は、眼科用液剤の保存剤
として広く用いられている。しかしながら、これらの化
合物は、水銀に毒性が潜在し、化学的安定性が悪いた
め、困難が提起されている。４級アンモニウム化合物で
ある塩化ベンザルコニウムは、眼科用液剤に広く用いら
れており、えり抜きの保存剤であると考えられている。
しかしながら、BACは陰イオン性薬物（たとえば、サリ
チル酸塩または硝酸塩等）と、典型的な配合禁忌である
と考えられており、界面活性剤により不活化されてしま
う。
多くのNSAID（たとえば、ケトロラック、インドメタ
シン、フルルビプロフェン、ジクロフェナックおよびス
プロフェン）が、抗炎症剤として活性があり、類嚢胞黄
斑浮腫の防御能を有するために、眼科用剤として開発さ
れている。
これらのNSAIDは、４級アンモニウム化合物、たとえ
ばBACと配合禁忌であるということが解明されている。
なぜなら、NSAIDは４級アンモニウムと複合体を形成
し、−COOH基を有する他の眼科製剤との場合のように、
保存剤の利用を低下させ、その機能が発揮できなくな
る。従って、このような眼科製剤には、比較的好ましく
ない保存剤が用いられてきた。たとえば、オキュフェン
眼科用液、これはFDAが眼科用剤として初めて承認したN
SAID（フルルビプロフェン）であるが、これは、保存シ
ステムとしてチメロサール（EDTAと共に）を含有する。
ヨーロッパ公開出願第306984（1989年３月15日発行）
では、安定で、透明であり、抗微生物効果がある、NSAI
D並びに、４級アンモニウム保存剤および非イオン性界
面活性剤から形成される保存システムを、全て水性賦形
剤中に含有する眼科製剤を開示している。このヨーロッ
パ公開出願の製剤は、炎症過程により引き起こされる
か、それに関与するか、または合併して起こる疾病の処
置に有益であるが、ヨーロッパ公開出願の製剤が感染の
予防または排除に有効であるとは明示されていない。
安定で、透明であり、微生物に対して保存効果があ
る、保存剤としてBACを用いた抗生物質含有NSAID眼科用
製剤、および−COOH基を有する眼科用剤のための改善さ
れた保存システムであって、炎症および感染の両方に有
効であるものの存在が要望され続けている。
［発明の構成］ 本発明の主な目的は、NSAIDを眼科的に有効量含有
し、抗生物質、４級アンモニウム保存剤、および非イオ
ン性のポリオキシエチル化オクチルフェノールの安定化
量を全て水性賦形剤中に配合した製剤について記載し、
開示することである。
本発明の特徴は、調製物を、安定すなわち透明で、並
びに抗微生物的および抗生物質的に有効であり、有機水
銀化合物の保存剤を必要としないNSAID含有眼科用製剤
を可能にすることである。
その他の特徴は、本発明の眼科用医薬製剤を用いた、
哺乳類における眼科疾患の処置方法を提供することであ
る。
本発明が優れているのは、炎症過程に関与している
か、またはそれに合併しておこる疾病または病態、とり
わけ緑内症、類嚢胞黄斑浮腫、ブドウ膜炎、糖尿病性網
膜症および結膜炎、または眼科手術もしくは眼外傷によ
り引き起こされたあらゆる傷害の処置に有益である点で
ある。
本発明の、これらおよびその他の目的、利点および特
徴は、組成物、製法および使用法に関して、以下にさら
に詳細に示したものを読めば、当業者の人々には明確な
ものとなる。本明細書の一部を構成している一般構造式
において同様な記号は同様な分子部分を示す。
［実施態様］ 本組成物並びにそれの製造および使用方法を開示し記
載する前に、特定の組成物、成分および方法は当然変更
し得るものであるから、本発明はこのような組成物、成
分または使用方法に限定するものではないと理解すべき
である。ここで用いられた用語は、特定の態様を記述す
ることのみを目的とし、限定することを目的としたもの
ではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によ
ってのみ限定されるということも理解すべきである。
この明細書および添付の特許請求の範囲で用いられて
いる、単数形である（特に「類」のような複数形を用い
ていない用語）は、逆のことが文脈上明確につかめなけ
れば、複数の同じ物をも含めることも注意しておかなけ
ればならない。従って、たとえば、「薬学的に許容でき
る塩」という場合、塩の混合物を含め、「NSAID」とい
う場合、そのようなNSAID類の混合物についていう場合
を含め、「投与の方法」という場合、当業者間で既知の
異なる、１つまたはそれ以上の方法を含める。
（定義） 本明細書で使用されている、「NSAID」なる用語は、
眼科的に許容できる、カルボキシル基を有する非ステロ
イド性抗炎症剤を意味する。NSAIDには、たとえばフル
ルビプロフェン、ケトロラック、ジクロフェナック、イ
ンドメタシン、スプロフェン並びにそれらの異性体、エ
ステルおよび薬学的に許容できる塩などを包含する。
本明細書で使用されている、「適量」なる用語は、そ
こに述べた機能を発揮するに十分な量を加えることを意
味する。たとえば、溶液を望ましい量（すなわち100
％）になるようにすることである。
本明細書で使用されている、「処置」または「処理す
ること」なる用語は、哺乳類の疾患および／または症状
のあらゆる処置を意味し、以下のことを含める： （ｉ）疾患および／または症状の予防、すなわち、疾患
の臨床症状の進展を引き起こさないこと； （ii）疾患および／または症状の阻止、すなわち、臨床
症状の進展を止めること； （iii）疾患および／または症状の軽減、すなわち、臨
床症状の後退を引き起こすこと。
本明細書で使用されている、「有効量」なる用語は、
処置される疾患状態を処置するのに十分な投与量を意味
する。これは患者、疾患および行なわれる処置に応じて
変化する。
本明細書で使用されている、「抗微生物的に有効」な
る用語は、投与前の製剤の安定性について言及するもの
であり、米国薬局方の、微生物パネルによる抗微生物剤
チャレンジに耐える能力を意味する。
本明細書で使用されている、「界面活性剤」なる用語
は、非イオン性界面活性剤で、好ましくは、以下に記載
するようなエトキシル化オクチルフェノール化合物を意
味する。
本明細書で使用されている、「４級アンモニウム保存
剤」なる用語は、以下に記載するような４級アンモニウ
ム化合物を意味する。
本明細書で使用されている、「安定化」なる用語は、
製剤を、最低の妥当な保存期間、たとえば少なくとも１
年間、透明で、抗微生物的に有効に保つことを意味す
る。
「ケトロラック・トロメタミン」は、化合物（±）−
５−ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H−ビローロ−［1,2
−ａ］−ピロール−１−カルボン酸−２−アミノ−２−
ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール塩を意味
し、これは（±）−５−ベンゾイル−2,3−ジヒドロ−1
H−ピロ−リジン−１−カルボン酸と、２−アミノ−２
−（ヒドロキシメチル）−1,3−プロパンジオール（1:
1）としても知られ、以下の構造式（１）で表わされ
る： 「トブラマイシン」は、ストレプトミセス・チネブラ
リウム（streptomyces tinebrarius）により産生される
抗生物質を意味し、Ｏ−３−アミノ−３−デオキシ−ａ
−Ｄ−グルコピラノシル−（１→６）−Ｏ−［2,6−ジ
アミノ−2,3,6−トリデオキシ−ａ−Ｄ−リボ−ヘキソ
ピラノシル−（１→４）］−２−デオキシ−Ｄ−ストレ
プトアミンとしても知られている。トブラマイシンは以
下の構造式（II）で表わされる。： トブラマイシンは、水溶性のアミノグリコシド系の抗
生物質であり、グラム陰性およびグラム陽性の両方の細
菌に対して広範な抗菌スペクトルを有する。そのような
アミノグリコシド系抗生物質は、眼感染の処置に有効で
あり、眼科手術の前後で予防薬として使用される。
（製剤） 本発明の製剤は、有効成分としてNSAIDを眼科処置に
有効な量で、第２の有効成分として眼科的に許容できる
抗生物質を眼科処置に有効な量で、４級アンモニウム保
存剤、非イオン性ポリオキシエチル化オクチルフェノー
ル界面活性剤を安定化量で含有し、所望により他の賦形
剤、たとえばキレート試薬、等張化剤、緩衝化システ
ム、粘稠化剤、およびその他の安定化剤を含有する。
NSAIDは、フルルビプロフェン、ケトロラック、ジク
ロフェナック、インドメタシン、スプロフェン、並びに
それらの異性体、エステルおよび薬学的に許容できる塩
であるのが好ましい。抗生物質は、トブラマイシンであ
るのが好ましい。
眼科用液剤および懸濁剤は、典型的なものでは、油性
賦形剤ではなく水性賦形剤を含有する。眼科用製剤は、
無菌でなければならず、多回投与による療法を目的とす
る場合は、最低の妥当な保存期間、たとえば少なくとも
１年間、好ましくは２〜３年間またはそれ以上、抗微生
物的に有効でなければならない。本発明の製剤に使用さ
れる成分は、典型的なものは市販されているか、または
当業者には既知の方法で容易に製造することができる。
医薬用眼科製剤は、典型的なものでは、有効成分（た
とえば本発明のNSAID）を有効量、たとえば0.001〜10重
量／容量％、好ましくは0.002〜５重量／容量％、最も
好ましくは0.005〜１％含有する。有効成分の量は、特
定の製剤および目的の疾病の病態に応じて変わる。溶質
の全濃度は、できれば、その結果できる溶液が涙液と等
張であり（これは必ずしも必要ではないが）、pHが６〜
８の範囲内にあるようにしなければならない。
本発明の製剤は、上述の成分を以下の概値の範囲内で
含有する溶液として調製する： 成分 重量／容量％ 有効成分＊ 0.001〜10.0 保存剤 0.001〜 1.0 界面活性剤 0.001〜 1.0 その他の賦形剤 ０ 〜10.0 精製水 適量加えて100％とする ＊有効成分は、NSAIDと抗生物質を配合したものであ
る。
所望により他の賦形剤、たとえばキレート試薬および
等張化剤を、以下の概値の範囲内で用いる： NSAIDの眼科用液剤は、成分が以下の比率で配合され
ているのが好ましい。
本発明は、主に、有効成分として４級アンモニウム化
合物と複合体を形成することができる、眼科的に許容で
きる薬物（それらのエステルおよび薬学的に許容できる
塩を含む）、とりわけカルボキシル基を有するNSAIDを
含有する製剤に係るものである。
本発明を実施するのに有用なNSAIDには、たとえばケ
トロラック（および1984年６月12日発行のウォーターベ
リーに対する米国特許第4454151号で、眼科的に有効で
あると記載されているその他の化合物（該当部分を引用
して本明細書の開示に含める）インドメタシン、フルル
ビプロフェンナトリウム、ジクロフェナックおよびスプ
ロフェンなどがあり、それのエステルおよび薬学的に許
容できる塩も含まれる。
NSAIDに加えて、眼科的に許容できる形態の抗生物質
の形の別の有効成分があり、トブラマイシンが好まし
い。抗生物質は眼科処理に有効な量で含有する。抗生物
質のトブラマイシンは、NSAIDの角膜透過性に干渉しな
い。
本発明の製剤に有用な保存剤には、４級アンモニウム
化合物、たとえば臭化セチルトリメチルアンモニウム、
塩化セチルピリジニウム、好ましくは塩化ベンザルコニ
ウムがある。
本発明の製剤に有用な非イオン性界面活性剤には、ボ
リオキシエチル化オクチルフェノール界面活性剤が好ま
しく、ポリオキシエチレン水素化植物性油、たとえば日
本の花王株式会社からエマノンCH−60という商品名で製
造および発売されている、ポリエチレン60水素化ひまし
油、好ましくはエトキシル化オクチルフェノール化合
物、たとえばオクチノール10および最も好ましくはGAF
からイゲパルCA897という商品名で製造および発売され
ている、オクトキシノール40（オクトキシノール40の70
％水溶液）がある。オクトキシノール40は非イオン性の
重合体の界面活性物質である。より具体的には、これは
GAFから市販されている非イオン性ポリオキシエチル化
オクチルフェノール界面活性物質である。
所望により用いる賦形剤のうち、本発明の製剤に有用
なキレート試薬には、硫酸８−ヒドロキシキノリン、ク
エン酸および、好ましくはエデト酸二ナトリウムがあ
る。特定の条件下では、キレート試薬は、必須金属イオ
ンを微生物が利用できないようにする能力があるため
に、抗微生物効果を増強することができる。
本発明の製剤において、所望により使用される緩衝化
システムは、たとえばクエン酸塩、ホウ酸塩またはリン
酸塩に基づくものである。
本発明の製剤において、所望により使用される等張化
剤には、デキストロース、塩化カリウムおよび／または
塩化ナトリウムがあり、塩化ナトリウムが好ましい。
本発明の製剤において、所望により使用される粘稠化
剤には、セルロース誘導体、たとえばヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウムおよびヒドロキシエチルセルロースがある。
本発明の製剤に有用な、所望により用いるその他の賦
形剤には、抗酸化剤のような安定化剤、たとえばメタ重
硫酸ナトリウムおよびアスコルビン酸があり、これは使
用するNSAIDに依存して変わる。
これらの製剤は、溶質（たとえばNSAID、保存剤、界
面活性剤、キレート試薬および緩衝化剤）を適当量の水
に溶解し、pHを約６〜８、好ましくは6.8〜8.0、最も好
ましくは7.4に調整し、最終的に100％になるように水を
加え、当業界では既知の、任意の適当な方法で無菌化し
て調製する。
本発明の保存システムを組み入れた眼科用製剤は、そ
の化合物の少なくとも最低の妥当な保存期間中は、物理
的に安定であり（すなわち透明なままである）、機能的
に安定である（すなわち抗微生物的な有効性を維持して
いる）。抗生物質を製剤中に含有しても、NSAIDの拡散
速度には影響を及ぼさない。
（好ましい製剤） 本発明の眼科用製剤は、有効成分としてNSAIDを眼科
処置に有効量、および上述の好ましい保存システムを抗
微生物的に有効量含有するのが好ましい。
本発明の保存剤は、塩化ベンザルコニウムであるのが
好ましい。
本発明の界面活性剤は、オクトキシノール40が好まし
く、これはとりわけ、塩化ベンザルコニウムと組み合わ
せて用いる場合に好ましい。
本発明のキレート試薬は、エデト酸二ナトリウムが好
ましく、これはとりわけ、塩化ベンザルコニウムおよび
オクトキシノール40と組み合わせて用いる場合に好まし
い。
抗生物質は、NSAIDの角膜の透過性に干渉しないもの
が好ましい。トブラマイシンが、好ましい抗生物質であ
る。
本発明の眼科用液剤は、NSAID、塩化ベンザルコニウ
ム、オクトキシノール40およびエデト酸二ナトリウムを
含有し、第２の有効成分としてトブラマイシンを含有す
るのが好ましい。
好ましい眼科用NSAID/抗生物質液剤には、以下の製剤
がある： 上述の製剤に準じた眼科用液剤中、含有する抗生物質
がトブラマイシンの場合、NSAIDがケトロラック・トロ
メタミンであるのが最も好ましい。
（効用および投与） 本発明は、NSAID眼科製剤および哺乳類の眼科疾病の
ための有益な方法に対するものである。これらの疾病
は、炎症過程により引き起こされる、あらゆる眼傷害に
より引き起こされるか、関連して起こるか、または合併
して起こり、とりわけ緑内症、類嚢胞黄斑浮腫、ブドウ
膜炎、糖尿病性網膜症および結膜炎、たは眼手術もしく
は眼外傷などがある。
本発明の方法は、治療用および予防用の両方である。
たとえば、手術前または傷害を受けてすぐ、すなわち炎
症が進展する前に投与した場合、炎症の進展を予防す
る。眼科疾病と称する任意の疾病を患っている眼に直接
投与した場合、すでに進展した炎症過程を抑制する。
本発明の製剤は、トブラマイシンのような抗生物質を
含有するので、細菌感染を軽減および／または予防する
のに有益な抗菌特性を提供する。
眼科製剤の典型的な投与は、眼瞼か、もしくは眼球と
眼瞼の間の間隙（盲嚢）に点眼して局所適用するか、眼
科用液剤、懸濁液もしくは軟膏を局所適用するか、また
は結膜下に注射して行う。
投与量は、当然、滴剤濃度、患者の病態および処置に
対する個人の反応強度に依存して異なる。しかしなが
ら、典型的な投与量範囲は、ケトロラック・トリメタミ
ン0.5重量／容量％およびトブラマイシン0.3重量／容量
％を含有している液剤の約２〜10滴／日である。
眼科製剤、それらの調製および投与に関してさらに詳
細な説明が必要な場合は、レミントンズ・ファーマシュ
ーティカル・サイエンシズ（Remington's Pharmaceutic
al Sciences）第15編1489〜1504頁（1975年）を参照さ
れたい。
（試験） 眼科製剤、たとえば本発明の液剤の典型的な試験に
は、物理的安定性、化学的安定性、および保存剤効果を
調べる試験があり、これらは、最初製造した時点で、お
よび一定の期間を経た後（たとえば２年後）の両方に実
施する。
眼における耐性が良好であると解明した場合、これら
は通常安全であり、臨床的に許容できると考えられる。
物理学的安定性は、一定期間の経過後、溶液を観察し
て決定する。許容範囲内で外観（たとえば色および透明
度）に変化がなく、pHが一定値を維持していれば、液剤
は物理的に安定であると考えられる。化学的安定性は、
通例の溶液の化学分析で調べ、一定期間の後、それの有
効成分、保存剤、および賦形剤に変化がないことを確認
する。
投与前の製剤の保存剤効果は、米国薬局方に記載の方
法で試験する。これによると、液剤は、微生物パネルで
チャレンジし、微生物がその中で生存するか否かで決定
する。
［実施例］ 以下の実施例は、当業者が本発明をより明快に理解
し、実践することができるように提示する。これらは本
発明の範囲を限定するものではなく、単に説明し、例示
するためのものであると考えるべきである。
実施例１ この実施例では、NSAIDケトロラック・トロメタミン
および抗生物質トルブタミンを含有する、代表的な眼科
用医薬製剤の調製について説明する。
成分 重量／容量％ ケトロラック・トロメタミン 0.50 トブラマイシン 0.30 BAC（50％水溶液） 0.02 オクトキシノール40（70％水溶液） 0.01 EDTA Na2 0.10 塩化ナトリウム 0.18 ホウ酸 0.9 ホウ酸ナトリウム 0.45 上記の成分を混合し、これらが溶解するまで精製水を
加える。pHは7.4±0.4に調製し、十分量の精製水を加え
て100％容量にする。次いで液剤を無菌化する。
その他のNSAID、たとえば上述のものを、この実施例
の製剤の調製において、有効成分として使用することが
できる。
実施例２ この実施例では、NSAIDおよび抗生物質を含有する、
一般的な眼科用医薬製剤の調製について説明する。
成分 重量／容量％ NSAID 0.50 抗生物質 0.3 BAC（50％水溶液） 0.01 オクトキシノール（70％水溶液） 0.02 EDTA Na2 0.20 塩化ナトリウム 0.18 ホウ酸 0.9 ホウ酸ナトリウム 0.45 実施例３ この実施例では、NSAIDケトロラック・トロメタミン
およびトブラマイシンを含有する、代表的な眼科用医薬
製剤の調製について説明する。
成分 重量／容量％ ケトロラック・トロメタミン 0.50 トブラマイシン 0.30 BAC（50％水溶液） 0.01 オクトキシノール40（70％水溶液） 0.01 EDTA Na2 0.20 塩化ナトリウム 0.18 ホウ酸 0.9 ホウ酸ナトリウム 0.45 その他のNSAID、たとえば上述のものを、任意のこれ
らの実施例の製剤の調製において、有効成分として使用
することができる。
実施例４ この実施例では、NSAIDフルルビプロフェンナトリウ
ムを含有する、代表的な眼科用医薬製剤の調製について
説明する。
成分 重量／容量％ フルルビプロフェンナトリウム 0.03 BAC（50％水溶液） 0.02 オクトキシノール40（70％水溶液） 0.01 EDTA Na2 0.10 塩化ナトリウム 0.18 ホウ酸 0.9 ホウ酸ナトリウム 0.45 上記の成分を混合し、それらが溶解するまで精製水を
加える。pHを7.4％0.4に調製し、十分な量の精製水を加
えて100％容量とする。次いで液剤を無菌化する。
その他の眼科用薬およびNSAID、たとえば上述のもの
を、この実施例の製剤の調製において、有効成分として
使用することができる。
実施例５ 本発明の製剤の物理的安定性は、たとえば前述の実施
例に従い透明な製剤を調製し、製剤を無菌容器中に密閉
し、１カ月後、および５カ月後に液剤の透明度を観察し
て測定する。この方法では、透明なままであった液剤
は、安定であると考えられる。
上記の方法で試験した場合、本発明の製剤は安定であ
ることが明らかとなった。本発明の非イオン性界面活性
剤以外の界面活性剤を用いた製剤は、透明なままではな
く、従って安定ではなかった。
本発明の製剤の保存剤効果は、たとえば前述の実施例
に従って製剤を調製し、米国薬局方抗微生物チャレンジ
に供して測定する。
本発明の製剤は、上述の方法に準じて試験した場合、
保存剤効果を示す。
本発明の製剤は、自由に流れることができる液体であ
り、常法、たとえば点眼器を用いて直接眼に投与するこ
とができる。有効成分の投与量は、処置される疾病もし
くは病態の個々のおよび／または種類により変わる。ケ
トロラックのようなNSAIDおよびトブラマイシンのよう
な抗生物質は、一般的に１眼あたり約１〜２滴し、この
滴は、約25μの製剤を含有している。一般的には、こ
の滴を１日あたり３〜４回投与する。
実施例６ トブラマイシンが、ケトロラックのウサギ角膜透過性
に変化をきたすかどうかを測定するため、イン・ビトロ
で、トブラマイシンの存在下のケトロラックのウサギ角
膜透過性を評価した。ケトロラック透過性に及ぼすトブ
ラマイシン効果の評価は、２対の実験で行った。
（装置） 8.0mlガラス製受容セルおよびテフロン製供与セルか
ら成る、変法フランツ拡散セルを、透過実験に用いた。
側面のアームが、受容相の試料採取を行う。供与セルは
角膜の湾曲に合うように凹んでいる。0.3ml容量の供与
溶液を、角膜の上皮側に入れる。この供与液の蒸発は、
供与セルの開口部上のガラスカバーをシリコーングリー
スで密封して防いだ。実験の間中、角膜の湾曲を保証す
るために、ガラス製拡散セルの試料採取口の上に1.0ml
のラテックス球を置いた。そうすることにより、角膜が
湾曲した、しなのない膜を維持するに十分な圧力が与え
られることになる。受容セルを取り巻く水ジャケットを
37℃の水を循環させた。受容セルの底に磁石の撹拌棒を
置き、受容液が均一になるようにした。
（角膜標本） 体重3.5〜4kgのニュージーランド白ウサギを実験に用
いる。ウサギは、耳介周縁の血管にＴ−61ユーザナシア
液（アメリカン・ヘキスト・コーポレーション、アニマ
ルヘルス部、ソマービル、ニュージャージー）を急速注
入して屠殺した。角膜は、周囲の強膜組織２〜4mmと一
緒に注意深く採り、以下の成分を水中に含有し、pHを7.
4に調製した。緩衝液中に置いた:0.57％塩化ナトリウ
ム、0.361％炭酸水素ナトリウム、0.04％塩化カリウ
ム、0.023％二塩基性リン酸カリウム、0.007％硫酸マグ
ネシウム、0.08％塩化カルシウムおよび0.133％アデノ
シン。この緩衝液は全実験の受容溶液として用いた。こ
れは、拡散実験の間中、角膜を完全な形で維持できる能
力のあるものということに基づいて選択した。
（実験方法） 新鮮な角膜は、テフロン製供与セルの上部および底部
の間に置き、次にこのユニットをガラス製受容セル上に
のせる。受容セルは、無菌の脱気した緩衝液で満たし、
拡散セル全体をひっくり返して、気泡が試料採取口から
逃げるようにして、全ての気泡を角膜の下から追い出し
た。供与溶液を角膜上に入れた後、供与溶液から0.3ml
の試料を以下の時間に採取した:15、30、45、60および1
20分。採取した0.3mlは、各測定時間に、再び新鮮緩衝
液中に入れる。
（試験溶液の調製） 1. トブラマイシン存在下のケトロラック角膜拡散、お
よび用量の影響を測定するために、賦形剤に生理食塩水
を用いた。これは、賦形剤により実験が複雑化すること
を防ぐためである。以下の溶液は等張であり、pHは7.4
で調製した：（ａ）0.5％ケトロラック・トロメタミ
ン、0.79％塩化ナトリウム、精製水；（ｂ）溶液（ａ）
に0.15％トブラマイシンを加えたもの；（ｃ）溶液
（ａ）に0.30％トブラマイシンを加えたもの；（ｄ）溶
液（ａ）に0.60％トブラマイシンを加えたもの。
2. 0.30％トブラマイシン（臨床的に許容でき、効果が
認められる濃度）を、より複雑な賦形剤と投与する場
合、ケトロラックの角膜拡散に影響を及ぼすかどうかを
評価するために、以下の成分を含有するpH7.4の等張溶
液を調製した：（ａ）0.5％ケトロラック・トロメタミ
ン、0.79％塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩
化ベンザルコニウム、精製水；（ｂ）溶液（ａ）に0.30
％トブラマイシンを加えたもの。
（14C−グリセリンの透過） 透過実験中の角膜の完全性を監視するために、14C−
グリセリンの透過を評価した（14C−グリセリン15.76mc
i/ミリモルはNENから入手したもので、放射性化学的純
度は98％である）。非イオン化した14C−グリセリンを
選択した試験溶液（上記の1aおよびｂ）に加えた。対照
として、さに２種の等張溶液をpH7.4で調製した：
（１）リン酸緩衝化生理食塩水；（２）0.6％トブラマ
イシンリン酸緩衝化生理食塩水溶液。各試験溶液2.0ml
に、14C−グリセロール10μを加えた。一定時間間隔
で、受容溶液0.3mlを採取し、シンチレーションカウン
ターにかけた（ベックマンモデルLS8100）。
（分析方法） 1.ケトロラックの定量はHPLC（高速液体クロマトグラフ
ィー）で行った。移動相は、メタノール、水および氷酢
酸（65:34:1）から成る。装置は、スペクトラ・フィジ
ックス8440UV/ビス検出器、スペクトラ・フィジックス4
270積分器、スペクトラ・フィジックス8700溶媒配送シ
ステム、ディナテック自動試料採取装置およびファット
マン・パーティジルODS3,10ミクロンカラムから成る。
移動相の流速は1.0ml/分、試料注入量は50μ、および
吸収波長は254nmである。各試料100μは150μの移
動相で希釈した。
2.トブラマイシンの定量は、シバEMITトブラマイシンア
ッセイキットを用いて行った。このアッセイは、ヒト血
清または血しょう中のトブラマイシンの定量分析を目的
とした、エンザイムイムノアッセイであり、検出限界は
1.0μg/mlである。このアッセイは、試料中の遊離の薬
物と、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ−
６−Ｐ−DH）でラベルした薬物とが抗体部位で競合する
ことに基づいている。Ｇ−６−Ｐ−DHの活性は、それに
抗体が結合すると低下するので、トブラマイシン濃度
は、酵素活性により測定できる。活性酵素は、酸化型の
ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD）をN
ADHに変換する。この変換の結果、吸収に変化が生じ、
これを分光光度測定法により測定する。
各実験は、対照と組み合わせて実施した。すなわち、
１匹のウサギから採取した１個の角膜はケトロラック
（対照）溶液で処理し、もう１個の角膜はケトロラック
およびトブラマイシンの溶液で処理した。トブラマイシ
ンを含有している試験溶液は、各々３回ずつ実験して評
価した。単純な等張性の賦形剤を用いた実験では、９種
の対照の角膜に関するデータが得られた。これらは対照
の角膜であるので、各々の角膜は異なったウサギから採
ったものである。従って、各測定時間に示された偏差
は、この種の実験に固有の、生物学的かつ実験的偏差を
示していることになる。
実験期間中の角膜の完全性は、14C−グリセリンの透
過により決定した。14C−グリセリンの透過プロフィー
ルに変化をきたせば、それは角膜に変化または損傷を生
じたためであると考えることができる。賦形剤は、角膜
損傷が特定の化合物に帰するものなのか、または配合剤
に帰するものかを評価するために選択した。対照として
用いたリン酸緩衝化生理食塩水では、14C−グリセリン
の透過が２または３倍に増加したので、角膜の器質変化
を示しているのであろう。第１表は、ケトロラック・ト
ロメタミン、もしくは0.6％トブラマイシン、またはそ
れらの配合剤を含有している溶液での14C−グリセリン
透過は、緩衝液単独での透過と差異はない。これらの結
果から、角膜の完全性は、ケトロラック・トロメタミン
またはトブラマイシンにより変化しないということが示
唆される。
各測定時間におけるケトロラック単独で含有する簡単
な溶液、および各々0.15％、0.30％、0.60％トブラマイ
シンを含有する溶液の、角膜透過ケトロラックの全ミリ
グラム数の平均を比較した。全ケースで、トブラマイシ
ン含有溶液は、対照溶液と同等であった。
各測定時間における、0.30％トブラマイシンを含有す
る眼科用製剤および含有しない眼科用製剤の、角膜透過
ケトロラックの全ミリグラム数の平均を比較した。この
比較においても、試験溶液は対照溶液と同等であった。
60分後にケトロラックの拡散が２〜３倍に増加したこと
を示した製剤を用いた実験では、すなわち、透過が増強
された。
本発明を、特定の態様に関して記載してきたが、当業
者は、種々の変更を行うことができ、本発明の真の精神
および範囲から逸脱することなく、同等のもので代用す
ることができるということを理解すべきである。さら
に、特定の状況、素材、事物の組み合わせ、方法、方法
段階または複数の段階を、本発明の目的、精神および範
囲に適合するように、多くの変更を行うことができる。
このような変更は、全て、ここに添付した特許請求の範
囲内にあることを意図するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 47/10 - 47/18

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】眼科処置有効量の、眼科的に許容できる非
    ステロイド性抗炎症剤系カルボキシル基含有薬、 眼科処置有効量の、眼科的に許容できる抗生物質、 ４級アンモニウム性保存剤、 安定化量の非イオン性ポリオキシエチル化オクチルフェ
    ノール系界面活性剤、および 水性賦形剤 を含む、眼科的に許容できる非ステロイド性抗炎症薬製
    剤。
  2. 【請求項２】４級アンモニウム性保存剤が塩化ベンザル
    コニウムである、請求項１記載の眼科的に許容できる非
    ステロイド性抗炎症薬製剤。
  3. 【請求項３】非イオン性ポリオキシエチル化オクチルフ
    ェノール系界面活性剤がオクトキシノール40であって、
    抗生物質がトブラマイシンである、請求項１記載の眼科
    的に許容できる非ステロイド性抗炎症薬製剤。
  4. 【請求項４】エデト酸二ナトリウムを含有する、請求項
    １記載の眼科的に許容できる非ステロイド性抗炎症薬製
    剤。
  5. 【請求項５】眼科的に許容できる、非ステロイド性抗炎
    症剤系カルボキシル基含有薬が、ケトロラック、インド
    メタシン、フルルビプロフェン、ジクロフェナックおよ
    びスプロフェンから選択されたものである、請求項１記
    載の眼科的に許容できる非ステロイド性抗炎症薬製剤。
  6. 【請求項６】眼科的に許容できる非ステロイド性抗炎症
    剤系カルボキシル基含有薬がケトロラック・トロメタミ
    ンである、請求項５記載の眼科的に許容できる非ステロ
    イド性抗炎症薬製剤。
  7. 【請求項７】 重量／容量％ NSAID 0.001−10.0 抗生物質 0.001−10.0 保存剤 0.001− 1.0 界面活性剤 0.001− 1.0 精製水 適量加えて100％とする から成る、請求項１記載の眼科的に許容できる非ステロ
    イド性抗炎症薬製剤。
  8. 【請求項８】 重量／容量％ ケトロラック・トロメタミン 0.001−10.0 トブラマイシン 0.001−10.0 保存剤 0.001− 1.0 界面活性剤 0.001− 1.0 精製水 適量加えて100％とする から成る、請求項７記載の眼科的に許容できる非ステロ
    イド性抗炎症薬製剤。
  9. 【請求項９】保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、界
    面活性剤がオクトキシノール40である、請求項７記載の
    眼科的に許容できる非ステロイド性抗炎症薬製剤。
  10. 【請求項１０】さらに、 重量／容量％ キレート試薬 0.001−1.0 等張化剤 適量加えて涙液と等張にする 1N水酸化ナトリウム 適量加えてpH7.4 または塩酸 ±0.4に調整する を含む、請求項８記載の眼科的に許容できる非ステロイ
    ド性抗炎症薬製剤。
  11. 【請求項１１】 重量／容量％ ケトロラック・トロメタミン 0.50 トブラマイシン 0.30 BAC（50％水溶液） 0.02 オクトキシノール40（70％水溶液） 0.01 EDTA Na2 0.10 塩化ナトリウム 0.18 ホウ酸 0.9 ホウ酸ナトリウム 0.45 1N水酸化ナトリウム 適量加えてpH7.4±0.4 または1N塩酸 に調整する 精製水 適量加得手100％とするから成
    る、請求項９記載の眼科的に許容できる非ステロイド性
    抗炎症薬製剤。
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